表皮松解性掌跖角化病研究進(jìn)展

王唯嘉 康曉靜

表皮松解性掌跖角化病研究進(jìn)展

王唯嘉 康曉靜

表皮松解性掌跖角化病是一種常染色體顯性遺傳性單基因病，以掌跖部對(duì)稱性彌漫性角化過度為主要特征，其組織學(xué)特點(diǎn)為表皮松解性角化過度。目前已從分子水平上闡明表皮松解性掌跖角化病由角蛋白9及角蛋白1的基因突變引起。此外，環(huán)境及藥物卡培他濱也可能為其致病因素。表皮松解性掌跖角化病主要以對(duì)癥治療為主，小干擾RNA的研究逐步成為熱點(diǎn)，為表皮松解性掌跖角化病的基因治療提供一定的理論基礎(chǔ)。隨著對(duì)此病分子基礎(chǔ)的研究，產(chǎn)前診斷的技術(shù)正不斷發(fā)展。

角化病，掌跖，表皮松解；流行病學(xué)；遺傳；常染色體顯性；病理學(xué)，臨床

掌跖角化病是一組以掌跖皮膚角化過度為特征的病癥，可分為遺傳性及獲得性，以遺傳性掌跖角化病較為常見。表皮松解性掌跖角化?。‥PPK）為遺傳性掌跖角化病的一種亞型，是一種常見角蛋白疾病。EPPK以掌跖部的皮膚彌漫性角化為主要臨床特征，部分患者伴隨一些危害嚴(yán)重的疾病，如癌癥、聽力喪失及心力衰竭等具有遺傳易感性，因而深入研究其遺傳背景，發(fā)病機(jī)制對(duì)EPPK的治療具有重大意義。

1 流行病學(xué)及臨床特征

1901年，德國醫(yī)生Vorner首次報(bào)道了EPPK疾病，通過家系研究確定EPPK為一種常染色體顯性遺傳病。2012年，有學(xué)者報(bào)道EPPK在北愛爾蘭的發(fā)病率約是4.4/10萬［1］。EPPK發(fā)病年齡多見于剛出生幾個(gè)月內(nèi)的嬰兒，通常在3～4歲表現(xiàn)完全。兒童時(shí)期的EPPK患者，偶有水皰發(fā)生，其病因也可能是繼發(fā)皮膚癬菌感染。EPPK患者以掌跖部角化為主要臨床癥狀，其角化過度有紅色邊緣，通常皮疹不累及掌跖部伸側(cè)，可累及甲，表現(xiàn)為甲板增厚、混濁彎曲。掌跖皮損常分布對(duì)稱，角化損害持續(xù)終生，不會(huì)自動(dòng)消退?；颊叱Ｒ蚱つw彈性消失而發(fā)生皸裂，會(huì)出現(xiàn)特異反應(yīng)性皮炎導(dǎo)致掌跖細(xì)紋過多和脫皮，引起疼痛造成手足活動(dòng)困難。部分患者可合并其他疾病，如魚鱗病、假性趾（指）斷癥（假性阿洪病）、指（趾）端溶骨癥。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳因素

2.1.1 角蛋白的結(jié)構(gòu)異常：角蛋白基因表達(dá)是通過內(nèi)分層鱗狀上皮中表皮細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)，其突變可引起角蛋白病。目前已知的54個(gè)功能角蛋白基因中，約有22種不同的基因，其中角膜、毛發(fā)和毛囊特異性角蛋白與遺傳性疾病相關(guān)。角蛋白分子結(jié)構(gòu)由氨基末端頭部功能域、羧基末端尾部功能域，中間由4個(gè)螺旋序列片段（1A、2A、1B、2B）和3個(gè)非螺旋連接片段（L1、L12、L3）組成的桿狀功能域構(gòu)成。目前發(fā)現(xiàn)，EPPK患者的角蛋白基因突變導(dǎo)致角蛋白結(jié)構(gòu)氨基酸序列改變，其改變主要集中在角蛋白螺旋起始區(qū)和螺旋末基區(qū)，區(qū)域內(nèi)氨基酸序列改變導(dǎo)致EPPK發(fā)生。

作者單位：830000 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（王唯嘉）；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科（王唯嘉、康曉靜）

2.1.2 致病基因K9：K9基因全長6 218 bp，含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子。其cDNA全長2 290 bp，共編碼 623 個(gè)氨基酸。1992 年，Reis等［2］對(duì) 1 個(gè)德國的EPPK大家系進(jìn)行遺傳連鎖分析，發(fā)現(xiàn)疾病表型與微衛(wèi)星DNA多態(tài)性遺傳學(xué)標(biāo)記（D17S579和D17S250）共分離，從而將EPPK的候選基因定位于17q12-q21，Ⅰ型K9基因在掌跖表皮中特異性表達(dá)被認(rèn)為是EPPK的一個(gè)候選基因。1994年，研究者結(jié)合前期連鎖分析，利用候選基因法，檢測到1個(gè)點(diǎn)突變R163W，確定K9為EPPK的致病基因［3］。迄今為止，研究者在不同種族或民族的EPPK家系中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)29種不同的K9基因突變。K9突變熱點(diǎn)主要位于第1外顯子區(qū)，其次為第6外顯子區(qū)。其中第1外顯子的螺旋1A區(qū)內(nèi)主要包括了M157T、M157V、M157R、M157K［4］、L160V、N161H、N161I、N161Y、R163Q、R163W、R163P、L168S等 19種突變位點(diǎn)，其他則位于第6外顯子的螺旋2B區(qū)，主要包括C406R、Y454H、L458P等6種。最常見的突變位點(diǎn)為 cDNA487 位堿基，即第 163 位氨基酸［5］，除了在cDNA500位點(diǎn)處缺失堿基A插入4個(gè)堿基GGCT（c.500delAinsGGCT），即第 167 位氨基酸酪氨酸轉(zhuǎn)變成色氨酸和亮氨酸（p.Y167delinsWL）外，其余的突變方式均為錯(cuò)義突變?；蛐?表型分析顯示［6］：K9第163位氨基酸的突變病例均顯示出典型的EPPK臨床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)，如指節(jié)墊等［7］。有研究者得出EPPK突變主要包括M157T、M157R、L160F、N161S、N161H、R163Q、R163W、insWL、L168S和C406R等。EPPK中KRT9的R163W的基因突變?cè)谥袊l(fā)生頻率為31.03%，與總體人群發(fā)生頻率（29.33%）大體一致［8］。在以往的家系報(bào)道中，也曾出現(xiàn)高度疑似病例未找到相關(guān)致病突變的現(xiàn)象，故EPPK的發(fā)病因素或許比人類迄今所了解的復(fù)雜得多［9］。

1996年，Kobayashi等［10］將含有 Rl62Q突變的K9cDNA轉(zhuǎn)染到上皮細(xì)胞系和表皮細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中間纖維的形成受到明顯的阻滯。1999年，Kobayashi等［11］將含有 R162Q突變的 K9 cDNA 皮下注射到小鼠的皮膚內(nèi)，發(fā)現(xiàn)注射突變基因cDNA的皮膚表現(xiàn)為顆粒型，而正常對(duì)照組未表現(xiàn)出異常。因此，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均表明，K9基因突變會(huì)破壞中間纖維的形成，導(dǎo)致EPPK的發(fā)生。

2.1.3 致病基因K1：K1突變集中在K1（Ⅱ型中間絲蛋白）的2B桿狀螺旋區(qū)，且大部分突變集中于角蛋白螺旋起始區(qū)和螺旋末基區(qū)，這些保守區(qū)域更易出現(xiàn)致病突變且可能與該區(qū)域的甲基化和去甲基化有關(guān)。2001 年，Hatsell等［12］首次將 EPPK 致病基因定位于K1，研究者針對(duì)3個(gè)輕度EPPK的蘇格蘭家系，篩選出6例癥狀較輕的家系患者，識(shí)別到Ⅱ型角蛋白的微衛(wèi)星多態(tài)性遺傳學(xué)標(biāo)記物，致病基因位于12q13，而不是17q12-q21，同時(shí)證明位于12q13上的K1基因?qū)е碌腅PPK臨床癥狀較輕。2004年，Terron-Wiatkowski等［13］在兩個(gè)不典型的EPPK 家系中發(fā)現(xiàn)K1高度保守的終末螺旋序列區(qū)發(fā)生I479T錯(cuò)義突變。2006 年，Terron-Kwiatkowski等［14］對(duì)兩個(gè)EPPK家系通過連鎖分析和全基因組測序后，排除K9突變后，在K1基因1B區(qū)起始基序發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變S233L。2014年Guo等［5］確定1例先證者發(fā)生K1基因（1389 C→T）的突變，并且觀察其家庭連續(xù)3代出現(xiàn)遺傳早現(xiàn)。目前研究表明，K1基因突變與一些以掌跖部角化過度為主要臨床特點(diǎn)的疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)，包括EPPK、非表皮松解性掌跖角皮癥（NEPPK）、魚鱗病和局限性掌跖角化病等［15-16］。

2.1.4 其他：2009年，唐小輝等［17］對(duì)一新疆維吾爾族5代235人EPPK家系進(jìn)行各微衛(wèi)星位點(diǎn)的Lod值連鎖分析，發(fā)現(xiàn)該家系致病基因與染色體17q21.2區(qū)域相連鎖，且排除與D12S96相連鎖，這一結(jié)果與Reis等的研究結(jié)果（17q12-q21）類似，將該EPPK家系致病基因定位于17q21.2上約1 Mb范圍內(nèi)，說明該家系的致病基因可能是位于17q21.2的角蛋白基因或相關(guān)基因。

2.2 環(huán)境因素：研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)角化性皮膚病的發(fā)生均與遺傳因素有關(guān)，另外一些病因則不完全明確。除遺傳因素之外，一些物理、化學(xué)及局部因素，如陽光、季節(jié)更替、摩擦、多汗、潮濕、肥皂洗滌、藥物卡培他濱等與角化性皮膚病的誘發(fā)和加重有密切關(guān)系［6］。

3 組織病理改變及鑒別診斷

EPPK的組織學(xué)表現(xiàn)為表皮松解性角化過度、顆粒層增厚以及棘層和顆粒層中有較多裂隙，在裂隙處細(xì)胞界限不清，由淡染的物質(zhì)或透明角質(zhì)顆粒組成，可見表皮細(xì)胞松解，偶可觀察到水皰［18］。EPPK與非表皮松解性掌跖角化?。∟EPPK）臨床特征類似，主要依靠組織學(xué)改變來鑒別。NEPPK組織病理學(xué)特點(diǎn)是非特異性的改變，沒有角質(zhì)形成細(xì)胞的降解和破裂，角化過度，棘層肥厚以及顆粒層的變薄或增厚［19］。魚鱗病與EPPK的病理改變相同，主要依據(jù)臨床癥狀鑒別，EPPK僅表現(xiàn)為掌跖部的皮膚角化過度。

4 治療

治療方法分為局部對(duì)癥治療、口服藥物及基因治療，但療效不佳。CO2激光療法及分層皮片移植術(shù)為目前治療可選方案。口服藥物首選維A酸類藥物，其作用機(jī)制為表皮細(xì)胞正?；?，調(diào)節(jié)皮膚病變的增生和分化，激活巨噬細(xì)胞，提高抗炎和免疫反應(yīng)能力，主要不良反應(yīng)有致畸、黏膜損害、高脂血癥，與四環(huán)素連用可以導(dǎo)致假性腦瘤、肝功能損害、血液系統(tǒng)損害、精神癥狀等。

理論上基因治療目前是遺傳性疾病最有效的治療方案，小干擾RNA（siRNA）技術(shù)以RNA或克隆DNA的形式介入細(xì)胞，特異性沉默致病基因，根據(jù)致病基因不同、突變位點(diǎn)不同，真正實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療。給藥方式一般為整體給藥（靜脈注射）或局部給藥（皮內(nèi)、內(nèi)下注射或吸入），相對(duì)于傳統(tǒng)藥物和抗體治療的優(yōu)勢在于：①siRNA設(shè)計(jì)遠(yuǎn)比一個(gè)化學(xué)藥物或抗體藥物的設(shè)計(jì)合成制備周期短；②所有siRNA藥物的合成路線一樣，而每個(gè)化學(xué)藥物都有特殊性；③siRNA藥物可靶向任何一個(gè)基因，包括藥物或抗體不能靶向的基因或蛋白；④其對(duì)致病基因的高特異性是傳統(tǒng)藥物無法比擬的；⑤脫靶效應(yīng)可以通過合理設(shè)計(jì)避免；⑥所有siRNA具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相似，不需要專門研究，此技術(shù)可以簡化藥物研發(fā)過程?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，許多科研機(jī)構(gòu)致力于研究siRNA藥物，迄今已用于4種皮膚病治療的臨床階段：EPPK、先天性厚甲癥、單純型大皰性表皮松解癥和Meesmann角膜上皮營養(yǎng)不良［20］。2012 年，Leslie Pedrioli等［21］將 K9 熱點(diǎn)突變p.Ar9163Gln設(shè)計(jì)出的siRNA（siRl63Q.13）inhibitor轉(zhuǎn)染入HaCaT細(xì)胞系中，通過免疫熒光及免疫印跡檢測發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)特異性突變的等位基因有效被抑制，而對(duì)正常等位基因無影響。2014年，F(xiàn)u等［20］進(jìn)一步完善小鼠模型，突變小鼠爪墊皮膚增殖過度并出現(xiàn)受損傷的終末分化和K5、K14、K2異常表達(dá)，敲除K9后能引起壓力激活的K6和K16的表達(dá)，而在小鼠K9雜合敲除的模型中（KRT9+/-）小鼠的爪墊是正常的，說明小鼠正常的單倍體K9基因可發(fā)揮正常細(xì)胞功能，充分證明K9在掌跖表皮中的功能和EPPK siRNA基因治療的可能性。EPPK相比較于其他角蛋白疾病更加適于siRNA在臨床中應(yīng)用，有以下幾點(diǎn)［22］：①EPPK為單基因疾病，不同的EPPK家系或患者只涉及到一個(gè)角蛋白基因；②EPPK皮膚只累及其表皮；③目前的突變研究發(fā)現(xiàn)，EPPK存在突變熱點(diǎn)，可基于siRNA技術(shù)實(shí)驗(yàn)個(gè)體化治療。應(yīng)用siRNA治療EPPK取得理論研究進(jìn)展，該治療方法已成為EPPK研究熱點(diǎn)，為后期的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

5 產(chǎn)前診斷

該病為常染色體顯性遺傳，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50%，胎兒成為患者的概率較高［23］，在早孕期進(jìn)行產(chǎn)前診斷可減少孕婦及家屬心理和生理上的傷害。一般方法檢測胎兒的遺傳性疾病是以絨毛取樣或羊膜穿刺胎兒細(xì)胞的DNA或RNA來分析［24］。由于EPPK沒有令人滿意的療法，因此產(chǎn)前DNA診斷和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷能夠預(yù)防EPPK，可降低本病的發(fā)病率。而相對(duì)于胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，產(chǎn)前DNA診斷的費(fèi)用更低，有更好的推廣性。2014年，Ke等［25］人用羊膜穿刺術(shù)對(duì)3個(gè)不相關(guān)的攜帶了K9錯(cuò)義突變p.Arg163Trp和p.Arg163Gln的EPPK高危妊娠產(chǎn)婦進(jìn)行羊水-DNA為基礎(chǔ)的產(chǎn)前檢查，并最終成功地幫助兩個(gè)家庭生產(chǎn)出正常的女兒。這說明胚胎植入前遺傳學(xué)診斷的成功應(yīng)用也為EPPK的無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷、分析胎兒細(xì)胞或母親的血液細(xì)胞游離DNA、產(chǎn)前遺傳診斷羊水穿刺或絨毛取樣提供了一個(gè)完全可以接受的技術(shù)支持。

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Epidermolytic palmoplantar keratoderma

Wang Weijia*,Kang Xiaojing.*Postgraduate College of Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,China

Epidermolytic palmoplantar keratoderma （EPPK） is an autosomal dominant monogenic disease characterized clinically by symmetrical diffuse palmoplantar hyperkeratosis,and histologically by epidermolytic hyperkeratosis.Recent studies have demonstrated that keratin-9 （KRT9） and keratin-1 （KRT1）gene mutations are responsible for EPPK.In addition,environment and capecitabine may also contribute to its occurrence.At present,EPPK is mainly managed with symptomatic treatment.Small interfering RNAs（siRNAs） have gradually become a research hotspot,which may provide a basis for gene therapy of EPPK.With further insights into the molecular basis of this disease,its prenatal diagnosis has advanced continuously.

Keratoderma,palmoplantar,epidermolytic；Epidemiology;Heredity;Autosomal dominant；Pathology,clinical

Kang Xiaojing,Email:drkangxj666@163.com

2015-04-22）

國家自然科學(xué)基金（81360235）

Fund program:National Natural Science Foundation of China （81360235）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.011

康曉靜，Email:drkangxj666@163.com