水痘-帶狀皰疹病毒的免疫逃逸機制

趙陽 楊慧蘭

水痘-帶狀皰疹病毒的免疫逃逸機制

趙陽 楊慧蘭

水痘-帶狀皰疹病毒初次感染人體后，易引起水痘，感染控制后，病毒潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當(dāng)機體免疫力降低時，病毒被再次激活，在神經(jīng)元內(nèi)大量復(fù)制并經(jīng)神經(jīng)元突起傳播至皮膚后引起帶狀皰疹。機體擁有強大的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，能及時清除突變或病毒感染的細胞。水痘-帶狀皰疹病毒要成功地在體內(nèi)復(fù)制、擴散和引起皮損，或者長期潛伏于神經(jīng)節(jié)，必需具備能夠編碼逃避免疫防御的功能。對水痘-帶狀皰疹病毒限制機體免疫識別，影響相關(guān)免疫分子表達下調(diào)，干擾抗原提呈等多種機制進行概述。

皰疹病毒3型，人；免疫；逃逸反應(yīng)；干擾素類；NF-κB

水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）主要通過飛沫傳播，初次感染宿主可導(dǎo)致水痘，或呈隱性感染狀態(tài)。在初發(fā)感染階段，病毒最初接種于上呼吸道黏膜，并轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)中進行增殖，引起細胞相關(guān)的初次病毒血癥［1-2］；其后被運輸?shù)骄W(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官再次復(fù)制，進而再轉(zhuǎn)移到皮膚，形成皰疹，導(dǎo)致細胞相關(guān)的第2次病毒血癥［3］，有效的免疫逃逸對病毒從最初感染處轉(zhuǎn)移至進行增殖的細胞位點、進而再轉(zhuǎn)移到皮膚是非常重要的。有研究提出，在初次接觸病毒后的10～21 d內(nèi)，宿主免疫系統(tǒng)可能不會發(fā)現(xiàn)病毒［4］，表明VZV編碼的免疫調(diào)節(jié)策略延緩了免疫檢測。此后，病毒沿感覺神經(jīng)上行，在一個或多個脊髓后根神經(jīng)節(jié)與三叉神經(jīng)中潛伏，在潛伏期，VZV可在神經(jīng)節(jié)中持續(xù)存在，可能與神經(jīng)細胞僅表達少量的或者幾乎不表達主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅰ，病毒可以潛伏于此以躲避免疫監(jiān)視有關(guān)［5］。在某些誘發(fā)因素的作用下，潛伏的病毒可被再次被激活，產(chǎn)生復(fù)發(fā)感染，導(dǎo)致帶狀皰疹的發(fā)生，在帶狀皰疹的急性期，VZV可以感染T細胞，在宿主免疫低下的情況下，感染的T細胞甚至可以攜帶病毒播散到大腦、肺、肝臟等器官。

1 VZV對抗原提呈的干擾

在VZV的原發(fā)感染中，體液免疫和細胞免疫均被激活，若細胞免疫功能下降，個體患重癥水痘的風(fēng)險將顯著增加［6］，可見T淋巴細胞對受感染細胞的識別在控制初次感染中很重要［7］。CD8+T淋巴細胞和CD4+T淋巴細胞對VZV抗原敏感［8］，但具有VZV抗原識別功能的T淋巴細胞直到皮疹出現(xiàn)才能被檢測到［9］。而在VZV復(fù)發(fā)感染過程中，細胞免疫起到了重要的作用，這與老年人易患帶狀皰疹相關(guān)［10］。為了能在體內(nèi)復(fù)制、擴散、引起皮損，VZV必須能逃逸MHCⅠ限制性的CD8+T淋巴細胞和MHCⅡ限制性的CD4+T淋巴細胞的免疫反應(yīng)。

1.1 VZV調(diào)控MHCⅠ的表達:細胞表面的MHCⅠ類分子是CD8+T淋巴細胞識別靶細胞所必需的［11］。Abendroth等［12-13］研究發(fā)現(xiàn)，VZV感染顯著下調(diào)了成纖維細胞和T淋巴細胞表面的MHCⅠ分子的表達，這可以加重病毒感染，使病毒逃逸CD8+T淋巴細胞的免疫監(jiān)視，在宿主體內(nèi)持續(xù)存在。研究表明，VZV表達了一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的蛋白，其通過干擾MHCⅠ分子，經(jīng)過高爾基復(fù)合體的轉(zhuǎn)運，從而抑制細胞表面MHCⅠ的表達，但并不影響MHCⅠ分子的生物合成［13］。然而，細胞表面MHCⅠ類分子的減少可能使這些受感染細胞對自然殺傷細胞（NK細胞）介導(dǎo)的殺傷更敏感［14］。近年有研究發(fā)現(xiàn)，人巨細胞病毒和鼠巨細胞病毒變異出多種機制，如編碼宿主基因同源物、編碼mirRNA等，使CD細胞失能及通過白細胞抗原E結(jié)合NK細胞抑制性受體等干擾NK細胞介導(dǎo)的免疫殺傷及CD8+T淋巴細胞的識別［15-16］。

作者單位 510010 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科

1.2 VZV對MHCⅡ表達的調(diào)節(jié):不同于MHCⅠ類分子，限制性表達MHCⅡ類分子的細胞主要有B細胞，單核細胞，樹突細胞（DC）和胸腺上皮細胞。外周血T細胞中CD4+T淋巴細胞比例很高，通過識別靶細胞表面表達的MHCⅡ成為有效的細胞毒性細胞，并作用于VZV感染的細胞。Ⅱ型干擾素（IFN）是VZV特異性CD4+T細胞釋放的一種重要的細胞因子，能引起細胞MHCⅡ表達上調(diào)。而VZV編碼的免疫調(diào)節(jié)作用直接影響IFN信號傳導(dǎo)的Jak/Stat通路，從而抑制IFN-γ對細胞表面MHCⅡ表達的誘導(dǎo)作用［8］，因此，VZV通過抑制 MHCⅡ分子表達來逃逸CD4+T淋巴細胞的識別，可能是另一免疫逃逸策略，明顯提高了病毒逃逸CD4+T淋巴細胞對VZV感染細胞抗原識別的能力，促進局部病毒復(fù)制以及在皮損形成的開始幾天內(nèi)病毒的傳播。

2 VZV與干擾素

VZV感染的免疫反應(yīng)包括自然免疫和特異性免疫［8］。自然免疫主要涉及NK細胞、NK-T細胞和IFNⅠ型（α和β）和Ⅱ型（γ），是宿主的一種重要的非特異性的早期免疫反應(yīng)，可以防止或限制病毒在體內(nèi)播散［17］。病毒感染的免疫反應(yīng)啟動自然免疫的各種信號傳導(dǎo)通路，其中包括激活干擾素刺激基因表達I型IFN（α/β），從而發(fā)揮抗病毒作用。這些基因包括蛋白激酶R，2-5寡腺苷酸合成酶和Mx蛋白等，它們通過干擾病毒的轉(zhuǎn)錄、翻譯和影響病毒DNA復(fù)制等過程而誘發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)［18］。

Ⅰ型IFN和Ⅱ型IFN均可以抑制VZV的復(fù)制，免疫功能低下的水痘患者使用IFN-α治療可以明顯減輕病情的嚴重程度［19］。因此，病毒可能通過誘導(dǎo)控制干擾素的表達和（或）干擾下游IFN信號傳導(dǎo)如stat信號通路的作用，使其能在體內(nèi)生存、復(fù)制。Ku等［20］發(fā)現(xiàn)，重度聯(lián)合免疫缺陷小鼠接種人皮膚感染的VZV后，IFN-α在接種區(qū)皮膚細胞中表達下調(diào)，而在周圍未感染的表皮細胞中表達上調(diào)。表明鄰近未感染部位處于抗病毒狀態(tài)，而VZV卻干預(yù)了局部感染部位IFN-α的表達。為了驗證在VZV感染的人皮膚細胞中IFN-α的信號受到阻止，使用免疫組化染色法觀察STAT-1的磷酸化實驗發(fā)現(xiàn)，只在鄰近的未感染VZV細胞的細胞核內(nèi)有STAT-1磷酸化和易位。研究表明，VZV感染人皮膚細胞后降低了感染部位STAT-1和IFN-α的活性，但可能不能阻止其向周圍正常表皮細胞發(fā)送信號。

3 VZV對人DC的影響

DC是一種來源于骨髓的抗原提呈細胞，存在于包括皮膚、血液、淋巴結(jié)和黏膜表面等很多部位［21］。VZV在初次感染宿主時，呼吸道黏膜的未成熟DC可能是VZV遇到的第一個細胞，DC攝取周圍病毒抗原，轉(zhuǎn)運至T淋巴細胞聚集的淋巴結(jié)中［20，22］。在這里，DC逐漸成熟，將加工過的抗原提呈給抗原特異性的T淋巴細胞［23-24］。DC的成熟過程使MHCⅠ、MHCⅡ、CD86、CD83 及 CD80 等表達上調(diào)［23］。DC的成熟是抗原提呈細胞啟動抗病毒免疫反應(yīng)必不可少的環(huán)節(jié)，同時，DC作為病毒如VZV企圖攻擊的目標，病毒通過破壞其免疫功能來逃逸或延遲免疫反應(yīng)［24］。Morrow等［1］研究顯示，VZV 感染人成熟DC后能特異性地下調(diào)細胞表面免疫分子的表達，同時減弱對T細胞的刺激作用。

4 VZV干擾核因子κB途徑

核因子κB是一種有效的轉(zhuǎn)錄因子蛋白，通常以無活性形式存在于細胞質(zhì)中，其激活不需要新翻譯出的蛋白進行調(diào)控，因此，可以在第一時間對有害細胞的刺激做出反應(yīng)。當(dāng)細胞受細胞外信號刺激后核因子κB暴露核定位位點，游離的核因子κB迅速移位到細胞核，與特異性κB序列結(jié)合，誘導(dǎo)一系列基因的轉(zhuǎn)錄，其中包括免疫反應(yīng)［25］。Jones 和 Arvin［26］報道，VZV感染成纖維細胞后，很多核因子κB的應(yīng)答基因出現(xiàn)下調(diào)。隨后進一步分析報告，VZV感染成纖維細胞，經(jīng)過一個短暫的核定位，在細胞質(zhì)中通過隔離核因子κB蛋白p50和p65而起到干擾核因子 κB活化途徑的作用［27］。核因子 κB是誘導(dǎo)IFN-α轉(zhuǎn)錄的一個重要環(huán)節(jié)，病毒感染對核因子κB信號通路的影響可能會限制IFN-α的產(chǎn)生。因此，核因子κB信號通路在VZV感染細胞后的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)活動中可能也起重要作用。

5 VZV干擾細胞間黏附分子（ICAM）1的表達

IFN-γ和腫瘤壞死因子等促炎癥細胞因子可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞表達MHCⅡ類分子及ICAM-1，ICAM-1是T淋巴細胞表面表達的白細胞功能抗原的配體。Black等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在受VZV感染的角質(zhì)形成細胞中ICAM-1表達下降，削弱了角質(zhì)形成細胞的抗原提呈能力，并抑制白細胞功能抗原1/ICAM-1介導(dǎo)的T細胞反應(yīng)。這也可能是VZV免疫逃逸的機制之一。

綜上所述，病毒感染機體后為逃逸宿主防御、延遲免疫反應(yīng)進行的免疫調(diào)節(jié)（即免疫逃逸）是目前研究疾病預(yù)防和治療的重要環(huán)節(jié)。

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Immune escape mechanisms of varicella-zoster virus

Zhao Yang,Yang Huilan.Department of Dermatology,General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA,Guangzhou 510010,China

Primary varicella-zoster virus （VZV） infection commonly causes chickenpox.After control of the primary infection,VZV lies dormant within the sensory ganglia.When immunity is decreased,VZV can reactivate and replicate itself massively in neurons,then spread to skin through neuritis and cause herpes zoster.The body has a powerful immune surveillance system,which can timely eradicate mutational or virusinfected cells.In order to replicate itself,spread and cause skin lesions,or remain latent in ganglia for a long time,VZV must encode the capability to escape from immune surveillance system.This review summarizes multiple immune escape mechanisms of VZV,including limitation on host immune recognition,down-regulation of expressions of related immune molecules,interference with antigen presentation,etc.

Herpesvirus 3,human;Immunity;Escape reaction;Interferons;NF-kappa B

Yang Huilan,Email:huilany88@hotmail.com

2015-04-09）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.009

楊慧蘭，Email:huilany88@hotmail.com

文中主要縮稱：VZV：水痘-帶狀皰疹病毒，MHC：主要組織相容性復(fù)合體，DC：樹突狀細胞，IFN：干擾素，ICAM：細胞間黏附分子