黃褐斑病因及發(fā)病機制的研究進展

車啟蕾 付萌 李承新

黃褐斑病因及發(fā)病機制的研究進展

車啟蕾 付萌 李承新

黃褐斑是一種以面部或淺或深的棕黑色斑片為特征的色素性疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑的發(fā)病機制涉及多個方面，基底膜結(jié)構(gòu)受損、血管功能亢進、氧化應(yīng)激。蛋白基因水平方面發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損中脂類代謝相關(guān)基因的表達下調(diào)，非編碼RNA H19基因顯著低表達。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如WNT通路、一氧化氮合酶與核因子κB通路在黃褐斑發(fā)病中起關(guān)鍵作用。另外神經(jīng)調(diào)節(jié)也涉及黃褐斑的病理生理過程。

黃褐斑；性腺甾類激素；紫外線；遺傳；基底膜；信號傳導(dǎo)

黃褐斑是一種常見于婦女，以面部或淺或深的棕黑色斑片為特征的色素性疾病，常對稱性分布。好發(fā)于面、頸部等暴露部位，四肢及其他部位少見。其病因復(fù)雜，與女性雌/孕激素比例失衡、男性睪酮水平異常、長期紫外線暴露、種族遺傳、甲狀腺功能紊亂等多種因素有關(guān)。

1 病因

1.1 雌孕激素：內(nèi)分泌因素一直是黃褐斑研究的熱點。目前證實，黃褐斑皮損中雌激素受體的表達較正常表皮增多［1］。Tamega 等［2］調(diào)查巴西 302 例女性患者，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致黃褐斑發(fā)生的最常見原因是妊娠（36.4%）。目前已證實，黃褐斑皮損雌激素受體的表達較正常表皮增多，發(fā)現(xiàn)這些受體在黃褐斑皮損上皮細胞中高度表達［3］。以上研究說明，雌孕激素是黃褐斑發(fā)生的一個確定因素。目前認為，性激素水平異常不僅與女性黃褐斑有關(guān)，睪酮在男性黃褐斑發(fā)病中也起一定作用［4］。

1.2 紫外線因素：紫外線被認為是黃褐斑發(fā)生中的一個關(guān)鍵因素，也是導(dǎo)致黃褐斑加重、復(fù)發(fā)的重要原因。免疫組化證實，黃褐斑皮損具有顯著的日光損傷特征，即皮損中彈性纖維變性特點顯著增加［5］。紫外線照射可增加黑素原的活性，導(dǎo)致上皮細胞色素形成增加。這種現(xiàn)象與周圍正常皮膚相比，在黃褐斑皮損中表現(xiàn)更為活躍。研究發(fā)現(xiàn)，大部分黃褐斑患者均有暴露紫外線史，且患者多為西班牙、亞洲、拉丁美洲區(qū)域人群，這些均是紫外線照射高度活躍的區(qū)域［6-7］。其中長波紫外線和中波紫外線照射是導(dǎo)致黃褐斑黑素原生成的主要原因。

1.3 遺傳因素：不少統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)支持部分黃褐斑患者有遺傳家族史這一觀點。Handel等［8］對207例黃褐斑患者的發(fā)病危險因素統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)61%的患者有黃褐斑家族史。巴西的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，302例患者中，56%的患者有家族史［9］。盡管數(shù)據(jù)顯示的發(fā)生率不一樣，但可以認為，黃褐斑患者有一定的家族發(fā)病背景，這種遺傳家族史在男性患者中也有類似報道［4］。

作者單位：710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院

1.4 甲狀腺激素水平：研究比較70例黃褐斑患者與對照組甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)，18.5%的黃褐斑患者有甲狀腺功能異常，15.7%有抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性，而對照組陽性率分別為4.3%和5.7%［10］。提示黃褐斑患者可能伴有甲狀腺功能異常。而伊朗的一項研究比較45例女性患者與對照組血清中抗甲狀腺過氧化物酶抗體、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素、促甲狀腺激素釋放激素水平的差異，未發(fā)現(xiàn)兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［11］，可能與當(dāng)時樣本量有關(guān)系。因此，至于黃褐斑與甲狀腺功能失調(diào)的關(guān)系尚需進一步大樣本的臨床觀察分析。

2 發(fā)病機制相關(guān)因素

2.1 基底膜缺損：研究觀察到黃褐斑皮損處存在基底膜的破壞，細胞懸垂在真皮上方，過碘酸雪夫染色顯示，黃褐斑皮損95%的基底膜受損，電子顯微鏡進一步觀察到該現(xiàn)象。這些結(jié)果提示，黃褐斑皮損存在基底膜缺損，證實這些細胞為高度活躍的黑素細胞［12］。關(guān)于基底膜受損與黃褐斑發(fā)生的機制目前尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損處金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）2水平升高，推測長時間紫外線暴露造成MMP-2表達上調(diào)，可能是導(dǎo)致基底膜受損的重要因素［13］。由于基底膜帶由Ⅳ型膠原蛋白、層黏連蛋白、Ⅶ型膠原蛋白及細胞外基質(zhì)等組成，而MMP-2的活性上調(diào)具有降解Ⅳ、Ⅶ型膠原蛋白的作用，有利于高度活躍的黑素細胞侵入真皮，說明MMP-2表達上調(diào)可能造成黃褐斑皮損處基底膜缺陷。MMP-2的上調(diào)與紫外線的照射有關(guān)，可見紫外線與基底膜缺陷互為關(guān)聯(lián)。

2.2 血管功能亢進：研究顯示，黃褐斑皮損較正常皮膚有顯著的血管形成［14］。血管形成是指皮損中真皮血管數(shù)量與大小均較正常皮膚明顯增加，其中數(shù)量增加更為顯著。另外，在黃褐斑皮損中如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子、白細胞介素8等，其中以VEGF的表達最顯著。正常的黑素細胞表達VEGF受體，其與VEGF結(jié)合后可刺激花生四烯酸的釋放，最終影響黑素生成。

2.3 氧化應(yīng)激：與正常對照組相比，黃褐斑患者皮損中，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平明顯升高，而蛋白羰基水平明顯降低，該結(jié)果提示，在黃褐斑中抗氧化與氧化是失衡的［15］。

2.4 神經(jīng)調(diào)節(jié)機制：基于黃褐斑是以面部兩側(cè)對稱，且與三叉神經(jīng)分布有關(guān)的臨床特征，黃褐斑的發(fā)生可能有神經(jīng)調(diào)節(jié)因素參與其中。近年來研究發(fā)現(xiàn)［16］，黃褐斑皮損中神經(jīng)生長因子（NGF）及神經(jīng)肽類酶的表達顯著高于正常皮膚。正常黑素細胞中可以觀察到NGF促進黑素細胞的基因表達。認為NGF是促進黃褐斑發(fā)生的重要因子，神經(jīng)肽類酶參與黑皮質(zhì)素的新陳代謝，影響黑素形成。前面研究中提及VEGF是黃褐斑皮損血管形成的重要因子，VEGF調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂，并促使細胞間黏附分子表達于內(nèi)皮細胞。而VEGF功能與NGF類神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達有關(guān)?？梢娧苄纬蓹C制與神經(jīng)調(diào)節(jié)機制之間是相互關(guān)聯(lián)的。

2.5 蛋白基因：

2.5.1 PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1（PDZdomain protein kidney 1）：用PCR和免疫組化染色研究發(fā)現(xiàn)，PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1在黃褐斑皮損中的表達升高。PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1是鈉氫交換體調(diào)節(jié)因子家族的一員。正常的角質(zhì)形成細胞和黑素細胞過度表達PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1。雌激素通過黑素細胞中酪氨酸酶來增加PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1的表達，PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白1的過度可增加酪氨酸酶的表達和黑素小體的轉(zhuǎn)運［17］。

2.5.2 脂質(zhì)代謝基因：慢性紫外線照射可降低表皮游離脂肪酸的合成。研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損處很多脂類代謝相關(guān)基因的表達是下調(diào)的［18-19］，如過氧化物酶體增殖物激活受體、花生四烯酸15脂肪氧合酶B、二?；视王；D(zhuǎn)移酶2樣蛋白3、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1 A等。這些結(jié)果提示，慢性紫外線照射可降低表皮脂肪酸的合成，導(dǎo)致黃褐斑皮損處皮膚屏障功能受損。

2.5.3 H19基因：在黃褐斑皮損中轉(zhuǎn)錄非編碼RNA的H19基因顯著低表達將刺激黑素原的生成。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在皮損的角質(zhì)形成細胞中可檢測到MiR-675，其作為H19基因的microRNA與小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的3′非編碼區(qū)域結(jié)合后降低MITF的表達［20］。

2.6 信號通路：

2.6.1WNT信號通路：WNT屬于分泌型蛋白，參與調(diào)節(jié)黑素細胞的分化與凋亡過程。WNT蛋白拮抗劑1（WIF-1）通過活化酪氨酸酶及β聯(lián)蛋白影響黑素的生成。提示W(wǎng)IF-1對正常皮膚的黑素細胞生成有促進作用。在黃褐斑皮損中，WIF-1、分泌型卷曲相關(guān)蛋白2較周圍正常皮膚表達增加，且2種蛋白分別在皮損的不同部位，不同細胞中高度表達，尤以WIF-1在黑素細胞中表達顯著。提示W(wǎng)NT信號分子在黃褐斑皮損中表達更為活躍。另外發(fā)現(xiàn)，皮損成纖維細胞中分泌型卷曲相關(guān)蛋白2表達也陽性。提示真皮成纖維細胞通過WNT信號通路對黃褐斑的發(fā)病可能起作用［21］。

2.6.2 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）：黃褐斑皮損中iNOS高度表達，紫外線照射引起角質(zhì)形成細胞中iNOS的激活，與蛋白激酶B/核因子κB信號通路的激活有關(guān)。因此，iNOS與蛋白激酶B/核因子κB通路參與黃褐斑發(fā)?。?2］。

3 結(jié)語

雌/孕激素及睪酮的影響、紫外線暴露、種族遺傳因素、甲狀腺功能紊亂是黃褐斑發(fā)生的重要病因?；啄な軗p、皮膚血管形成、皮膚屏障失衡、神經(jīng)肽調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、H19基因低表達及WNT、iNOS信號通路紊亂是黃褐斑發(fā)病的重要機制，這些信號通路分子間相互關(guān)聯(lián)，相互影響。

［1］Sheth VM,Pandya AG.Melasma:a comprehensive update:part I［J］.J Am Acad Dermatol,2011,65（4）:689-698.DOI:10.1016/j.jaad.2010.12.046.

［2］Tamega Ade A,Miot HA,Moco NP,et al.Gene and protein expression of oestrogen-β and progesterone receptors in facial melasma and adjacent healthy skin in women ［J］.Int J Cosmet Sci,2015,37（2）:222-228.DOI:10.1111/ics.12186.

［3］Kim NH,Cheong KA,Lee TR,et al.PDZK1 upregulation in estrogen-related hyperpigmentation in melasma ［J］.J Invest Dermatol,2012,132 （11）:2622-2631.DOI:10.1038/jid.2012.175.

［4］Vachiramon V,Suchonwanit P,Thadanipon K.Melasma in men［J］.J Cosmet Dermatol,2012,11（2）:151-157.

［5］Kang HY,Ortonne JP.What should be considered in treatment of melasma ［J］.Ann Dermatol,2010,22 （4）:373-378.DOI:10.5021/ad.2010.22.4.373.

［6］Perez M,Luke J,Rossi A.Melasma in Latin Americans［J］.J Drugs Dermatol,2011,10（5）:517-523.

［7］Videira IF,Moura DF,Magina S.Mechanisms regulating melanogenesis［J］.An Bras Dermatol,2013,88（1）:76-83.

［8］Handel AC,Lima PB,Tonolli VM,et al.Risk factors for facial melasma in women:a case-control study ［J］.Br J Dermatol,2014,171（3）:588-594.DOI:10.1111/bjd.13059.

［9］Tamega Ade A,Miot LD,Bonfietti C,et al.Clinical patterns and epidemiological characteristics of facial melasma in Brazilian women ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27 （2）:151-156.DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04430.x.

［10］Rostami Mogaddam M,Iranparvar Alamdari M,Maleki N,et al.Evaluation of autoimmune thyroid disease in melasma ［J］.J Cosmet Dermatol,2015,14 （2）:167-171.DOI:10.1111/jocd.12138.

［11］Handel AC,Miot LD,Miot HA.Melasma:a clinical and epidemiological review［J］.An Bras Dermatol,2014,89（5）:771-882.

［12］Torres-álvarez B,Mesa-Gárza IG,Castanedo-Cázares JP,et al.Histochemicaland immunohistochemicalstudy in melasma:evidenceofdamagein thebasalmembrane ［J］.Am J Dermatopathol,2011,33 （3）:291-295.DOI:10.1097/DAD.0b013e3181ef2d45.

［13］Lee DJ,Park KC,Ortonne JP,et al.Pendulous melanocytes:a characteristic feature of melasma and how it may occur ［J］.Br J Dermatol,2012,166 （3）:684-686.DOI:10.1111/j.1365-2133.2011.10648.x.

［14］Kim EH,Kim YC,Lee ES,et al.The vascular characteristics of melasma ［J］.J Dermatol Sci,2007,46 （2）:111-116.DOI:10.1016/j.jdermsci.2007.01.009.

［15］Ha VT,Beak HS,Kim E,et al.NF-κB/AP-1-targeted inhibition of macrophage-mediated inflammatory responses by depigmenting compound AP736 derived from natural 1,3-diphenylpropane skeleton ［J］.Mediators Inflamm,2014,2014:354843.DOI:10.1155/2014/354843.

［16］Kang HY.Melasma and aspects of pigmentary disorders in Asians［J］.Ann Dermatol Venereol,2012,139（Suppl 4）:S144-147.DOI:10.1016/S0151-9638（12）70126-6.

［17］Lee AY.Recent progress in melasma pathogenesis ［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2015,28（6）:648-660.DOI:10.1111/pcmr.12404.

［18］Chung BY,Noh TK,Yang SH,et al.Gene expression profiling in melasma in Korean women［J］.Dermatology,2014,229（4）:333-342.DOI:10.1159/000365080.

［19］Lee DJ,Lee J,Ha J,et al.Defective barrier function in melasma skin ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26 （12）:1533-1537.DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04337.x.

［20］Kim NH,Choi SH,Kim CH,et al.Reduced MiR-675 in exosome in H19 RNA-related melanogenesis via MITF as a direct target［J］.J Invest Dermatol,2014,134（4）:1075-1082.DOI:10.1038/jid.2013.478.

［21］Park TJ,Kim M,Kim H,et al.Wnt inhibitory factor （WIF）-1 promotesmelanogenesisin normalhuman melanocytes ［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2014,27（1）:72-81.DOI:10.1111/pcmr.12168.

［22］Samaka RM,Bakry OA,Shoeib MA,et al.Expression of iNOS and NF-κB in melasma:an immunohistochemical study［J］.Anal Quant Cytopathol Histpathol,2014,36（5）:245-257.

Etiology and pathogenesis of melasma

Che Qilei,Fu Meng,Li Chengxin.Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Melasma is a pigmentary skin disorder characterized by light or dark brownish black patches on the face.Recent studies have shown that multiple factors are involved in the pathogenesis of melasma,including structural damage to basilar membrane,increased vascularity,oxidative stress,etc.Moreover,expressions of lipid metabolism-associated genes and the noncoding RNA H19 gene have been found to be down-regulated in melasma lesions.Molecular biology researches have revealed that multiple signal transduction pathways such as Wnt signaling pathway,inducible nitric oxide synthase （iNOS）and AKT/nuclear factor-κB signaling pathway play critical roles in the occurrence of melasma.In addition,neuroregulation is implicated in the pathophysiology of melasma.

Chloasma;Gonadal steroid hormones;Ultraviolet rays;Heredity;Basilar membrane;Signal transduction

Li Chengxin,Email:chengxinderm@163.com

2015-04-22）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.007

李承新，Email:chengxinderm@163.com

本文主要縮寫：MMP:金屬基質(zhì)蛋白酶，VEGF：血管內(nèi)皮生長因子，NGF：神經(jīng)生長因子，WIF：WNT 蛋白拮抗劑