白細(xì)胞介素27在銀屑病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

孫永艷 栗玉珍

白細(xì)胞介素27在銀屑病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

孫永艷 栗玉珍

白細(xì)胞介素27是白細(xì)胞介素12家族的細(xì)胞因子，對(duì)不同類型免疫細(xì)胞具有重要調(diào)控作用。白細(xì)胞介素27由p28和EBi3兩個(gè)亞基組成的異源二聚體，主要由活化的抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生，其受體由WSX-1和gp130組成。白細(xì)胞介素27與受體結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路。隨著對(duì)白細(xì)胞介素27在銀屑病發(fā)病機(jī)制深入的研究，白細(xì)胞介素27及其受體有可能成為銀屑病治療的新靶點(diǎn)。

銀屑?。话准?xì)胞介素27；受體，白細(xì)胞介素；信號(hào)傳導(dǎo)；免疫

白細(xì)胞介素（IL）27對(duì)不同類型免疫細(xì)胞具有重要調(diào)控作用。早期研究認(rèn)為，IL-27通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄因子1（STAT1）依賴途徑誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為輔助T淋巴細(xì)胞（Th）1。近年研究表明，IL-27可以間接促進(jìn)Th17的發(fā)育和免疫反應(yīng)［1］。銀屑病是一種以表皮過度增生和炎癥細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）浸潤(rùn)為主的慢性炎癥性皮膚病，其皮損的特征是表皮過度增生。銀屑病炎癥最初被認(rèn)為是Th1介導(dǎo)產(chǎn)生的。近年來，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到通過Th17產(chǎn)生的IL-17的免疫應(yīng)答促進(jìn)銀屑病的發(fā)病。Shibata等［2］研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血清IL-27水平明顯高于健康對(duì)照組人群，并且銀屑病患者血清IL-27水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者真皮乳突處存在分泌IL-27的細(xì)胞浸潤(rùn)。但Batista等［3］研究認(rèn)為，銀屑病患者皮損與正常皮膚相比T細(xì)胞分泌IL-27的能力無差異。

作者單位：150000 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科

1 IL-27的特性

1.1 IL-27產(chǎn)生及組成：IL-27是由p28和EBi3組成的異源二聚體。IL-27p28與EBi3結(jié)合才可有效地發(fā)揮IL-27的功能。IL-27可以來源于不同類型的細(xì)胞，在髓系細(xì)胞中，主要來源于活化的抗原提呈細(xì)胞，尤其是樹突細(xì)胞［1］。干擾素（IFN）γ可以單獨(dú)通過c-Jun氨基末端激酶、絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶且不依賴Janus激酶（JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄因子（STAT）信號(hào)通路介導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生 IL-27［4］。Toll樣受體（TLR）是 IL-27 表達(dá)的一個(gè)關(guān)鍵誘導(dǎo)物，許多不同的TLR激動(dòng)劑（如聚肌苷酸胞苷酸、脂多糖、CpG-DNA）刺激抗原提呈細(xì)胞表達(dá)IL-27p28和EBi3的mRNA。研究顯示，脂多糖通過髓樣細(xì)胞分化因子88可以誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子8表達(dá)，從而激活核因子κB誘導(dǎo)IL-27p28基因表達(dá)［5］。IFN-γ和髓樣細(xì)胞分化因子88在IL-27表達(dá)中是必需的。

1.2 IL-27受體及信號(hào)途徑：IL-27受體是gp130和T細(xì)胞細(xì)胞因子受體（WSX）1組成的異源二聚體。WSX-1亞單位是IL-27特異性受體亞單位。研究表明，WSX-1可表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和一些其他類型的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞。gp130是一種常見的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈，是許多細(xì)胞因子（包括IL-6、IL-11、白血病抑制因子、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抑瘤素M等）的共同受體亞單位［6］。gp130亞單位受體在造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞中高表達(dá)。IL-27與不同細(xì)胞類型受體結(jié)合后選擇性激活JAK/STAT轉(zhuǎn)錄信號(hào)，包括JAK1、JAK2、酪氨酸激酶2 和 STAT1、STAT3、STAT4、STAT5 信號(hào)通路。如在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，IL-27通過STAT1和STAT3激活 JAK/STAT信號(hào)通路［7］。在CD4+T細(xì)胞，IL-27通過 STAT1、STAT3、STAT4、STAT5 磷酸化傳導(dǎo)信號(hào)。而在非免疫細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞，IL-27僅通過STAT1 和 STAT3 傳導(dǎo)信號(hào)［8］。

2 IL-27與銀屑病的關(guān)系

2.1 IL-27對(duì)銀屑病Th1細(xì)胞因子及趨化因子的影響：IL-27促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化并促進(jìn)其產(chǎn)生IFN-γ。這一過程IL-27需要誘導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞STAT1依賴的T-bet和IL-12Rβ2的表達(dá)。Shibata等［2］發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血清 IL-27水平與IFN-γ水平呈正相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-27通過激活STAT1誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生Th1的趨化因子（CXCL）9、CXCL10 和 CXCL11。Shibata 等［1］用咪喹莫特或IL-23誘導(dǎo)銀屑病樣皮損小鼠模型，結(jié)果皮損中Th1細(xì)胞因子IFN-γ及趨化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11的mRNA水平和皮損TNF-α水平增加。Fujiwara等［9］研究銀屑病皮損中TNF-α、IL-27和IL-17對(duì)銀屑病發(fā)病過程中，角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子的影響，發(fā)現(xiàn)Th1相關(guān)的CXCL9和CXCL10可以被單獨(dú)IL-27或IL-27協(xié)同TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生。而給予咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠注射IL-27抗體后，發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞因子及趨化因子的mRNA 水平和 TNF-α 水平減少［1］。Wittmann 等［8］證明，人角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)WSX-1和gp130受體，且Th1細(xì)胞因子IFN-γ刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表面WSX-1表達(dá)增強(qiáng)。而IL-27又可以誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生增加，可能形成一種正反饋機(jī)制，使得IL-27對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞處于持續(xù)促炎狀態(tài)，但需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

2.2 IL-27對(duì)銀屑病Th17細(xì)胞功能的間接促進(jìn)作用：Diveu 等［10］研究表明，IL-27 通過依賴 STAT1 途徑抑制轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤核受體γt，從而抑制Th17細(xì)胞分化和IL-17A表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-27對(duì)效應(yīng)Th17細(xì)胞和記憶Th17細(xì)胞很少有作用［11］。然而，Visperas等［12］研究表明，IL-27 介導(dǎo)非T細(xì)胞（尤其是抗原提呈細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞）表達(dá)IL-6和IL-1β，從而刺激Th17分化。因此，IL-27可以通過直接或間接影響CD4+T細(xì)胞分化為Th17。至于IL-27刺激還是抑制Th17分化，可能決定于CD4+T細(xì)胞間的微環(huán)境。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-27可以間接促進(jìn)Th17的發(fā)育和免疫反應(yīng)。Shibata等［1］研究發(fā)現(xiàn)，咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠模型皮損中IL-17的細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22及趨化因子CCL20表達(dá)均增高，但給予銀屑病小鼠模型注射IL-27后，顯示IL-27間接促進(jìn)Th17功能，導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是IL-27注射小鼠體內(nèi)表達(dá)TNF-α增加，增加的TNF-α可以誘導(dǎo)使Th17數(shù)量增多，而增多的Th17數(shù)量補(bǔ)償了IL-27的抑制作用，從而IL-27間接促進(jìn)了TH17細(xì)胞的功能。因此，在銀屑病中，IL-27的高表達(dá)除了使Th1分化，也可能通過誘導(dǎo)產(chǎn)生一些分化Th17所需的炎癥細(xì)胞因子促使Th17分化。CD4+T細(xì)胞群的平衡主導(dǎo)著免疫反應(yīng)，而IL-27如何影響銀屑病發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)平衡這一方面則需要更進(jìn)一步研究。

2.3 IL-27對(duì)銀屑病發(fā)病中髓系細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的影響：IL-27除了調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化與分化的作用外，對(duì)抗原提呈細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和單核細(xì)胞樣人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞1細(xì)胞系同樣有促炎癥作用。與Th1分化途徑類似，IL-27通過STAT1、STAT3和核因子κB激活途徑誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)IL-6、誘導(dǎo)蛋白10、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP）1α、MIP-1β 和 TNF-α［6］。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者外周血MIP-1α、MIP-1β和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）1水平明顯高于健康對(duì)照組人群，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而阿維A治療后，其水平顯著下降［13］，表明 MIP-1α、MIP-1β 和 MCP-1 可能參與銀屑病的發(fā)病。Wittmann等［8］研究發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)IL-27R亞基WSX-1，通過激活STAT1和STAT3途徑對(duì)IL-27產(chǎn)生應(yīng)答。該研究數(shù)據(jù)表明，IL-27刺激角質(zhì)形成細(xì)胞大量釋放的CXCL10，使Th1細(xì)胞數(shù)量在表皮中維持或者增加。研究還發(fā)現(xiàn)，IL-27保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞避免其凋亡。Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)，IL-27可使角質(zhì)形成細(xì)胞吸收熱休克蛋白70增加，而角質(zhì)形成細(xì)胞可以結(jié)合和內(nèi)化熱休克蛋白70/熱休克蛋白多肽復(fù)合物，進(jìn)而使T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ增加。

2.4 IL-27對(duì)TLR的功能與銀屑病發(fā)病的相關(guān)性：IL-27通過依賴STAT1途徑刺激人單核細(xì)胞增加TLR2、TLR4和TLR7/8的應(yīng)答。研究確定了IL-27可以通過JAK2、STAT3和核因子κB途徑激活TLR4激動(dòng)劑脂多糖處理后細(xì)胞炎癥因子mRNA增加和TLR4受體增強(qiáng)，同樣地，IL-27也可以增強(qiáng)TLR4和CD14 表面共表達(dá)［15］。TLR1、TLR2 和 TLR5 在正常角質(zhì)形成細(xì)胞被表達(dá)，而在銀屑病皮損中的角質(zhì)形成細(xì)胞TLR1和TLR2表達(dá)上調(diào)。研究觀察到，銀屑病患者粒細(xì)胞表面TLR2表達(dá)較對(duì)照組明顯增高［16］。研究發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照人群TLR2均勻一致表達(dá)于有核的表皮層，銀屑病患者TLR2在基底層和棘層下部表達(dá)增多，在棘層上部和顆粒層表達(dá)減少。健康對(duì)照人群TLR4分布于有核表皮層，只是基底層表達(dá)較多，銀屑病患者TLR4在基底層和棘層下部表達(dá)減少，在棘層上部和顆粒層表達(dá)增多［17］。最新研究表明，在轉(zhuǎn)錄水平阻斷銀屑病的TLR2和TLR4可減弱血清淀粉樣蛋白A誘導(dǎo)的IL-1βmRNA水平表達(dá)［18］。在IL-27與銀屑病發(fā)病機(jī)制關(guān)系研究中也觀察到，IL-27與TLR4激動(dòng)劑脂多糖處理過的腹膜巨噬細(xì)胞TLR4結(jié)合后，使TNF-α產(chǎn)生增加［1］。

3 結(jié)語

IL-27與受體結(jié)合，激活JAK/STAT信號(hào)通路，誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化，促進(jìn)髓系細(xì)胞炎癥反應(yīng)，同時(shí)還增強(qiáng)細(xì)胞TLR表達(dá)，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，IL-27與銀屑病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。隨著對(duì)IL-27在銀屑病發(fā)病機(jī)制深入的研究，IL-27及其受體很有可能成為銀屑病治療的新靶點(diǎn)。

［1］Shibata S,Tada Y,Asano Y,et al.IL-27 activates Th1-mediated responses in imiquimod-induced psoriasis-like skin lesions ［J］.J Invest Dermatol,2013,133 （2）:479-488.DOI:10.1038/jid.2012.313.

［2］Shibata S,Tada Y,Kanda N,et al.Possible roles of IL-27 in the pathogenesis of psoriasis［J］.J Invest Dermatol,2010,130（4）:1034-1039.DOI:10.1038/jid.2009.349.

［3］Batista MD,Tincati C,Milush JM,et al.CD57 expression and cytokine production by T cells in lesional and unaffected skin from patients with psoriasis ［J/OL］.PLoS One,2013,8 （2）:e52144.［2013-02-28］.http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0052144.DOI:10.1371/journal.pone.0052144.

［4］Blahoianu MA,Rahimi AA,Kozlowski M,et al.IFN-γ-induced IL-27 and IL-27p28 expression are differentially regulated through JNK MAPK and PI3K pathways independent of Jak/STAT in human monocytic cells［J］.Immunobiology,2014,219（1）:1-8.DOI:10.1016/j.imbio.2013.06.001.

［5］Zhang J,Qian X,Ning H,et al.Activation of IL-27 p28 gene transcription by interferon regulatory factor 8 in cooperation with interferon regulatory factor 1［J］.J Biol Chem,2010,285（28）:21269-21281.DOI:10.1074/jbc.M110.100818.

［6］Lupardus PJ,Skiniotis G,Rice AJ,et al.Structural snapshots of full-length Jak1,a transmembrane gp130/IL-6/IL-6Ralpha cytokine receptor complex,and the receptor-Jak1 holocomplex ［J］.Structure,2011,19（1）:45-55.DOI:10.1016/j.str.2010.10.010.

［7］Guzzo C,Che Mat NF,Gee K.Interleukin-27 induces a STAT1/3 and NF-kB dependent proinflammatory cytokine profile in human monocytes ［J］.J Biol Chem,2010,285 （32）:24404-24411.DOI:10.1074/jbc.M110.112599.

［8］Wittmann M,Zeitvogel J,Wang D,et al.IL-27 is expressed in chronic human eczematous skin lesions and stimulates human keratinocytes ［J］.J Allergy Clin Immunol,2009,124 （1）:81-89.DOI:10.1016/j.jaci.2009.04.026.

［9］Fujiwara S,Nagai H,Oniki S,et al.Interleukin （IL）-17 versus IL-27:opposite effects on tumor necrosis factor-α-mediated chemokine production in human keratinocytes ［J］.Exp Dermatol,2012,21（1）:70-72.DOI:10.1111/j.1600-0625.2011.01384.x.

［10］Diveu C,McGeachy MJ,Boniface K,et al.IL-27 blocks RORc expression to inhibit lineage commitment of Th17 cells ［J］.J Immunol,2009,182 （9）:5748-5756.DOI:10.4049/jimmunol.0801162.

［11］El-behi M,Ciric B,Yu S,et al.Differential effect of IL-27 on developing versus committed Th17 cells［J］.J Immunol,2009,183（8）:4957-4967.DOI:10.4049/jimmunol.0900735.

［12］Visperas A,Do JS,Bulek K,et al.IL-27,targeting antigenpresenting cells,promotes Th17 differentiation and colitis in mice［J］.Mucosal Immunol,2014,7 （3）:625-633.DOI:10.1038/mi.2013.82.

［13］Dai YJ,Li YY,Zeng HM,et al.Effect of pharmacological intervention on MIP-1α,MIP-1β and MCP-1 expression in patients with psoriasis vulgaris ［J］.Asian Pac J Trop Med,2014,7 （7）:582-584.DOI:10.1016/S1995-7645（14）60098-5.

［14］Wang D,Eiz-Vesper B,Zeitvogel J,et al.Human keratinocytes release high levels of inducible heat shock protein 70 that enhances peptide uptake ［J］.Exp Dermatol,2011,20 （8）:637-641.DOI:10.1111/j.1600-0625.2011.01287.x.

［15］Guzzo C,Ayer A,Basta S,et al.IL-27 enhances LPS-induced proinflammatory cytokine production via upregulation of TLR4 expression and signaling in human monocytes ［J］.J Immunol,2012,188（2）:864-873.DOI:10.4049/jimmunol.1101912.

［16］Kondelkova K,Krejsek J,Borska L,et al.Membrane and soluble Toll-like receptor 2 in patients with psoriasis treated by Goeckerman therapy［J］.Int J Dermatol,2014,53（11）:e512-517.DOI:10.1111/ijd.12381.

［17］Panzer R,Blobel C,F?lster-Holst R,et al.TLR2 and TLR4 expression in atopic dermatitis,contact dermatitis and psoriasis［J］.Exp Dermatol,2014,23 （5）:364-366.DOI:10.1111/exd.12383.

［18］Yu N,Liu S,Yi X,et al.Serum amyloid A induces interleukin-1β secretion from keratinocytes via the NACHT,LRR and PYD domains-containing protein 3 inflammasome ［J］.Clin Exp Immunol,2015,179（2）:344-353.DOI:10.1111/cei.12458.

Roles of interleukin-27 in the pathogenesis of psoriasis

Sun Yongyan,Li Yuzhen.Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150000,China

Interleukin-27 （IL-27）,a cytokine belonging to the IL-12 family,plays an important role in the regulation of different types of immunocytes.It is a heterodimeric cytokine composed of two subunits,namely the p28 and Epstein-Barr virus （EBV）-induced gene 3 （EBi3）,and is produced by activated antigen-presenting cells.Its receptor is composed of WSX-1 and gp130.IL-27 can bind to its receptor,then activate the signal transducer and activator of transcription （STAT） signaling pathway.With further insights into the role of IL-27 in the pathogenesis of psoriasis,IL-27 and its receptor may become new targets for the treatment of psoriasis.

Psoriasis;Interleukin-27;Receptors,interleukin;Signal transduction;Immunity

Li Yuzhen,Email:liyuzhen1965@sina.com

2015-06-02）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.012

栗玉珍，Email:liyuzhen1965@sina.com

本文主要縮寫：IL：白細(xì)胞介素，STAT1：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活轉(zhuǎn)錄因子1，Th：輔助T淋巴細(xì)胞，IFN：干擾素，TLR：Toll樣受體，WSX：T細(xì)胞細(xì)胞因子受體，CXCL：Th1的趨化因子;MIP：巨噬細(xì)胞炎性蛋白，MCP：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白