人類白細(xì)胞抗原與銀屑病相關(guān)性研究進(jìn)展

唐利利 范星 楊森

人類白細(xì)胞抗原與銀屑病相關(guān)性研究進(jìn)展

唐利利 范星 楊森

關(guān)于銀屑病遺傳病因?qū)W的研究越來越多，人類白細(xì)胞抗原基因是其中之一。銀屑病與人類白細(xì)胞抗原基因的相關(guān)性研究提示，銀屑病的易感基因或保護(hù)基因可能位于人類白細(xì)胞抗原基因區(qū)內(nèi)，也可能與人類白細(xì)胞抗原單倍型相連鎖形成擴(kuò)展單倍型，這種相關(guān)性在不同的種族、地域存在明顯差異。目前在中國(guó)漢族人群中尚未進(jìn)行銀屑病大樣本量人類白細(xì)胞抗原基因區(qū)域的遺傳學(xué)研究，今后可以此作為研究方向，以探索中國(guó)人群銀屑病與人類白細(xì)胞抗原基因區(qū)域的關(guān)聯(lián)，揭示銀屑病病因及發(fā)病機(jī)制、促進(jìn)臨床治療，推動(dòng)銀屑病精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

銀屑?。籋LA抗原；單倍型；遺傳；基因型

銀屑病是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為是遺傳、免疫與環(huán)境等因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)臨床特征可將銀屑病分為尋常性（PsV）、膿皰性、關(guān)節(jié)病性（PsA）及紅皮病性。Henseler等［1］又將PsV分為兩型：Ⅰ型（早發(fā)型），多在40歲以前發(fā)病，常有家族史；Ⅱ型（晚發(fā)型），多于50～60歲發(fā)病，常為散發(fā)，此種分型方法已被多數(shù)學(xué)者接納。人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因，即人類主要組織相容性復(fù)合體（MHC），位于人類基因組6號(hào)染色體短臂6p21.3。根據(jù)編碼分子的特性不同，可分為HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。此區(qū)域遺傳學(xué)特征復(fù)雜，可表現(xiàn)為連鎖不平衡、單倍型遺傳、多基因性及高度多態(tài)性。HLA與銀屑病的關(guān)系復(fù)雜多樣，可因不同的種族、地域及臨床類型而有所差異。

作者單位：230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

1 HLA基因型與銀屑病的相關(guān)性

1.1 HLA-Ⅰ類基因與銀屑病：HLA-Ⅰ類基因包括表達(dá)基因座 A、B、C、E、F、G，其中 A、B、C為經(jīng)典基因座。遺傳連鎖分析［2］及全基因組關(guān)聯(lián)分析［3］均證實(shí)HLA-Cw6基因是PsV發(fā)病的遺傳易感因子。與HLA-Cw6基因相關(guān)的表型包括早期發(fā)病、點(diǎn)滴狀暴發(fā)性皮損、呼吸道感染、Koebner現(xiàn)象及妊娠期銀屑病。有意義的是，陽性家族史多出現(xiàn)在HLA-Cw6基因陰性的銀屑病患者中［4］。有學(xué)者認(rèn)為，Ⅰ類基因中的其他基因可能因?yàn)榕cHLA-Cw6存在連鎖不平衡而與銀屑病相關(guān)，但也有例外。一項(xiàng)關(guān)于歐洲人群HLA區(qū)域易感基因的大規(guī)模精細(xì)定位研究（9 247例銀屑病患者及13 589例對(duì)照）發(fā)現(xiàn)，HLA-C*12:03、HLA-B第9位及第67位氨基酸、HLA-A第95位氨基酸與PsV相關(guān)，且此作用與HLA-C*06:02無關(guān)［5］。Zhao 等［6］通過 HLA-B 基因與銀屑病的 Meta分析發(fā)現(xiàn)，HLA-B*50、Bw*60、Bw*57、Bw*37、B*57、B*17、B*04、B*22、B*46 及 B*13 與銀屑病明顯相關(guān)，HLA-B*5701和HLA-Cw*0602的作用存在相互獨(dú)立性。隨后，他們又發(fā)現(xiàn)了HLA-A*30、A*01、A*02、A*10、A*26、A*19 與 PsA 的相關(guān)性，其中A*19、A*01 與點(diǎn)滴狀銀屑病也相關(guān)［7］。Sokolik 等［8］發(fā)現(xiàn)，PsA患者中HLA-C*02的基因頻率增加，提示HLA-C*02在PsA發(fā)病過程中可能發(fā)揮作用。Zhu等［9］通過多元回歸分析揭示了HLA-C/HLA-B中rs9468925和HLA-DQA2中rs2858881與銀屑病的相關(guān)性，并首次發(fā)現(xiàn)rs9468925與白癜風(fēng)也相關(guān)，提示這兩種多基因遺傳病可能存在共同的致病基礎(chǔ)。陳敏等［10］發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者HLA-C基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化頻率較正常對(duì)照高，且非皮損區(qū)明顯高于皮損區(qū)，提示銀屑病患者可能存在異常的HLA-C基因甲基化狀態(tài)，表觀遺傳與核酸異?？赡芄餐瑓⑴c了本病的發(fā)生。

非經(jīng)典Ⅰ類基因中，Borghi等［11］研究了HLA-G 14-bp多態(tài)性與銀屑病系統(tǒng)性藥物治療反應(yīng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn) HLA-G 14-bp DEL等位基因、HLA-G 14-bp DEL/DEL基因型與阿維A的療效積極相關(guān)，提示此多態(tài)位點(diǎn)可以作為阿維A治療的潛在作用靶點(diǎn)，為銀屑病的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了一定的遺傳基礎(chǔ)。Pollock等［12］用多變量回歸分析排除HLA-B和HLA-C的影響后，發(fā)現(xiàn)PsV患者M(jìn)ICA*016基因頻率仍上升，而PsA患者M(jìn)ICA*00801純合子頻率較PsV患者明顯升高，提示MICA*016及MICA*00801純合子可能分別是PsV和PsA發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其后關(guān)于多倫多人群的研究發(fā)現(xiàn)，MICA-129甲硫氨酸基因（特別是Met/Met純合子）與銀屑病的皮膚病變獨(dú)立相關(guān)［13］。

1.2 HLA-Ⅱ類基因與銀屑?。篐LA-Ⅱ類基因包括DR、DQ、DP、DM、DO、TAP、LMP等。既往研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*07（01/02）、DQA1*0201 及 DQB1*0303基因與Ⅰ型銀屑病顯著相關(guān)；HLA-DR4與PsA脊椎型呈強(qiáng)相關(guān)；DRB1*1502與日本人群銀屑病顯著相關(guān)；中國(guó)銀屑病患者中HLA-DQA1*0104、DQA1*0201、DQB1*0201和 DQB1*0303等基因的頻率顯著增加。近年來，在一項(xiàng)關(guān)于多倫多人群的家系關(guān)聯(lián)分析中，發(fā)現(xiàn) HLA-A*02、B*27及DRB1*07 基因優(yōu)先傳遞，而 A*03、A*28、B*51、DRB1*11及DRB1*0301基因則傳遞較少，提示前者對(duì)家族史陽性的患者影響更大［14］。Ellinghaus等［15］發(fā)現(xiàn)，HLA-B27與DR7同時(shí)存在、HLA-DQ3單獨(dú)存在（缺乏HLA-Cw*0602和DR7）時(shí)，PsA患者病情進(jìn)展迅速。Okada等［5］研究了銀屑病與HLA氨基酸多態(tài)性的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)Ⅱ類基因中HLA-DQA1第53位氨基酸與PsV發(fā)病相關(guān)。關(guān)于HLA-DM、TAP對(duì)銀屑病的影響，韓國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HLA-DM與Ⅰ型銀屑病相關(guān)性更強(qiáng)，分層分析顯示，在DMA、DMB之間可能存在抵抗銀屑病發(fā)生的保護(hù)基因［16］。Kr?mer等［17］發(fā)現(xiàn)，LMP 和 TAP 基因與銀屑病存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)，其中LMP的影響多見于PsA患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)基因型效應(yīng)對(duì)男性患者影響更大，如TAP2-665/TAP2-687對(duì)男性的效應(yīng)是女性的4.1倍。Vasku等［18］對(duì)捷克人群的研究發(fā)現(xiàn)，若患者的一級(jí)親屬具有銀屑病家族史，則Ile333Ile TAPⅠ的基因頻率顯著增加。目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)HLA-DP、DO與銀屑病的相關(guān)性。

1.3 HLA-Ⅲ類基因與銀屑?。篐LA-Ⅲ類基因主要包括編碼某些補(bǔ)體（C4A、C4B、Bf和 C2）、21- 羥化酶（21-OHA、21-OHB）、腫瘤壞死因子（TNF）α、β以及熱休克蛋白（HSP）70等產(chǎn)物的基因。目前發(fā)現(xiàn)，C4A4、C4B2、HSP65可能參與銀屑病的皮炎反應(yīng)，TNF-α啟動(dòng)子多態(tài)性（TNF-238和-308）亦與銀屑病易感性相關(guān)。鑒于此類基因可能與HLA-C存在連鎖不平衡，而使其獨(dú)立作用存在爭(zhēng)議，由此Reich等［19］分別對(duì) 375例 PsV患者、375例 PsA患者及376例對(duì)照進(jìn)行了基因分型，結(jié)果證實(shí)TNF-238A與銀屑病的強(qiáng)相關(guān)依賴于PSORS1區(qū)域內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，TNF-857T與PSORS1陰性的PsA患者仍顯著相關(guān)，提示TNF-857T可能是PsA的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一。

1.4 HLA單倍型、擴(kuò)展單倍型與銀屑?。貉芯空J(rèn)為，HLA與銀屑病的關(guān)系除了表現(xiàn)在基因頻率上，還表現(xiàn)在具有顯著連鎖不平衡的單倍型及擴(kuò)展單倍型上。自從銀屑病的首個(gè)易感單倍型HLA-A2-Cw11-B46-C2CBFs-C4A4-C4B2-DR8被發(fā)現(xiàn)以來，先后有數(shù)個(gè)單倍型（AH57.1、AH46.1、HP-1、HP-2、HP-3、AH46.1、AH13.1）及擴(kuò)展單倍型（EH57.1、EH-46.1、EH-13.1、EH-57.2）為人們所知。對(duì)捷克人群的研究發(fā)現(xiàn)，bcCBⅠA單倍型更常出現(xiàn)在女性中，性別差異顯著，可能與女性減數(shù)分裂重組頻率高相關(guān)；同時(shí)，在患者性別和家族史方面存在顯著差異的易感單倍型由3個(gè)主要基因（TAPⅠ333、TAPⅠ637和HLA-DRB1*1501）及兩個(gè)次要基因（TNF-238和 -308位點(diǎn)）組成［18］。對(duì)多倫多人群研究發(fā)現(xiàn)3個(gè)單倍型（HLA-C*12-B*38-DRB1*04等）在PsA患者中更常見［14］。Yang 等［20］對(duì) 138 例中國(guó)漢族PsV患者進(jìn)行了研究并發(fā)現(xiàn)9個(gè)銀屑病易感單倍型（HLA-A*26-Cw*0602、-A*26-B*27、-DRB1*0701/02-DQB1*0303等），其中 HLA-DRB1*0701/02-DQB1*0303在男性患者中出現(xiàn)的頻率更高。Cardili等［21］對(duì)巴西人群HLA-C和TNF-238/-308等位基因的同步分析發(fā)現(xiàn)，單倍型TNF-238A/-308G/HLA-C*06與銀屑病易感性相關(guān)，而單倍型TNF-238G/-308G/HLA-C*15則對(duì)人群具有保護(hù)作用。相對(duì)于單個(gè)基因而言，單倍型及擴(kuò)展單倍型與銀屑病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系更為密切，為揭示銀屑病的發(fā)病機(jī)制提供了更有價(jià)值的線索。

1.5 銀屑病的“保護(hù)因子”：有研究發(fā)現(xiàn)，土耳其銀屑病患者與 HLA-A66、Cw2、Cw4、DR11 呈負(fù)相關(guān)；中國(guó)東南地區(qū)與中國(guó)臺(tái)灣的漢族銀屑病與HLA-Cw*0304、DQA1*0501呈負(fù)相關(guān)；攜帶HLADR9基因的人群患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)較小，這些發(fā)現(xiàn)促使人們?nèi)ヌ剿縻y屑病的“保護(hù)因子”，即銀屑病的遺傳阻力因素。Zhao等［6］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)7個(gè)具有顯著保護(hù)作用的基因：HLA-Bw*42、Bw*53、Bw*56、Bw*58、B*48、B*60及 B*75。后來該團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)，HLA-A基因座中的保護(hù)性等位基因多于易感性等位基因，其中 HLA-A*66、A*36、Aw*32、Aw*33 和A*24對(duì)于歐洲和亞洲人群均有保護(hù)作用。而Aw*68對(duì)歐洲人群、A*33和Aw*26對(duì)亞洲人群分別具有保護(hù)作用，這一差異可能源于種族異質(zhì)性［7］。Cardili等［21］發(fā)現(xiàn)，單倍型TNF-238G/-308G/HLA-C*15也具有相應(yīng)的保護(hù)作用。作為阻抗銀屑病發(fā)生發(fā)展的遺傳標(biāo)記，“保護(hù)因子”可為臨床應(yīng)用提供重要價(jià)值。

2 HLA與銀屑病臨床分型的相關(guān)性

2.1 PsV及PsA：PsV和PsA是銀屑病的兩種主要臨床類型，研究表明，兩者存在顯著的遺傳差異。人群研究發(fā)現(xiàn)，PsA的遺傳度是PsV的3～5倍［22］，然而考慮到這兩種表現(xiàn)型的高度相關(guān)及MHC區(qū)域內(nèi)廣泛的連鎖不平衡，很難明確某一特定類型與HLA的相關(guān)性。因此，Pollock等［12］用多變量回歸分析排除HLA-B和HLA-C的影響后，發(fā)現(xiàn)MICA*016及MICA*00801純合子仍然能分別顯示出與PsV和PsA發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)性。Eder等［23］對(duì)銀屑病家系的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于PsV患者或健康家屬，HLA-B*27、B*38、B*39和 C*12與 PsA存在特異相關(guān)性，其中又以HLA-B*27的遺傳易感性最強(qiáng)。比較PsA和銀屑病皮損的研究，發(fā)現(xiàn)HLA-C*0602基因增加銀屑病皮損的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，卻降低PsA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［24］。隨后一項(xiàng)關(guān)于歐洲人群易感基因的精細(xì)定位研究重現(xiàn)了這一點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)PsA和銀屑病皮損之間的風(fēng)險(xiǎn)異質(zhì)性可能源自HLA-B第45位氨基酸［5］。這些研究提示，不同亞型的銀屑病存在著不同的風(fēng)險(xiǎn)因素，為銀屑病的分型診斷提供了新的參考。

2.2 Ⅰ型和Ⅱ型銀屑病：目前認(rèn)為，Ⅰ型銀屑病多與HLA-Cw6、B13及B57等基因相關(guān)，而Ⅱ型銀屑病可能與HLA-Cw2和B27等相關(guān)。Yang等［20］在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)HLA-A*26-Cw*0602、-DRB1*0701/02-B*27等4個(gè)單倍型與I型和II型銀屑病均具有相關(guān)性，而 HLA-A*26-B*27、-DRB1*0701/02-DQA1*0104等5個(gè)單倍型僅與I型銀屑病相關(guān)。有學(xué)者在日本人群中發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型銀屑病與HLA-C*12:02基因顯著相關(guān)［25］。Oostveen 等［26］對(duì) 151 例兒童銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病家族史與HLA-C*06基因并無相關(guān)性，同時(shí)銀屑病甲多出現(xiàn)在HLA-C*06基因陰性的患者中，與之前Gudjonsson等［4］報(bào)道的結(jié)果一致。近年研究發(fā)現(xiàn)，HLA-A*01、A*02、A*03、A*26、A*30對(duì)Ⅰ型銀屑病比Ⅱ型更具易感性，在家族史陽性的患者中其相關(guān)性更高。有趣的是，HLA-A*30對(duì)Ⅰ型銀屑病具有易感性，而對(duì)Ⅱ型銀屑病卻具有保護(hù)性［7］，其確切的相關(guān)性和機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語

銀屑病是一個(gè)與HLA關(guān)系密切的多基因遺傳病，其相關(guān)性在不同種族、地域及臨床類型等方面存在差異。目前在中國(guó)漢族人群中尚未進(jìn)行銀屑病大樣本量HLA區(qū)域的遺傳學(xué)研究，今后可以此作為研究方向，以探索中國(guó)人群銀屑病與HLA區(qū)域的關(guān)聯(lián)，揭示銀屑病病因及發(fā)病機(jī)制、促進(jìn)臨床治療，推動(dòng)銀屑病精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

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Association between human leukocyte antigens and psoriasis

TangLili,Fan Xing,Yang Sen.Department of Dermatovenereology,First Affiliated Hospital ofAnhui Medical University,Hefei 230022,China

More and more studies have been conducted on genetic etiology of psoriasis,such as human leukocyte antigen（HLA)genes.It has been suggested that susceptibility or protective genes for psoriasis may be located in the HLAregion,or be linked toHLA haplotypes toform extended haplotypes.In addition,the association varies distinctly with races and regions.So far,there has been no large sample-sized studies on HLA genes in Han Chinese patients with psoriasis yet,which are expected be carried out in the future to explore the association between HLAgenes and psoriasis in Chinese population,reveal its etiologyand pathogenesis,facilitate its diagnosis and treatment,and topromote development ofprecision medicine for it.

Psoriasis;HLAantigens;Haplotypes;Heredity;Genotype

YangSen,Email:yangsen@medmail.com.cn

2015-04-30）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.013

楊森，Email:yangsen@medmail.com.cn

本文主要縮寫：PsV：尋常性銀屑病，PsA：關(guān)節(jié)病性銀屑病，HLA：人類白細(xì)胞抗原，MHC：主要組織相容性復(fù)合體