蕁麻疹外周血細(xì)胞因子表達(dá)模式研究進(jìn)展

陳奇權(quán) 郝飛

蕁麻疹外周血細(xì)胞因子表達(dá)模式研究進(jìn)展

陳奇權(quán) 郝飛

蕁麻疹的類型多樣，發(fā)病機(jī)制也各不相同。細(xì)胞因子在外周血中的水平充分反應(yīng)疾病的炎癥水平及發(fā)病機(jī)制所牽涉的效應(yīng)細(xì)胞。在急性蕁麻疹中，Th2系列因子的高表達(dá)證實了急性蕁麻疹的過敏性，大量促炎癥因子的高表達(dá)反映出急性蕁麻疹的炎癥性。在慢性蕁麻疹中，透過外周血細(xì)胞因子的表達(dá)水平可以發(fā)現(xiàn)，不僅Th1/Th2失衡、還有Th17、Tc17和Th9的活化、促炎癥因子和趨化因子的廣泛激活和非炎癥非免疫系統(tǒng)等均參與了慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展過程。自體血清皮膚試驗不同反應(yīng)性的慢性蕁麻疹的細(xì)胞因子表達(dá)模式差異也逐漸被證實。除此之外，可誘導(dǎo)性蕁麻疹，如寒冷性蕁麻疹和延遲壓力性蕁麻疹等在部分細(xì)胞因子表達(dá)上也存在差異。

蕁麻疹；細(xì)胞因子類；免疫；T淋巴細(xì)胞亞群

蕁麻疹是以瘙癢、風(fēng)團(tuán)和血管性水腫為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，特別是不同臨床表型蕁麻疹的形成機(jī)制一直為研究者關(guān)注。現(xiàn)認(rèn)為，蕁麻疹不僅是過敏性疾病，更是炎癥性疾病，免疫系統(tǒng)的激活在蕁麻疹的發(fā)病中起重要作用。由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們在外周血中的表達(dá)模式變化也代表著機(jī)體免疫狀態(tài)的改變。細(xì)胞因子不僅參與了肥大細(xì)胞的活化、機(jī)體全身和局部的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)，還與肥大細(xì)胞釋放組胺的閾值降低密切相關(guān)。細(xì)胞因子在外周血中表達(dá)水平的變化與蕁麻疹的臨床表現(xiàn)也密切相關(guān)。

1 急性蕁麻疹外周血細(xì)胞因子的表達(dá)模式

Th2系列因子在過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、兒童哮喘患者中表達(dá)增強(qiáng)。近年在急性蕁麻疹患者外周血已證實，Th2系列因子如白細(xì)胞介素（IL）6、IL-4、IL-9等表達(dá)上升［1-2］。IL-4促進(jìn)T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，刺激肥大細(xì)胞生長和調(diào)節(jié)IgE合成，IL-9則是Th2新亞型Th9的效應(yīng)因子，與IL-3協(xié)同促進(jìn)肥大細(xì)胞生長和分化以及增強(qiáng)IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE。這些因子的高表達(dá)證實了細(xì)胞因子通路與IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活的聯(lián)系，Th2系列因子的表達(dá)增強(qiáng)證明急性蕁麻疹與其他經(jīng)典過敏性疾病有著相同的反應(yīng)機(jī)制。另外，急性蕁麻疹中，IL-6的高表達(dá)還提示其存在廣泛的炎癥細(xì)胞激活，因除肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生IL-6外，其外周血單核細(xì)胞中，IL-6的mRNA也明顯高表達(dá)。因此，急性蕁麻疹并非單純發(fā)生了變態(tài)反應(yīng)，其他炎癥細(xì)胞的廣泛激活或許也是其不可忽視的特征之一，研究證實，外周血高IL-6水平的急性蕁麻疹患者對抗組胺藥物治療抵抗，從另一個側(cè)面證實其并非單純的過敏性疾?。?］。

作者單位：400038 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科

除Th2系列因子，其他細(xì)胞因子在急性蕁麻疹外周血中的表達(dá)變化也受到研究者關(guān)注。現(xiàn)已證實，急性蕁麻疹外周血中，IL-2、腫瘤壞死因子（TNF）α、嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子（CCL11）、IL-10、IL-18及IL-1RA的表達(dá)升高。其中IL-2、TNF-α發(fā)作期均明顯升高，穩(wěn)定期IL-2下降至與正常對照無異，但TNF-α在穩(wěn)定期依然處于較高水平。IL-18及IL-1受體拮抗劑的變化還與D二聚體及C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平相關(guān)。IL-10則在發(fā)病期表達(dá)明顯上升，治療2周后顯著降低［4-6］。IL-2和TNF-α為經(jīng)典的Th1系列因子，IL-1受體拮抗劑是IL-1β受體的拮抗劑，而IL-1β和IL-18同屬于IL-1家族，是重要的促炎癥作用因子，IL-10屬于調(diào)節(jié)性因子，CCL11則是嗜酸性粒細(xì)胞的特異性活化和趨化因子，這些因子之間雖然相互作用不明顯，但它們的高表達(dá)共同構(gòu)成了急性蕁麻疹發(fā)病的特應(yīng)性和炎癥性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。

2 慢性自發(fā)性蕁麻疹外周血細(xì)胞因子模式

2.1 Th1/Th2細(xì)胞因子的表達(dá)失衡：Th1/Th2細(xì)胞效應(yīng)失衡在過敏性及自身免疫性疾病中曾被廣泛討論。Th2增強(qiáng)和Th1受抑制在特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎和哮喘中表現(xiàn)明顯，而這種失衡在慢性蕁麻疹中卻有不同。Ferrer等［7］檢測患者血清發(fā)現(xiàn)，IL-4水平明顯升高，而IFN-γ卻幾乎無法測到，初步說明，Th1/Th2細(xì)胞失衡在慢性自發(fā)性蕁麻疹中也存在。但皮損局部的研究發(fā)現(xiàn)，慢性特發(fā)性蕁麻疹并不是Th2細(xì)胞因子譜的優(yōu)勢表達(dá)，而是Th0細(xì)胞因子譜的優(yōu)勢表達(dá)，或者是Th1和2細(xì)胞的共同強(qiáng)化。然而在外周血單核細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性特發(fā)性蕁麻疹外周血單個核細(xì)胞受刺激后IL-4水平明顯低于急性蕁麻疹和正常對照，同時IL-2和IFN-γ的分泌也降低，即慢性特發(fā)性蕁麻疹中，Th2和Th1細(xì)胞均受到抑制。也有人認(rèn)為，慢性自發(fā)性蕁麻疹中Th1/Th2混合激活伴Th2的輕度優(yōu)勢極化。這些相互矛盾的研究結(jié)果說明，慢性自發(fā)性蕁麻疹與過敏反應(yīng)不同，Th1/Th2的失衡在慢性自發(fā)性蕁麻疹中并不確切，其改變不能完全代表慢性自發(fā)性蕁麻疹的免疫失衡狀態(tài)。

2.2 其他T細(xì)胞亞群細(xì)胞因子水平變化：除Th1/Th2細(xì)胞活化失衡外，其他T細(xì)胞亞群的激活也在慢性自發(fā)性蕁麻疹中得到證實。Th17/Treg細(xì)胞的失衡被認(rèn)為是慢性蕁麻疹自身免疫機(jī)制的重要因素［8］。Th17 主要生成 IL-17、IL-21，而 IL-23 在刺激和維持Th17細(xì)胞的活性方面發(fā)揮作用。Atwa等［9］發(fā)現(xiàn)，在慢性自發(fā)性蕁麻疹中，IL-17、IL-23表達(dá)明顯升高，IL-21則表達(dá)下降，前二者水平與疾病癥狀活動相關(guān)，后者水平與IgE水平正相關(guān)。以往研究認(rèn)為，IL-17的升高主要由于Th17的活動增強(qiáng)有關(guān)，但近期研究發(fā)現(xiàn)，慢性患者外周血中Th17細(xì)胞含量低于正常對照，而Tc17細(xì)胞（一種新發(fā)現(xiàn)的生成IL-17的CD8+T細(xì)胞）較正常對照要高，因此推測，IL-17水平的升高，可能與Tc17更加相關(guān)［10］。此外，近年來新發(fā)現(xiàn)的Th2亞群Th9在蕁麻疹中的研究也逐漸受到關(guān)注。Th9特征性的表達(dá)IL-9，Th9的激活和IL-9在過敏性疾病、自身免疫疾病及腫瘤的發(fā)生中均有涉及。Ciprandi等［11］的一項初步研究發(fā)現(xiàn)，IL-9水平在慢性自發(fā)性蕁麻疹中較正常對照高，但低于急性蕁麻疹。張明海等［12］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者外周血Th9細(xì)胞比例、IgE水平與健康對照組比較均明顯升高，且Th9細(xì)胞比例、IL-9及其轉(zhuǎn)錄因子PU.1 mRNA與IgE水平均呈正相關(guān)。

2.3 促炎癥因子和抑制性細(xì)胞因子水平變化：IL-18與IL-6均是最重要的多效性促炎癥因子，研究發(fā)現(xiàn)，二者在慢性自發(fā)性蕁麻疹血清中的水平均升高，且其水平均與癥狀積分相關(guān)。此外，促炎癥因子 IL-1β、IL-12p70、TNF-α、IL-31、IL-25 和 IL-33等也均證實在患者中表達(dá)水平升高，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IL-23、TNF-α及IL-33的表達(dá)升高也與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)［13-14］。眾多的促炎癥因子廣泛激活代表著炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的活化，它們之間的具體相互作用暫且尚未闡明，但是炎癥系統(tǒng)的廣泛活化與慢性自發(fā)性蕁麻疹疾病活動情況、治療反應(yīng)及病程密切相關(guān)，在表達(dá)水平發(fā)生變化的因子中，發(fā)現(xiàn)部分因子與疾病活動積分相關(guān)也證實了這一點(diǎn)。此外，還有一些細(xì)胞因子在各自的反應(yīng)中發(fā)揮抑制效應(yīng)，如IL-15能夠抑制IgE的產(chǎn)生，IL-18BP是IL-18的抑制因子。研究發(fā)現(xiàn)，IL-15在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中明顯降低，但伴IgE的升高，而IL-18BP則表達(dá)升高，后者的高表達(dá)可能與IL-18的表達(dá)升高有關(guān)，具體機(jī)制尚待探究［14］。IL-10是一類重要的抑制性細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，IL-10不僅在蕁麻疹皮損局部高表達(dá)，在循環(huán)中的水平也明顯升高，對此有學(xué)者認(rèn)為，慢性自發(fā)性蕁麻疹中促炎癥因子TNF-α、IL-12等的升高可反應(yīng)性地促使IL-10的升高［15］。可見，部分抑制性炎癥因子的表達(dá)水平變化既是炎癥系統(tǒng)的活化或變態(tài)反應(yīng)活性改變的標(biāo)志，也對二者產(chǎn)生調(diào)控作用。

2.4 趨化因子的水平變化：Santos等［16］發(fā)現(xiàn)，CXCL8（IL-8）、CXCL9、CXCL10 和 CCL2 在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者血清中的表達(dá)水平升高，但其與嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放能力及自體血清皮膚試驗（ASST）無相關(guān)性，提示其效應(yīng)非直接作用于嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒，而是趨化細(xì)胞運(yùn)動。也有研究發(fā)現(xiàn)，CCL5的水平在患者血清升高明顯，而CXCL8無明顯變化［17］。由于前者可介導(dǎo)T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的運(yùn)動和遷移，而后者主要介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的遷移，故CCL5的表達(dá)升高更好的解釋了慢性自發(fā)性蕁麻疹皮損局部炎癥細(xì)胞的浸潤模式。雖然血小板源性的趨化因子血小板因子4在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用，但Kasperska-Zajac等［18］發(fā)現(xiàn)，血小板因子4在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者血清中表達(dá)并不升高。

2.5 其他細(xì)胞因子水平變化：除了與免疫細(xì)胞活化相關(guān)的細(xì)胞因子外，血管內(nèi)皮生長因子主要調(diào)節(jié)血管生成以及介導(dǎo)血管通透。Tedeschi等［19］發(fā)現(xiàn)，慢性自發(fā)性蕁麻疹患者血漿中，血管內(nèi)皮生長因子的水平明顯升高，且與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。內(nèi)皮抑制素是血管內(nèi)皮生長因子的內(nèi)源性抑制因子，血小板反應(yīng)蛋白1與內(nèi)皮抑制素具有相似的生物學(xué)活性，Puxeddu等［20］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑制素和血小板反應(yīng)蛋白1在患者血清中的水平明顯升高，但與疾病的癥狀嚴(yán)重程度無相關(guān)性。雖然干細(xì)胞因子可誘導(dǎo)人肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，促進(jìn)肥大細(xì)胞的生長成熟，但并未發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹外周血中，干細(xì)胞因子的水平升高，且干細(xì)胞因子的表達(dá)與體外嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放活性也無相關(guān)性。血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮抑制素和血小板反應(yīng)蛋白1的變化提示慢性自發(fā)性蕁麻疹中含炎癥性的血管內(nèi)皮損傷。

2.6 自體血清皮膚試驗（ASST）陽性與陰性慢性自發(fā)性蕁麻疹細(xì)胞因子模式的差異：臨床上發(fā)現(xiàn)，慢性自發(fā)性蕁麻疹中ASST陽性患者往往比陰性患者病情更重、病程更長，且對抗組胺藥治療反應(yīng)更差。是什么原因?qū)е铝诉@種差別，目前尚不得而知，但已有不少研究發(fā)現(xiàn)，兩者在外周血細(xì)胞因子的表達(dá)模式有差異，如IL-13和IL-18在ASST陽性患者血清中的水平就明顯高于陰性患者和正常對照，且在ASST陽性患者中，IL-18的水平與癥狀積分和嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放水平相關(guān)［14-15］。另外，已證實IL-23、IL-17和TNF-α在ASST陽性患者中表達(dá)明顯升高，雖然慢性自發(fā)性蕁麻疹中，IL-21的表達(dá)降低，其在ASST陽性組的水平還是較陰性組高［9］。

3 可誘導(dǎo)性蕁麻疹外周血中細(xì)胞因子表達(dá)模式

目前關(guān)于可誘導(dǎo)性蕁麻疹細(xì)胞因子的研究還很少，僅涉及寒冷性蕁麻疹和延遲壓力性蕁麻疹。Wasserman等［21］發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性寒冷性蕁麻疹患者在受寒冷刺激后局部靜脈循環(huán)中，血小板因子4水平明顯升高，而嗜酸性陽離子蛋白無變化。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，患者在受寒冷刺激后，外周血中組胺和前列腺素D29均明顯升高，血小板因子4并未升高，可能與其并非檢測受刺激局部的靜脈血有關(guān)。患者受冷刺激后外周血中，TNF-α和組胺均升高，且TNF-α在反應(yīng)嚴(yán)重的患者中升高更為明顯［22］。因此，寒冷性蕁麻疹中，細(xì)胞因子水平的變化與寒冷刺激密切相關(guān)。延遲壓力性蕁麻疹患者的病理提示，皮損局部炎癥細(xì)胞的浸潤比其他可誘導(dǎo)性蕁麻疹更加明顯，以往認(rèn)為，延遲壓力性蕁麻疹主要由IL-1介導(dǎo)，但研究發(fā)現(xiàn)，患者皮損滲出液細(xì)胞因子中，IL-1的水平較正常對照明顯降低，僅有IL-6的水平明顯升高［23］。有學(xué)者推測，IL-1水平下降可能是IL-1合成受抑制及快速消耗導(dǎo)致。另外，血小板因子4也被證實，在延遲性壓力性蕁麻疹外周血中表達(dá)升高，提示血小板因子4是蕁麻疹發(fā)病機(jī)制中的共性因子。

4 結(jié)語

蕁麻疹的發(fā)生與機(jī)體免疫狀態(tài)的激活密切相關(guān)，細(xì)胞因子既是機(jī)體免疫狀態(tài)激活的標(biāo)志，也在機(jī)體免疫失衡中起到誘發(fā)和促進(jìn)作用。蕁麻疹外周血中細(xì)胞因子水平的變化涉及到錯綜復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。不同類型蕁麻疹其細(xì)胞因子表達(dá)模式存在差異，細(xì)胞因子表達(dá)水平的變化也反應(yīng)疾病的活動狀況、治療反應(yīng)甚至可能與病程相關(guān)。

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Cytokine expression patterns in peripheral blood of patients with urticaria

Chen Qiquan,Hao Fei.Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Urticaria has various subtypes,and their mechanisms are different from each other.Cytokine levels in peripheral blood fully reflect the degree of inflammation and types of effector cells implicated in the pathogenesis of urticaria.High expressions of T helper type 2 （Th2） cytokines and numerous pro-inflammatory cytokines suggest that acute urticaria is an allergic disease and an inflammatory disease respectively.The expression levels of cytokines in peripheral blood of patients with chronic urticaria hint that Th1/Th2 imbalance,activation of Th17,Tc17 and Th9 cells,massive release of pro-inflammatory factors and chemokines,and noninflammatory and non-immunological systems are all involved in the occurrence and development of chronic urticaria.It has been gradually revealed that cytokine expression patterns differ among chronic urticaria patients with different response to autologous serum skin test.In addition,expressions of some cytokines are also abnormal in patients with inducible urticaria,such as cold urticaria,delayed pressure urticaria,etc.

Urticaria;Cytokines;Immunity;T-lymphocyte subsets

Hao Fei,Email:haofei62@medmail.com.cn

2015-05-25）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.014

郝飛，Email:haofei62@medmail.com.cn