生物制劑治療系統(tǒng)性硬化病的研究進(jìn)展

樊雪 朱晨雨 孫秋寧

·綜述·

生物制劑治療系統(tǒng)性硬化病的研究進(jìn)展

樊雪 朱晨雨 孫秋寧

系統(tǒng)性硬化病是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維硬化為主要特征的慢性自身免疫性疾病，以免疫調(diào)節(jié)、減少纖維化和改善血液循環(huán)為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)療法，但療效欠佳。近年來愈來愈多的證據(jù)顯示，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及多種細(xì)胞因子在系統(tǒng)性硬化病的發(fā)病中起重要作用。研究顯示，依那西普、英夫利西單抗、利妥昔單抗等生物制劑治療難治性系統(tǒng)性硬化病療效顯著。

硬皮病，系統(tǒng)性；關(guān)節(jié)炎；生物制劑；治療應(yīng)用；藥物毒性

系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維硬化為主要特征的慢性自身免疫性疾病。SSc發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為，自身免疫功能失調(diào)、膠原合成異常、血管病變等參與其發(fā)病。由于本病病因尚不完全清楚且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無特效療法，治療主要針對(duì)免疫、膠原和血管的異常，以免疫調(diào)節(jié)、減少纖維化和改善血液循環(huán)為基礎(chǔ)，但療效并不滿意。有學(xué)者嘗試應(yīng)用生物制劑治療SSc，并取得了滿意療效。

1 治療SSc的生物制劑

1.1 依那西普（etanercept）：是腫瘤壞死因子（TNF）α受體可溶性融合蛋白，由人P57 TNF-α受體與人IgGl的Fc段組成，能特異性結(jié)合TNF-α而抑制其作用。TNF-α是T細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子之一，具有促炎作用。SSc患者血清中TNF-α水平升高，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，促進(jìn)纖維化及肺動(dòng)脈高壓的形成［1］。

Phumethum等［2］回顧了TNF-α抑制劑治療SSc的多篇文獻(xiàn)，指出依那西普可顯著改善SSc的關(guān)節(jié)癥狀。Omair等［3］報(bào)道，TNF-α抑制劑治療10例SSc患者，12個(gè)月后患者腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)明顯減少，但皮膚和肺功能無明顯改善。Lam等［4］報(bào)道依那西普治療18例SSc患者，部分患者輔助其他藥物治療（包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、非甾體抗炎藥等），平均療程30個(gè)月，15例患者滑膜炎指標(biāo)下降，關(guān)節(jié)癥狀明顯緩解，改良Rodnan皮膚評(píng)分（MRSS）、健康評(píng)估問卷致殘指數(shù)（HAQ-DI）明顯下降。Murdaca等［1，5］認(rèn)為，依那西普具有改善關(guān)節(jié)炎癥狀、減少Ⅰ型膠原蛋白的合成、降低肺動(dòng)脈壓、改善肺功能等作用。

應(yīng)用依那西普治療SSc時(shí)，最常見不良反應(yīng)為皮下給藥部位的局部反應(yīng)［1］，如紅斑、腫脹等，其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括［1-5］：機(jī)會(huì)性感染及激活潛伏結(jié)核感染、肢端缺血、發(fā)熱、惡心、速發(fā)型過敏反應(yīng)、肺功能下降、惡性腫瘤、死亡等。

1.2 英夫利西單抗（infliximab）：英夫利西單抗是一種人鼠嵌合的TNF-α單克隆抗體，由鼠IgGFab段與人類IgG的Fc段嵌合而成，與可溶性及細(xì)胞膜表面的TNF-α結(jié)合，使TNF-α喪失活性。英夫利西單抗與依那西普同屬于TNF-α抑制劑，二者均可抑制TNF-α活性。

作者單位：100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

Bargagli等［6］報(bào)告了1例伴有間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓和關(guān)節(jié)炎的SSc患者，長(zhǎng)期應(yīng)用潑尼松、血管擴(kuò)張劑等治療反應(yīng)差，改用英夫利西單抗5 mg/kg靜脈輸液（在第0、2、6周時(shí)給藥，之后均為每8周1次）聯(lián)合甲氨蝶呤每周10 mg肌內(nèi)注射治療，英夫利西應(yīng)用2次后，患者肺動(dòng)脈壓下降，呼吸道和關(guān)節(jié)癥狀改善，應(yīng)用6次后，患者晨僵明顯減輕，生活質(zhì)量提高。治療過程中患者耐受性良好，停止英夫利西治療后患者病情惡化。Denton等［7］報(bào)告英夫利西治療16例彌漫型SSc的一項(xiàng)研究，26周時(shí)患者M(jìn)RSS及HAQ-DI無明顯變化，但血清Ⅲ型膠原氨基端肽、Ⅰ型膠原水平下降，表明新合成的膠原減少。Murdaca 等［1，5］分析了 TNF-α 抑制劑治療 SSc的多篇文獻(xiàn)，總結(jié)出英夫利西具有改善關(guān)節(jié)炎癥狀、減緩纖維化進(jìn)展、改善肢端潰瘍、降低血清TNF-α水平和增加血管對(duì)緩激肽引起的血管舒張反應(yīng)的敏感性等作用。

應(yīng)用英夫利西治療SSc時(shí)，可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括輸液反應(yīng)、機(jī)會(huì)性感染及激活潛伏結(jié)核感染、腎毒性、肺功能下降、發(fā)熱、新發(fā)房顫等［1，5-7］。其中最常見的不良反應(yīng)為輸液反應(yīng)［1］，輸液時(shí)給予抗組胺藥物或地塞米松等可有效控制。此外，英夫利西可能誘發(fā)中和抗體，聯(lián)合甲氨蝶呤治療可控制病情及中和抗體的產(chǎn)生［5］。

1.3 利妥昔單抗（rituximab）：利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗B淋巴細(xì)胞CD20的單克隆抗體，由鼠Fab段和人Fc段構(gòu)成，與CD20抗原特異性結(jié)合后，通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用及補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，快速去除外周血及組織中CD20陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞，最終影響抗體的產(chǎn)生。研究表明，SSc患者的血清及組織內(nèi)B細(xì)胞活化因子水平明顯升高，而B細(xì)胞表面的B細(xì)胞活化因子受體也表達(dá)上調(diào)，活化的B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)纖維化形成［8-9］。

Bosello等［10］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于該藥治療9例彌漫型SSc的研究：分別在入組及第14天時(shí)予利妥昔單抗1 g靜脈滴注，6個(gè)月后患者M(jìn)RSS平均下降了43.3%，疾病活動(dòng)度及嚴(yán)重度指數(shù)均下降，7例患者外周血B細(xì)胞完全清除。Lafyatis等［11］對(duì)15例彌漫型SSc患者應(yīng)用利妥昔單抗治療，3個(gè)月后所有患者外周血B細(xì)胞幾乎完全清除，6個(gè)月后大部分患者皮膚組織中B細(xì)胞完全清除，肌成纖維細(xì)胞減少，但外周血B細(xì)胞水平逐漸恢復(fù)，患者M(jìn)RSS無顯著改善。研究中的不良反應(yīng)以輸液反應(yīng)較常見（46.7%），對(duì)癥治療后均消退；2例患者出現(xiàn)輕度低血壓，尿路感染、口腔膿腫、面部紅斑、疲勞、惡心、腹痛、寒戰(zhàn)、手刺痛者各1例。Smith等［12-13］對(duì)8例彌漫型SSc患者進(jìn)行了一項(xiàng)開放性研究：分別在入組及第15天時(shí)予利妥昔單抗1g聯(lián)合100 mg甲潑尼龍靜脈滴注，24周隨訪時(shí)，患者M(jìn)RSS下降43%。間隔6個(gè)月后，再次對(duì)8例患者應(yīng)用利妥昔1 g靜脈滴注2次，24個(gè)月時(shí)患者M(jìn)RSS繼續(xù)下降，組織病理證實(shí)，膠原蛋白含量及肌成纖維細(xì)胞明顯減少，這與Lafyatis等［11］的研究一致。2014年歐洲硬皮病臨床試驗(yàn)和研究協(xié)作組公布了一項(xiàng)有關(guān)該藥治療SSc的觀察性研究［14］：治療組63例患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予利妥昔1 g靜脈輸液2次，對(duì)照組（25例患者）予常規(guī)治療，7個(gè)月后治療組MRSS較對(duì)照組明顯下降，治療組用力肺活量穩(wěn)定，對(duì)照組下降，兩組肺一氧化碳彌散量差別不大。上述研究表明，利妥昔單抗可改善皮膚纖維化，防治肺纖維化進(jìn)展。

1.4 妥珠單抗（tocilizumab）：妥珠單抗是人重組IgG1抗人白細(xì)胞介素6（IL-6）受體單抗，通過特異性結(jié)合至可溶性和膜結(jié)合性IL-6受體，從而阻斷IL-6介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)。IL-6是一種多效能促炎癥細(xì)胞因子，研究表明，其在SSc中過度表達(dá)，直接刺激成纖維細(xì)胞合成膠原［15-16］。體外培養(yǎng)條件下，IL-6促纖維化作用呈濃度依賴性。

2013年，歐洲硬皮病臨床試驗(yàn)和研究協(xié)作組公布了一項(xiàng)妥珠單抗治療伴有多關(guān)節(jié)炎的SSc的觀察性研究［17］：15例患者予妥珠單抗每月8 mg/kg治療（部分患者聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素及甲氨蝶呤），5個(gè)月后患者關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)疾病活動(dòng)度評(píng)分明顯下降，10例患者達(dá)到反應(yīng)良好標(biāo)準(zhǔn)，但皮膚及肺纖維化無明顯改善。此外，加用妥昔單抗后，患者糖皮質(zhì)激素用量逐漸減少甚至停用，研究中無不良反應(yīng)報(bào)告。Fernandes等［18］報(bào)道3例SSc患者應(yīng)用妥珠單抗治療6個(gè)月后MRSS明顯改善，其中2例伴有肢端潰瘍的患者痊愈。研究過程中患者耐受性良好，無不良反應(yīng)記錄。

1.5 阿巴西普（abatacept）：阿巴西普是由人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4胞外段與人免疫球蛋白IgG1 Fc段組成的融合蛋白，通過人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4與CD80／CD86結(jié)合而競(jìng)爭(zhēng)性抑制T細(xì)胞活化第二信號(hào)，起到阻止T細(xì)胞活化和抑制下游免疫反應(yīng)的作用?；罨疶淋巴細(xì)胞在硬皮病的發(fā)病中起重要作用，其分泌TNF-α等細(xì)胞因子的水平明顯增加，后者可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)纖維化形成［19］。

2013年歐洲硬皮病臨床試驗(yàn)和研究協(xié)作組公布了一項(xiàng)阿巴西普治療12例伴有多關(guān)節(jié)炎和（或）肌病的SSc的研究［17］：12例患者分別予阿巴西普每月10 mg/kg治療11個(gè)月后，關(guān)節(jié)炎指標(biāo)明顯改善，11例伴有關(guān)節(jié)炎的患者中，6例達(dá)到反應(yīng)良好標(biāo)準(zhǔn)，7例伴有肌病的患者，肌病相關(guān)指標(biāo)略有改善，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有患者皮膚及肺纖維化無明顯改善。作者認(rèn)為，阿巴西普可能僅改善SSc相關(guān)關(guān)節(jié)炎癥狀，也可能對(duì)肌病有改善作用，但該研究病例數(shù)較少，不足以顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)方面：1例患者每次輸液后出現(xiàn)頭痛，1例出現(xiàn)2次支氣管炎，1 例發(fā)生單純皰疹感染。de Paoli等［19］報(bào)道，4 例對(duì)傳統(tǒng)療法反應(yīng)差的SSc患者加用阿巴西普治療，隨訪時(shí)MRSS平均每月減少1.3個(gè)單位，血清Ⅲ型原膠原氨基末端前肽水平下降，因合并用藥，療效不能完全歸于阿巴西普，但加用阿巴西普后皮損改善比單用環(huán)磷酰胺要好［20］。

1.6 巴利昔單抗（basiliximab）：巴利昔單抗是一種人-鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，其能特異地與激活的T淋巴細(xì)胞上的IL-2受體α鏈（即CD25抗原）結(jié)合，從而阻斷IL-2與T淋巴細(xì)胞結(jié)合，亦即阻斷了使T細(xì)胞增殖的信息?；罨腡淋巴細(xì)胞在SSc的發(fā)病中起重要作用，其表達(dá)IL-2受體水平升高，后者升高的水平與皮膚受累、疾病進(jìn)展及死亡率明顯相關(guān)［21］。

Scherer等［22］報(bào)道了 1例SSc患者在使用免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療后，病情仍進(jìn)行性發(fā)展，后加用巴利昔治療，6個(gè)月后患者M(jìn)RSS明顯下降，肢端潰瘍明顯好轉(zhuǎn)；9個(gè)月時(shí)MRSS繼續(xù)下降，肢端潰瘍完全愈合。Becker等［21］報(bào)道了巴利昔治療SSc的一項(xiàng)研究：10例快速進(jìn)展的SSc患者，應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)差，后加用巴利昔單抗治療，68周時(shí)MRSS明顯下降，用力肺活量有所改善，肺一氧化碳彌散量改善不明顯，部分患者出現(xiàn)了紅斑、惡心、疲勞和虛弱等，僅1例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的呼吸困難。

2 結(jié)語(yǔ)

生物制劑在SSc治療的有效性和安全性方面均顯示了一定的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有禁忌或療效不佳的進(jìn)展期或病情嚴(yán)重的SSc患者，尤其是伴有關(guān)節(jié)炎的患者，可以試用生物制劑（如TNF-α抑制劑、妥珠單抗、阿巴西普），后者可顯著改善關(guān)節(jié)癥狀，降低致殘率。但目前有關(guān)生物制劑治療SSc的臨床資料有限，缺乏長(zhǎng)期大樣本的臨床研究證實(shí)，生物制劑價(jià)格昂貴，限制了其在SSc患者中的廣泛應(yīng)用。

［1］Murdaca G,Spanò F,Contatore M,et al.Potential use of TNF-α inhibitors in systemic sclerosis ［J］.Immunotherapy,2014,6（3）:283-289.DOI:10.2217/imt.13.173.

［2］Phumethum V,Jamal S,Johnson SR.Biologic therapy for systemic sclerosis:a systematic review［J］.J Rheumatol,2011,38（2）:289-296.DOI:10.3899/jrheum.100361.

［3］Omair MA,Phumethum V,Johnson SR.Long-term safety and effectiveness of tumour necrosis factor inhibitors in systemic sclerosis patients with inflammatory arthritis ［J］.Clin Exp Rheumatol,2012,30（2 Suppl 71）:S55-S59.

［4］Lam GK,Hummers LK,Woods A,et al.Efficacy and safety of etanercept in the treatment of scleroderma-associated joint disease［J］.J Rheumatol,2007,34（7）:1636-1637.

［5］Murdaca G,Colombo BM,Cagnati P,et al.Update upon efficacy and safety of TNF-α inhibitors［J］.Expert Opin Drug Saf,2012,11（1）:1-5.DOI:10.1517/14740338.2012.630388.

［6］Bargagli E,Galeazzi M,Bellisai F,et al.Infliximab treatment in a patient with systemic sclerosis associated with lung fibrosis and pulmonary hypertension［J］.Respiration,2008,75（3）:346-349.

［7］Denton CP,Engelhart M,Tvede N,et al.An open-label pilot study of infliximab therapy in diffuse cutaneous systemic sclerosis［J］.Ann Rheum Dis,2009,68（9）:1433-1439.DOI:10.1136/ard.2008.096123.

［8］Riemekasten G,Philippe A,N?ther M,et al.Involvement of functional autoantibodies against vascular receptors in systemic sclerosis ［J］.Ann Rheum Dis,2011,70 （3）:530-536.DOI:10.1136/ard.2010.135772.

［9］McQueen FM,Solanki K.Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis:should we be using it today［J］.Rheumatology （Oxford）,2015,54（5）:757-767.DOI:10.1093/rheumatology/keu463.

［10］Bosello S,De Santis M,Lama G,et al.B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis:safety,skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up open-label trial ［J］.Arthritis Res Ther,2010,12 （2）:R54.DOI:10.1186/ar2965.

［11］Lafyatis R,Kissin E,York M,et al.B cell depletion with rituximab in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis ［J］.Arthritis Rheum,2009,60（2）:578-583.DOI:10.1002/art.24249.

［12］Smith V,Van Praet JT,Vandooren B,et al.Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis:an open-label clinical and histopathological study ［J］.Ann Rheum Dis,2010,69 （1）:193-197.DOI:10.1136/ard.2008.095463.

［13］Smith V,Piette Y,van Praet JT,et al.Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement ［J］.J Rheumatol,2013,40（1）:52-57.DOI:10.3899/jrheum.120778.

［14］Jordan S,Distler JH,Maurer B,et al.Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis:an analysis from the European Scleroderma Trial and Research （EUSTAR） group ［J］.Ann Rheum Dis,2015,74（6）:1188-1194.DOI:10.1136/annrheumdis-2013-204522.

［15］O′Reilly S,Cant R,Ciechomska M,et al.Interleukin-6:a new therapeutic targetin systemic sclerosis ［J］.Clin Transl Immunology,2013,2（4）:e4.DOI:10.1038/cti.2013.2.

［16］Khan K,Xu S,Nihtyanova S,et al.Clinical and pathological significance of interleukin 6 overexpression in systemic sclerosis［J］.Ann Rheum Dis,2012,71 （7）:1235-1242.DOI:10.1136/annrheumdis-2011-200955.

［17］Elhai M,Meunier M,Matucci-Cerinic M,et al.Outcomes of patientswith systemic sclerosis-associated polyarthritis and myopathy treated with tocilizumab or abatacept:a EUSTAR observational study［J］.Ann Rheum Dis,2013,72（7）:1217-1220.DOI:10.1136/annrheumdis-2012-202657.

［18］Fernandes das Neves M,Oliveira S,Amaral MC,et al.Treatment of systemic sclerosis with tocilizumab ［J］.Rheumatology （Oxford）,2015,54（2）:371-372.DOI:10.1093/rheumatology/keu435.

［19］de Paoli FV,Nielsen BD,Rasmussen F,et al.Abatacept induces clinical improvement in patients with severe systemic sclerosis［J］.Scand J Rheumatol,2014,43 （4）:342-345.DOI:10.3109/03009742.2013.812238.

［20］Tashkin DP,Elashoff R,Clements PJ,et al.Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease ［J］.N Engl J Med,2006,354（25）:2655-2666.

［21］Becker MO,Brückner C,Scherer HU,et al.The monoclonal anti-CD25 antibody basiliximab for the treatment of progressive systemic sclerosis:an open-label study［J］.Ann Rheum Dis,2011,70（7）:1340-1341.DOI:10.1136/ard.2010.137935.

［22］Scherer HU,Burmester GR,Riemekasten G.Targeting activated T cells:successful use of anti-CD25 monoclonal antibody basiliximab in a patient with systemic sclerosis ［J］.Ann Rheum Dis,2006,65（9）:1245-1247.

Biological agents in the treatment of systemic sclerosis

Fan Xue,Zhu Chenyu,Sun Qiuning.Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Systemic sclerosis is a chronic autoimmune disease characterized by fibrosclerosis of the skin and various internal organs.Efficacy of traditional therapies based on immune regulation,reduction of fibrosis and improvement of blood circulation is usually poor.In recent years,more and more evidences have demonstrated that T lymphocytes,B lymphocytes and various cytokines play important roles in the pathogenesis of systemic sclerosis.Studies also have shown that biological agents such as etanercept,infliximab and rituximab have remarkable therapeutic effects on refractory systemic sclerosis.

Scleroderma,systemic;Arthritis;Biological agents;Therapeutic uses;Drug toxicity

Sun Qiuning,Email:sunqnzhy@yahoo.com

2015-03-23）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.003

孫秋寧，Email:sunqnzhy@yahoo.com

本文主要縮寫：SSc：系統(tǒng)性硬化病，TNF：腫瘤壞死因子，MRSS：改良Rodnan皮膚評(píng)分，HAQ-DI：健康評(píng)估問卷殘疾指數(shù)，F(xiàn)VC：用力肺活量，DLCO：肺一氧化碳彌散量