蕁麻疹的非IgE介導(dǎo)機(jī)制

陳佰超 李巍

蕁麻疹的非IgE介導(dǎo)機(jī)制

陳佰超 李巍

蕁麻疹是皮膚科常見疾病，以皮膚風(fēng)團(tuán)伴瘙癢為主要特征。長期以來，一直認(rèn)為蕁麻疹是肥大細(xì)胞表面高親和力的IgE受體與抗原發(fā)生交聯(lián)，引發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺所致。然而，研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ～Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)及非免疫機(jī)制均可介導(dǎo)肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞活化。肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞活化后脫顆粒，釋放組胺及炎癥介質(zhì)，共同參與蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展。正確認(rèn)識(shí)蕁麻疹發(fā)病的非IgE介導(dǎo)機(jī)制，有助于更深刻地理解蕁麻疹臨床表現(xiàn)的多樣性，指導(dǎo)臨床開展規(guī)范的過敏原檢測(cè)，為治療提供新的理念。

蕁麻疹；肥大細(xì)胞；嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)；組胺；炎癥趨化因子類；血液凝固因子

蕁麻疹是皮膚黏膜暫時(shí)性血管通透性增加而引起的局限性水腫，以皮膚出現(xiàn)大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢為主要特征。蕁麻疹病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為蕁麻疹多與過敏有關(guān)，即IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。過敏原致敏以后產(chǎn)生特異性IgE與肥大細(xì)胞表面的高親和力的IgE受體（FcεRⅠ）結(jié)合，當(dāng)過敏原再次進(jìn)入人體與IgE-FcεRⅠ結(jié)合發(fā)生交聯(lián)，致使肥大細(xì)胞活化脫顆粒。然而人們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)，蕁麻疹患者特異性IgE的檢出率并不高。國外有學(xué)者分析了105例蕁麻疹患者的過敏原特異性 IgE，其檢出率不到 50%［1］。李慧等［2］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，蕁麻疹患者IgE的檢出率不足40%，與患者癥狀明確相關(guān)的過敏物質(zhì)更少，提示特異性IgE過敏原之外的其他因素，可能是蕁麻疹特別是慢性蕁麻疹的主要發(fā)病機(jī)制。

作者單位：710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院

1 自身免疫機(jī)制（Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)）

自身免疫機(jī)制是過去10余年慢性蕁麻疹研究的最重要進(jìn)展之一，大約35%～40%的慢性蕁麻疹患者存在IgG自身抗體。這些自身抗體，包括抗自身IgE的IgG類自身抗體、抗IgE受體的IgG類自身抗體以及抗自身抗原的IgE抗體3種形式［3-4］。自體血清皮膚試驗(yàn)，體外組胺釋放試驗(yàn)以及免疫印跡試驗(yàn)均證實(shí)這一點(diǎn)［5］。這些自身抗體只有在補(bǔ)體的參與下，才能與相應(yīng)的受體結(jié)合促使肥大細(xì)胞活化脫顆粒，其原因是它們屬于固定補(bǔ)體的IgG亞型（IgG1和IgG3）。這些抗體與IgE或IgE受體結(jié)合后發(fā)生受體間交聯(lián)，同時(shí)活化補(bǔ)體產(chǎn)生C5a與肥大細(xì)胞的C5a受體結(jié)合產(chǎn)生過敏毒素，啟動(dòng)肥大細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，首先是免疫受體酪氨酸活化基序上FcεRⅠ的γ鏈和β鏈發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而免疫受體酪氨酸活化基序與Src家族蛋白酪氨酸激酶相關(guān)聯(lián)，啟動(dòng)下游信號(hào)通路合成促炎因子，釋放組胺、肝素等化學(xué)介質(zhì)［6］。

2 循環(huán)免疫復(fù)合物機(jī)制（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)）

免疫復(fù)合物介導(dǎo)的蕁麻疹在臨床上比較少見。然而，在感染性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等一些產(chǎn)生大量循環(huán)免疫復(fù)合物的疾病，有時(shí)可以觀察到蕁麻疹樣皮損的出現(xiàn)，推測(cè)可能與循環(huán)免疫復(fù)合物活化肥大細(xì)胞有關(guān)。血清抗體與可溶性抗原結(jié)合形成的免疫復(fù)合物可以與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上免疫球蛋白的Fc段結(jié)合，依據(jù)不同的IgG受體級(jí)聯(lián)信號(hào)分子的不同，免疫復(fù)合物與相應(yīng)的IgG受體結(jié)合就會(huì)產(chǎn)生啟動(dòng)或抑制信號(hào)［7-8］，從而激活或抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。

3 T細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制（Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)）

T細(xì)胞可以介導(dǎo)蕁麻疹的致病過程。首先，在蕁麻疹皮損中，發(fā)現(xiàn)有活化的CD4+T細(xì)胞浸潤［9］。其次，使用環(huán)孢素等針對(duì)T細(xì)胞的藥物治療難治性蕁麻疹有效。功能研究和表型分析均證實(shí)，存在免疫紊亂狀態(tài)的患者其調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能降低。因此，推測(cè)CD4+CD25+FOX P3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比率降低，可能促進(jìn)了慢性蕁麻疹的自身免疫反應(yīng)［10］。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制

蕁麻疹患者發(fā)病前常有精神誘因，心理應(yīng)激也可以使蕁麻疹的病情加重，提示神經(jīng)精神因素可能與蕁麻疹有關(guān)［11］。有學(xué)者認(rèn)為，精神心理因素所致的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失調(diào)可能參與了蕁麻疹的發(fā)病。硫酸脫氫表雄酮在神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)平衡中發(fā)揮了重要作用［12］。慢性蕁麻疹患者的血清硫酸脫氫表雄酮濃度明顯降低［13］，目前尚無法解釋這是蕁麻疹的伴隨現(xiàn)象還是其致病因素［14］。

神經(jīng)遞質(zhì)是在化學(xué)突觸間發(fā)揮信使作用的特殊分子，是維持正常人體生理功能的重要物質(zhì)。慢性自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病可能與神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用有關(guān)，通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、皮膚局部神經(jīng)系統(tǒng)3個(gè)途徑活化肥大細(xì)胞，其中皮膚局部神經(jīng)系統(tǒng)直接活化肥大細(xì)胞是蕁麻疹發(fā)病的潛在機(jī)制。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，精神壓力促使腦干藍(lán)斑核釋放去甲腎上腺素，經(jīng)過級(jí)聯(lián)神經(jīng)傳導(dǎo)通路，致使腎上腺髓質(zhì)釋放去甲腎上腺素入血與肥大細(xì)胞的α腎上腺素受體結(jié)合，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒［15］。研究發(fā)現(xiàn)，人體少汗區(qū)皮膚的肥大細(xì)胞表達(dá)膽堿能受體（毒蕈堿3），其表達(dá)模式與鄰近汗腺上皮細(xì)胞類似，因此推測(cè)，人體運(yùn)動(dòng)促使交感膽堿能神經(jīng)興奮釋放的乙酰膽堿在引起汗腺分泌汗液的同時(shí)作用于鄰近的肥大細(xì)胞釋放組胺［16］。體外研究提示，慢性自發(fā)性蕁麻疹患者的血清皮質(zhì)醇濃度升高，嗜堿性粒細(xì)胞對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素及其釋放因子反應(yīng)性增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，模擬精神壓力的神經(jīng)刺激導(dǎo)致神經(jīng)生長因子、血管活性腸肽等神經(jīng)肽的分泌，進(jìn)而活化肥大細(xì)胞。鴉片類物質(zhì)的神經(jīng)源性作用能夠誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺［17］。

5 性激素機(jī)制

女性的慢性蕁麻疹患病率是男性的兩倍，提示性激素在蕁麻疹發(fā)病中可能具有一定的作用，然而，關(guān)于性激素與蕁麻疹關(guān)系的研究比較少。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，生理濃度的雌激素與α雌激素受體結(jié)合能夠活化肥大細(xì)胞脫顆粒［18］。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，雌激素能夠促進(jìn)小鼠肥大細(xì)胞或人嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，孕、雄激素則抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺。蕁麻疹的發(fā)病可能與懷孕、更年期等存在性激素變化的生理狀態(tài)有關(guān)，然而尚未發(fā)現(xiàn)雌、孕激素作為一種直接因素參與蕁麻疹的發(fā)病。不明來源或環(huán)境污染物合成的雌激素更容易聚集在人體內(nèi)，理論上能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞快速釋放組胺，有學(xué)者把這個(gè)理論作為慢性自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病基礎(chǔ)［19］。

6 凝血因子機(jī)制

人們觀察到自體血漿所致的自身反應(yīng)陽性率明顯高于自體血清皮膚試驗(yàn)，由于血漿和血清所含的自身抗體相同，因此，很可能是凝血因子在蕁麻疹發(fā)病中起一定作用。Farres等［20］選取30例慢性自發(fā)性蕁麻疹患者，測(cè)定他們血漿內(nèi)D-二聚體和凝血因子Ⅶ的水平，發(fā)現(xiàn)患者兩者的血漿濃度顯著高于健康對(duì)照者，D-二聚體水平與病情的嚴(yán)重程度成正比。在病情完全緩解后兩者的血漿濃度明顯下降。因此認(rèn)為，外源性凝血途徑可能參與慢性自發(fā)性蕁麻疹的致病過程。研究發(fā)現(xiàn)，蕁麻疹的嚴(yán)重程度與凝血反應(yīng)的程度相關(guān)聯(lián)。凝血酶能夠提高血管的通透性，誘導(dǎo)過敏毒素C5a的產(chǎn)生，活化肥大細(xì)胞脫顆粒［6］。

7 直接誘導(dǎo)機(jī)制

非免疫激動(dòng)劑可以直接與肥大細(xì)胞的受體結(jié)合激活肥大細(xì)胞。此類物質(zhì)包括P物質(zhì)、腦內(nèi)啡肽、生長抑素等。他們促使肥大細(xì)胞脫顆粒和釋放促炎癥分子，尤其在活化的免疫系統(tǒng)產(chǎn)物降低肥大細(xì)胞的釋放閾值時(shí)這種反應(yīng)更加活躍［6］。皮膚后微靜脈周圍的炎癥細(xì)胞滲出物能夠釋放活性因子誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒。細(xì)胞外基質(zhì)片段（內(nèi)皮抑素和血小板反應(yīng)蛋白1）在慢性自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制中具有潛在的作用［21］。肥大細(xì)胞的各種膜受體與相應(yīng)配體（多肽、微生物代謝物、補(bǔ)體片段等）直接作用，激活肥大細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)產(chǎn)生皮膚風(fēng)團(tuán)，這并不依賴預(yù)先形成并儲(chǔ)存于肥大細(xì)胞所脫顆粒內(nèi)的介質(zhì)（組胺、5 羥色胺）的釋放［6］。

8 效應(yīng)細(xì)胞機(jī)制

部分蕁麻疹的發(fā)病可能主要源于效應(yīng)細(xì)胞或亞細(xì)胞的異常，而非自身免疫機(jī)制所致。蕁麻疹的效應(yīng)細(xì)胞是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，兩者的數(shù)量水平及其細(xì)胞內(nèi)分子的異常調(diào)節(jié)可能參與了蕁麻疹的發(fā)病。慢性蕁麻疹患者的嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量與病情嚴(yán)重程度成反比［6］。相反，肥大細(xì)胞的數(shù)量則明顯升高，延遲壓力性蕁麻疹浸潤的肥大細(xì)胞能夠到達(dá)深層皮膚［22］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹嗜堿性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志分子CD63表達(dá)水平上調(diào)［23］。蕁麻疹患者的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)異常［24］。脾酪氨酸激酶和Src homology 2分別是嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)的正負(fù)信號(hào)調(diào)節(jié)分子。慢性蕁麻疹患者嗜堿性粒細(xì)胞的脾酪氨酸激酶和Src homology 2的水平都有改變。有學(xué)者使用單克隆抗IgE抗體活化蕁麻疹患者的嗜堿性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)50%的受試者嗜堿性粒細(xì)胞釋放的組胺明顯下降，這再次證實(shí)了嗜堿性粒細(xì)胞的功能異?？赡苁鞘n麻疹發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵因素［6］。

9 遺傳分子機(jī)制

蕁麻疹患者一級(jí)親屬的患病率增加［25］。近年來，遺傳分子機(jī)制被認(rèn)為可能參與了蕁麻疹的發(fā)病。這種機(jī)制尤其在阿司匹林不耐受型蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［26］。阿司匹林不耐受型蕁麻疹患者的次要等位基因FcεRⅠα-344C＞T的多態(tài)性頻率高于對(duì)照組［27］。FcεRⅠ等組胺相關(guān)基因的多態(tài)性被認(rèn)為參與了肥大細(xì)胞的活化和組胺的代謝過程。用候選基因和全基因組方法進(jìn)一步研究將會(huì)對(duì)遺傳機(jī)制有新的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而為區(qū)分蕁麻疹表型提供新的標(biāo)志基因和潛在的治療靶點(diǎn)。

10 假性過敏反應(yīng)

假性過敏反應(yīng)是食物或藥物中的小分子物質(zhì)所誘發(fā)的假變應(yīng)原反應(yīng)，這種情況下肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活化并不依賴于IgE，而是通過少量的IgG、IgM介導(dǎo)［28］。

11 結(jié)語

蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。非IgE介導(dǎo)的機(jī)制涉及許多炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子以及趨化因子等，同時(shí)也涉及神經(jīng)、免疫及凝血系統(tǒng)等。目前很多因素的具體作用機(jī)制尚不清楚，還有少數(shù)蕁麻疹目前尚無法闡明其發(fā)病機(jī)制，甚至可能不依賴于肥大細(xì)胞活化。隨著研究的深入，蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制會(huì)更加清晰，將為更好地治療蕁麻疹提供有力依據(jù)。

［1］Augey F,Gunera-Saad N,Bensaid B,et al.Chronic spontaneous urticaria is not an allergic disease ［J］.Eur J Dermatol,2011,21（3）:349-353.DOI:10.1684/ejd.2011.1285.

［2］李慧,馮海瑕,李巍,等.2036例過敏相關(guān)疾病體外過敏原特異性IgE檢測(cè)分析 ［J］.國際皮膚性病學(xué)雜志,2014,40（4）:212-214.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.040.003.

［3］Viegas LP,Ferreira MB,Kaplan AP.The maddening itch:an approach to chronic urticaria ［J］J Investig Allergol Clin Immunol,2014,24（1）:1-5.

［4］Kim MA,Park HS.Highly cytokinergic IgE antibodies and autoimmune mechanisms ［J］.Allergy Asthma Immunol Res,2012,4（6）:311-312.DOI:10.4168/aair.2012.4.6.311.

［5］Sabroe RA,Fiebiger E,Francis DM,et al.Classification of anti-FcepsilonRI and anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease severity ［J］.J Allergy Clin Immunol,2002,110 （3）: 492-499.DOI: 10.1067/mai.2002.126782.

［6］Jain S.Pathogenesis of chronic urticaria:an overview ［J］.Dermatol Res Pract,2014,2014:674709.DOI:10.1155/2014/674709.

［7］Supajatura V,Ushio H,Nakao A,et al.Protective roles of mast cells against enterobacterial infection are mediated by Tolllike receptor 4［J］.J Immunol,2001,167（4）:2250-2256.DOI:10.4049/jimmunol.167.4.2250.

［8］Malbec O,Fridman WH,Da?ron M.Negative regulation of hematopoietic cell activation and proliferation by Fc gamma RIIB［J］.Curr Top Microbiol Immunol,1999,244:13-27.

［9］Khalaf AT,Li W,Jinquan T.Current advances in the management of urticaria ［J］.Arch Immunol Ther Exp （Warsz）,2008,56（2）:103-114.DOI:10.1007/s00005-008-0013-6.

［10］Valencia X,Lipsky PE.CD4+CD25+FoxP3+regulatory T cells in autoimmune diseases ［J］.Nat Clin Pract Rheumatol,2007,3（11）:619-626.DOI:10.1038/ncprheum0624.

［11］呂薇,馬麗俐.精神因素致慢性蕁麻疹發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.中國皮膚性病學(xué)雜志,2010,24（7）:669-670.

［12］Ben-Shoshan M,Blinderman I,Raz A.Psychosocial factors and chronic spontaneous urticaria:a systematic review ［J］.Allergy,2013,68（2）:131-41.DOI:10.1111/all.12068.

［13］Kasperska-Zajac A,Brzoza Z,Rogala B.Lower serum concentration of dehydroepiandrosterone sulphate in patients suffering from chronic idiopathic urticaria ［J］.Allergy,2006,61（12）:1489-1490.DOI:10.1111/j.1398-9995.2006.01185.x

［14］ Kasperska-Zajac A.Does dehydroepiandrosterone influence the expression of urticaria?a mini review ［J］.Inflammation,2011,34（5）:362-366.DOI:10.1007/s10753-010-9242-z.

［15］Hogan SR,Mandrell J,Eilers D.Adrenergic urticaria:review of the literature and proposed mechanism［J］.J Am Acad Dermatol,2014,70（4）:763-766.DOI:10.1016/j.jaad.2013.10.062.

［16］Bito T,Sawada Y,Tokura Y.Pathogenesis of cholinergic urticaria in relation to sweating ［J］.Allergol Int,2012,61（4）:539-544.DOI:10.2332/allergolint.12-RAI-0485.

［17］Spickett G.Urticaria and angioedema ［J］.J R Coll Physicians Edinb,2014,44（1）:50-54.DOI:10.4997/JRCPE.2014.112.

［18］Kasperska-Zajac A,Brzoza Z,Rogala B.Sex hormones and urticaria［J］.J Dermatol Sci,2008,52（2）:79-86.DOI:10.1016/j.jdermsci.2008.04.002.

［19］ Kadar L,Kivity S.Urticaria and angioedema in pregnancy［J］.Curr Dermatol Rep,2013,2:236-242.DOI:10.1007/s13671-013-0061-y.

［20］Farres MN,Refaat M,Melek NA,et al.Activation of coagulation in chronic urticaria in relation to disease severity and activity［J］.Allergol Immunopathol （Madr）,2015,43 （2）:162-167.DOI:10.1016/j.aller.2014.04.002.

［21］Puxeddu I,Rabl SC,Panza F,et al.Endostatin and thrombospondin-1 levels are increased in the sera of patients with chronic spontaneous urticaria［J］.Arch Dermatol Res,2014,306（2）:197-200.DOI:10.1007/s00403-013-1405-y.

［22］Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.The EAACI/GA（2） LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013 revision and update［J］.Allergy,2014,69（7）:868-887.DOI:10.1111/all.12313.

［23］Vasagar K,Vonakis BM,Gober LM,et al.Evidence ofin vivobasophil activation in chronic idiopathic urticaria ［J］.Clin Exp Allergy, 2006, 36 （6）: 770-776.DOI: 10.1111/j.1365-2222.2006.02494.x.

［24］Altman K,Chang C.Pathogenic intracellular and autoimmune mechanisms in urticaria and angioedema ［J］.Clin Rev Allergy Immunol,2013,45 （1）:47-62.DOI:10.1007/s12016-012-8326-y.

［25］ Asero R.Chronic idiopathic urticaria:a family study ［J］.Ann Allergy Asthma Immunol，2002，89（2）:195-196.

［26］Losol P,Yoo HS,Park HS.Molecular genetic mechanisms of chronic urticaria ［J］.Allergy Asthma Immunol Res,2014,6（1）:13-21.DOI:10.4168/aair.2014.6.1.13.

［27］Bae JS,Kim SH,Ye YM,et al.Significant association of FcepsilonRIalpha promoter polymorphisms with aspirin-intolerant chronic urticaria ［J］.J Allergy Clin Immunol,2007,119 （2）:449-456.DOI:10.1016/j.jaci.2006.10.006.

［28］He SH,Zhang HY,Zeng XN,et al.Mast cells and basophils are essential for allergies:mechanisms of allergic inflammation and a proposed procedure for diagnosis ［J］.Acta Pharmacol Sin,2013,34（10）:1270-1283.DOI:10.1016/j.jaci.2006.10.006.

Non-IgE-mediated pathogenesis of urticaria

Chen Baichao,Li Wei.Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Urticaria is a common skin disease mainly characterized by wheals and itching.It has been long considered that the cross-linking of high-affinity immunoglobulin E （IgE） receptors on mast cells with antigens induces mast cells to degranulate and release histamines,which finally result in the occurrence of urticaria.However,recent studies have found that typeⅡ-Ⅳallergy and non-immune mechanisms can mediate the activation of mast cells and basophils.Activated mast cells and basophils degranulate and release histamines as well as inflammatory mediators,which are concomitantly involved in the occurrence and development of urticaria.Correct understanding of IgE-independent mechanisms in the pathogenesis of urticaria is helpful to further understand the diversity of its clinical manifestations,standardize detection of allergens in clinical practice,and to provide new theoretical basis for its treatment.

Urticaria； Mast cells； Basophil degranulation test； Histamine； Chemokines； Blood coagulation factors

Li Wei,Email:liweiderma@163.com

2015-06-16）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.018

李巍，Email:liweiderma@163.com