酪氨酸激酶抑制劑皮膚毒性研究及護(hù)理進(jìn)展

楊丹丹，張瑞濤

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酪氨酸激酶抑制劑皮膚毒性研究及護(hù)理進(jìn)展

楊丹丹，張瑞濤

酪氨酸激酶抑制劑是一類新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，對(duì)于腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌及胃腸間質(zhì)腫瘤均有較好療效，但是藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)特別是手、足皮膚反應(yīng)限制了藥物的臨床應(yīng)用?，F(xiàn)從酪氨酸激酶抑制劑的手、足皮膚反應(yīng)臨床特征、發(fā)生機(jī)制、臨床治療及護(hù)理等方面進(jìn)行綜述，以便深入認(rèn)識(shí)抗腫瘤靶向藥物治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高療效。

酪氨酸激酶抑制劑；皮膚毒性；手、足皮膚反應(yīng)；索拉非尼；臨床治療；護(hù)理

近年來，以惡性腫瘤特異性信號(hào)通路或分子為治療靶點(diǎn)的分子靶向藥物應(yīng)用日益廣泛，顯著提高了抗腫瘤療效[1]。但在使用過程中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多分子靶向藥物具有區(qū)別于傳統(tǒng)全身化療藥物的、特異的毒性，特別是皮膚毒性反應(yīng)最為常見，影響病人的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至中止治療，極大地降低了藥物的療效和病人的預(yù)后[2]。對(duì)這些毒性反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防處理、早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)，可以減輕或控制藥物副反應(yīng)，提高病人治療的耐受性，改善病人的生存質(zhì)量[3]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)是一類新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，目前應(yīng)用較廣泛的包括索拉非尼、舒尼替尼等[4]。其中索拉非尼在2005年已被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療。臨床研究結(jié)果表明：TKIs對(duì)肝癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤有潛在的抗腫瘤效應(yīng)[5]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:多靶點(diǎn)抑制劑在治療方面優(yōu)于單靶點(diǎn)抑制劑，多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號(hào)傳導(dǎo)是腫瘤治療和藥物開發(fā)新的發(fā)展方向[6]。但與此同時(shí)，與TKIs相關(guān)的藥物毒性反應(yīng)限制了TKIs 的臨床應(yīng)用，如索拉非尼最常見的不良反應(yīng)包括手、足皮膚反應(yīng)(hand -foot skin reaction，HFSR)、脫發(fā)等[7]。因此，針對(duì)TKIs 所致皮膚反應(yīng)的治療及護(hù)理對(duì)于改善腫瘤病人生活質(zhì)量具有重要意義。本文將對(duì)TKIs 皮膚反應(yīng)的臨床特征及發(fā)生機(jī)制、治療及護(hù)理等方面的新進(jìn)展予以綜述。

1　TKIs的手、足皮膚反應(yīng)臨床特征

TKIs 同時(shí)抑制RAF激酶、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(VEGFR-3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β等激酶活性，通過抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)、使細(xì)胞分裂阻滯在G1期、誘導(dǎo)和維持細(xì)胞凋亡、抗新生血管形成等發(fā)揮其抗腫瘤作用[8]。由于作用靶點(diǎn)增多，TKIs 不良反應(yīng)往往也較單一靶點(diǎn)的分子靶向藥物有所增加，有的藥物還存在特有的毒性，在臨床實(shí)踐中不少病人因無(wú)法耐受相關(guān)毒性而停藥。皮膚反應(yīng)是TKIs 治療后最常見的毒性反應(yīng)，其中手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰最常見[9]。索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹/脫屑以及HFSR。TKIs 所致的手、足綜合征與傳統(tǒng)化療藥物如氟尿嘧啶、多柔比星等引起的手、足綜合征不同，呈現(xiàn)過度角質(zhì)化的特征，而且呈劑量依賴性，可能與此類藥物的直接毒性有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)索拉非尼的用藥劑量為400 mg每日2次時(shí)，約有15%的病人出現(xiàn)2級(jí)～3級(jí)HFSR；用藥劑量為600 mg 每日2次時(shí)，HFSR則成為劑量限制性毒性反應(yīng)，發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度均有所增加[10]。大部分病人在接受索拉非尼治療后的第2周～第4周出現(xiàn)HFSR，在用藥2周～3周時(shí)最為嚴(yán)重；當(dāng)劑量降低至400 mg每日1次后，HFSR可在短時(shí)間內(nèi)緩解消失；不過隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，HFSR的發(fā)生率隨之降低，癥狀逐漸減輕[11]。

2　TKIs手、足皮膚反應(yīng)的臨床治療及護(hù)理

2.1手、足皮膚反應(yīng)的評(píng)估Anderson等[12]于2015年編制了1份用于評(píng)價(jià)腫瘤病人用藥后手、足皮膚反應(yīng)和生活質(zhì)量(HF-QOL)的病人報(bào)告問卷，用來衡量HFSR癥狀與癌癥治療藥物及其日?；顒?dòng)影響之間的關(guān)聯(lián)。HF-QOL問卷的有效性和可靠性通過卡培他濱與索拉非尼/安慰劑用于223例局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人治療的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試。包括病人情況嚴(yán)重程度的評(píng)級(jí)、癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)(FACT-B)和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見毒性事件標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)3.0版本中手、足皮膚反應(yīng)等級(jí)。HF-QOL心理屬性測(cè)試包括結(jié)構(gòu)效度、內(nèi)在一致性、建構(gòu)效度、區(qū)分效度和響應(yīng)能力。最后，估計(jì)最小的臨床重要差異性(MCID)。HF-QOL問卷包括20項(xiàng)癥狀量表和18項(xiàng)日?；顒?dòng)量表。每個(gè)量表顯示較好的劑量屬性以及NCI-CTCAE等級(jí)和病人等級(jí)情況嚴(yán)重程度之間的辨識(shí)度。

2.2手、足皮膚反應(yīng)的分級(jí)與臨床治療手、足皮膚反應(yīng)按照不同分級(jí)給予相應(yīng)的臨床治療，1級(jí)手、足皮膚反應(yīng)，可繼續(xù)用藥，并進(jìn)行局部治療或癥狀緩解治療，可以考慮使用去角質(zhì)化的藥物如20%～40%尿素或6%水楊酸等。2級(jí)手、足皮膚反應(yīng)，如果首次出現(xiàn)，其處理同1級(jí)，若在1周內(nèi)癥狀反復(fù)出現(xiàn)2次或3次，應(yīng)中斷治療，出現(xiàn)皮膚疼痛的時(shí)候，可以考慮使用外用局部麻醉藥物，待毒性癥狀緩解后將劑量減為每日或隔日1次；3級(jí)毒性反應(yīng)一旦出現(xiàn)，須暫停TKIs治療直至癥狀緩解，再予減量治療(索拉非尼400 mg，每日或隔日1次；舒尼替尼以12.5 mg為梯度單位減少劑量)，如復(fù)發(fā)超過2次者，須停止治療。

2.3護(hù)理對(duì)于手、足皮膚毒性反應(yīng)不管是輕微還是嚴(yán)重，所有病人均應(yīng)及時(shí)由皮膚科醫(yī)師進(jìn)行檢查評(píng)估，以便在第一時(shí)間采取有針對(duì)性的治療及護(hù)理措施，并給予支持治療，包括：佩戴一定厚度的手套及棉襪，同時(shí)避免狹窄鞋靴和過度摩擦；避免皮膚過冷過熱、受壓，并盡可能避免受到摩擦或給予預(yù)防性的足療；對(duì)于癥狀較為明顯的部位，可以適當(dāng)進(jìn)行冷敷處理，通過冷敷達(dá)到末梢血管收縮效果，可以在一定程度上減輕病人的疼痛癥狀[13]。TKIs治療的前2周最易發(fā)生HFSR，應(yīng)囑病人休息，避免外傷，按時(shí)復(fù)查并對(duì)病人進(jìn)行健康宣教?？梢勒詹∪瞬∏榘l(fā)展?fàn)顩r采取相應(yīng)的藥物護(hù)理措施，如蘆薈乳膏、潤(rùn)膚劑以及尿素軟膏等對(duì)于維持皮膚完整性效果十分顯著，可使用維生素B6、糖皮質(zhì)激素以及維生素E等具有全身治療效果的藥物，這些藥物的治療效果已經(jīng)得到臨床研究證實(shí)[14]。如果病人癥狀屬于1級(jí)手、足毒性反應(yīng)，可使用20%～40%的尿素或者6%的水楊酸，并進(jìn)行為期2周～4周的隨訪，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用抗真菌及抗生素類藥物。對(duì)嚴(yán)重的2級(jí)以上的手、足皮膚反應(yīng)病人，應(yīng)考慮使用糖皮質(zhì)激素如0.05%氯氟美松油膏，或者局部麻醉類鎮(zhèn)痛藥物如2%利多卡因、可待因等。在病人紅斑、水皰等癥狀消失之后，要及時(shí)進(jìn)行抗角質(zhì)化處理，選用40%尿素軟膏、5%氟尿嘧啶軟膏或者是0.1%他佐羅丁軟膏等。同時(shí)相關(guān)研究指出：HFSR可能是藥物經(jīng)汗液輸送至表皮導(dǎo)致，因此通過對(duì)排汗進(jìn)行適當(dāng)控制可以達(dá)到有效抑制不良反應(yīng)的目的[15]。

3　小結(jié)

TKIs雖可以取得一定治療效果，但與此同時(shí)會(huì)導(dǎo)致手、足皮膚等毒性反應(yīng)，給病人的生理及心理造成嚴(yán)重影響，給臨床治療效果造成一定影響，因此深入分析TKIs所致手、足皮膚反應(yīng)的預(yù)防、治療及護(hù)理對(duì)于延長(zhǎng)腫瘤病人生存期、改善生活質(zhì)量具有具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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(本文編輯張建華)

Nursing progress and research on skin toxicity of tyrosine kinase inhibitors

Yang Dandan,Zhang Ruitao

(The Second People’s Hospital of Yichang，Hubei 443002 China)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目，編號(hào)：81202565。

楊丹丹，主管護(hù)師，研究生在讀，單位：443002，宜昌市第二人民醫(yī)院；張瑞濤(通訊作者)，單位：443002，三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院。

R473.73

Adoi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.29.007

1009-6493(2016)10B-3604-02

2016-03-08；

2016-09-10)

引用信息楊丹丹，張瑞濤.酪氨酸激酶抑制劑皮膚毒性研究及護(hù)理進(jìn)展[J].護(hù)理研究,2016,30(10B):3604-3605.