銀屑病伴發(fā)疾病的研究進(jìn)展

鐘文波 龔瑜 史玉玲

銀屑病伴發(fā)疾病的研究進(jìn)展

鐘文波 龔瑜 史玉玲

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，除皮膚表現(xiàn)外，銀屑病患者還可能存在其他多系統(tǒng)疾病，其中包括心血管疾病、肥胖癥、糖尿病、高血壓、血脂異常、代謝綜合征、肝臟疾病、炎癥性腸病、哮喘、精神疾病、多囊卵巢綜合征及牙周病等。這些疾病在銀屑病患者中的患病率明顯高于健康人群。因其涉及多系統(tǒng)疾病，臨床中對銀屑病患者尚需更全面的篩查及評估，多學(xué)科交叉探討，以制定有效的治療方案。

銀屑病；心血管疾病；肥胖癥；高血壓；代謝疾??；流行病學(xué)

作者單位：200072 上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，銀屑病多發(fā)生于青壯年，大部分銀屑病患者春冬季節(jié)易復(fù)發(fā)或加重，夏秋季節(jié)多緩解。銀屑病的確切病因尚不清楚。目前認(rèn)為，銀屑病是遺傳因素與環(huán)境因素等多種因素相互作用的多基因遺傳病，其發(fā)病機(jī)制與免疫以及炎癥因子密切相關(guān)。臨床中發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者容易并發(fā)心血管疾病、高血壓、肥胖、代謝綜合征、血脂異常、糖尿病、肝臟病變、腸道疾病、焦慮和抑郁以及其他系統(tǒng)疾病。越來越多的文獻(xiàn)關(guān)注銀屑病和系統(tǒng)性疾病的關(guān)系［1］，銀屑病已不再單是傳統(tǒng)意義上的一種皮膚病，其臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。銀屑病伴發(fā)疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對銀屑病有著重要的意義。

1 心血管疾病

銀屑病患者合并心血管疾病的報道并不少見，很多文獻(xiàn)中均提及銀屑病能增加患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險［1-3］。Picard 等［2］的一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，確診為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的500例患者中，銀屑病的患病率是對照組的2倍。另一項(xiàng)納入1 684 023例銀屑病患者的薈萃回歸分析顯示，銀屑病患者發(fā)生心血管疾病相關(guān)風(fēng)險的概率約為25%，銀屑病可作為引起心血管疾病的一個獨(dú)立的危險因素之一［3］。盡管銀屑病與心血管疾病的關(guān)聯(lián)越來越受到關(guān)注，但心血管疾病在銀屑病患者中的漏診率仍然較高。一項(xiàng)對2 899例中、重度銀屑病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與心血管疾病相關(guān)的多種疾病在銀屑病患者中，未經(jīng)診治的比例均較高，其中糖尿病、高血壓、高血脂的漏診率分別為2.3%、9.1%、4.9%，而銀屑病患者這3種疾病達(dá)到相關(guān)治療目標(biāo)的分別為36.7%、59.6%、50.5%［4］。

銀屑病與心血管疾病之間關(guān)聯(lián)的機(jī)制目前尚不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，銀屑病作為心血管疾病的獨(dú)立危險因素，其機(jī)制可能與兩者共同的慢性炎癥通路相關(guān)。銀屑病皮損內(nèi)過度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞和浸潤皮膚的炎癥細(xì)胞釋放大量促炎癥細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子增加血管及細(xì)胞間黏附分子表達(dá)、白細(xì)胞滲出、活性氧生成并抑制平滑肌細(xì)胞松弛及血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，最終促進(jìn)了心血管疾病的發(fā)生。腫瘤壞死因子（TNF）α是其炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致NO的生物利用率降低，是其引起血管內(nèi)皮功能紊亂的關(guān)鍵因素［5］。

最近有文獻(xiàn)報道，銀屑病的治療方法亦與心血管疾病的發(fā)生相關(guān)。Hugh等［6］的一項(xiàng)回顧性分析顯示，甲氨蝶呤可使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎/銀屑病患者的心血管事件風(fēng)險降低21%，心肌梗死風(fēng)險降低18%；TNF-α抑制劑可改善血管內(nèi)皮功能，顯著降低心肌梗死風(fēng)險；而光化學(xué)療法和窄譜中波紫外線無顯著的心血管不良反應(yīng)；麥考酚酯可以降低動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)；維A酸及環(huán)孢素可升高血三酰甘油和總膽固醇水平，間接增加了心血管事件的風(fēng)險。

2 肥胖癥

肥胖癥與銀屑病有明顯的相關(guān)性，肥胖癥的定義是體質(zhì)量指數(shù)＞30 kg/m2。Cohen 等［7］的一項(xiàng)橫向研究顯示，肥胖癥在16 851例銀屑病患者中的患病率為8.4%，在48 681例健康對照組中的患病率為3.6%（P＜0.001），同時該研究還發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中，年齡＜35歲比年齡＞65歲的患者更容易罹患肥胖癥。近期一項(xiàng)薈萃分析（1980—2012年）顯示，肥胖使罹患銀屑病的風(fēng)險增加一倍，近1/3的新發(fā)銀屑病患者可歸因于超重和肥胖［8］。

肥胖癥和銀屑病關(guān)系密切，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，銀屑病與肥胖癥患者均處于一種慢性炎癥狀態(tài)，脂肪組織可作為免疫及內(nèi)分泌器官，因此，在銀屑病與肥胖癥之間可能存在相似的炎癥及免疫機(jī)制。有研究提出，脂肪組織能夠分泌脂肪細(xì)胞因子，如TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）6和瘦素等，在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用，同時銀屑病是高瘦素血癥的獨(dú)立危險因素之一［9］?；加蟹逝职Y的銀屑病患者在治療方面亦較困難。有研究顯示，與非肥胖型銀屑病患者相比，肥胖型銀屑病在接受傳統(tǒng)藥物治療時更容易發(fā)生某些相應(yīng)的不良反應(yīng)，并且對傳統(tǒng)治療方法的有效性相對減弱［10］。因此，患有肥胖癥的銀屑病患者應(yīng)注意減輕體重并保持健康、積極的生活方式。

3 糖尿病

Ⅱ型糖尿病是以胰島素抵抗增加和高血糖為主要特征的代謝紊亂。對英國綜合性醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究數(shù)據(jù)庫中130 000例銀屑病患者的資料分析，發(fā)現(xiàn)和對照組相比，銀屑病組糖尿病的發(fā)生率增高，而且重度銀屑病比輕型銀屑病更易患糖尿?。?1］。中國臺灣在1997—2011年間，通過對國家醫(yī)療保險研究數(shù)據(jù)庫的檢索分析顯示，糖尿病患者中銀屑病的累計(jì)發(fā)病率是70.2/10萬，而非糖尿病患者中銀屑病的累計(jì)發(fā)病率為42.5/10萬；同時該研究還指出，糖尿病患者長期規(guī)律應(yīng)用胰島素可增加其發(fā)生銀屑病的風(fēng)險，應(yīng)用噻唑烷二酮類及二甲雙胍治療的患者其發(fā)生銀屑病的風(fēng)險則相對減?。?2］。Moore 等［13］也報道過糖尿病合并銀屑病的患者在長期應(yīng)用胰島素治療后加重了銀屑病的癥狀。胰島素與銀屑病之間的聯(lián)系目前尚不明確。有研究顯示，當(dāng)胰島素受體發(fā)出信號，胰島素與類胰島素生長因子受體結(jié)合時，胰島素可發(fā)揮促有絲分裂的作用，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、附著及遷移［14］。銀屑病患者中T輔助細(xì)胞Ⅰ型（Th-1）過度表達(dá)被認(rèn)為是促進(jìn)胰島素抵抗的主要原因，肥胖癥作為Ⅱ型糖尿病的主要危險因素，其脂肪細(xì)胞分泌的炎癥因子與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)［15］。

4 高血壓病

高血壓病既是心血管疾病的危險因素，同時也是代謝綜合征的重要指標(biāo)，高血壓病與銀屑病的關(guān)系非常緊密。最近發(fā)表的一篇綜合了24篇觀察性研究的Meta分析，發(fā)現(xiàn)輕度和重度銀屑病患者患高血壓的OR值分別是1.30和1.49，重度銀屑病患者更容易患高血壓［8］。在一項(xiàng)納入12 502例銀屑病患者的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓病在銀屑病患者組及對照組中的患病率分別為38.3%、29.1%（P＜0.001）［16］。盡管銀屑病和高血壓有共同的危險因素，如：吸煙、肥胖等，但銀屑病作為高血壓的獨(dú)立危險因素，其確切的機(jī)制仍然不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者存在血漿腎素活性和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的升高，并且血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因的多態(tài)性和銀屑病易感性有緊密的聯(lián)系［17］。

5 血脂異常

血脂異常包括血脂低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、三酰甘油、膽固醇和高密度脂蛋白異常，并且是心血管疾病的確定危險因素之一。Ma等［18］通過對數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)檢索，發(fā)現(xiàn)其中有25項(xiàng)關(guān)于銀屑病與血脂異常之間的觀察研究，該項(xiàng)數(shù)據(jù)分析顯示，血脂異常與銀屑病的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。Naldi等［19］的一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，飲食控制及體育鍛煉可使銀屑病的嚴(yán)重程度減輕。

銀屑病與血脂異常之間的關(guān)聯(lián)包括：Th1細(xì)胞的激活、自身抗體識別氧化低密度脂蛋白、銀屑病治療藥物如口服維A酸、環(huán)孢素等。銀屑病高表達(dá)的Th-1型細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等可能改變肝細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能，從而改變血脂成分，使其加強(qiáng)分泌細(xì)胞黏附分子等；氧化低密度脂蛋白可在銀屑病皮損表皮中表達(dá)，可促發(fā)炎癥反應(yīng)并影響內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及氧化狀態(tài)［20］。維A酸、環(huán)孢素是銀屑病患者常用的治療藥物，維A酸可增加三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白水平以及降低高密度脂蛋白水平；環(huán)孢素與高三酰甘油血癥密切相關(guān)，但其相關(guān)的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究［15］。

6 代謝綜合征

代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，這些代謝紊亂是心、腦血管病變以及糖尿病的病理基礎(chǔ)。代謝綜合征在銀屑病患者中的患病率顯著增高。在一項(xiàng)病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中情緒低落、腰圍增長、超重、肥胖及吸煙的發(fā)生率更高，而皮損超過20%體表面積的銀屑病患者發(fā)生高血壓及糖尿病的風(fēng)險分別是＜20%患者的1.69倍及2.9倍［21］。最近國內(nèi)的一項(xiàng)回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，銀屑病住院患者中代謝綜合征的患病率為38.1%，且男性（43.1%）明顯高于女性 25.0%（P＜ 0.01）［22］。

雖然大量研究表明，銀屑病和代謝綜合征密切相關(guān)，但其代謝紊亂究竟是原發(fā)還是繼發(fā)，目前尚不清楚。臨床中銀屑病患者應(yīng)注意篩查糖尿病、高血壓、高血脂等，當(dāng)懷疑代謝綜合征時應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至專科處理。

7 肝臟疾病

丙型肝炎在銀屑病患者中的發(fā)病率較高。一項(xiàng)包含有12 502例銀屑病患者的大樣本病例對照研究報道，丙型肝炎在銀屑病組的患病率（1.03%）高于對照組（0.56%，P＜0.000 1），而乙型肝炎的患病率進(jìn)行多變量分析后發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。日本的一項(xiàng)橫向研究顯示，丙型肝炎在717例銀屑病患者中的患病率為7.5%，明顯高于對照組3.3%（P＜0.000 1）；該研究還發(fā)現(xiàn)在717例銀屑病組中，伴有丙型肝炎者其銀屑病的發(fā)病年齡（平均54歲）高于無丙型肝炎者（平均 39 歲）［24］。

非酒精性脂肪肝是西方國家目前常見的肝臟慢性疾病，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)之一。在一項(xiàng)＞55歲人群的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝在銀屑病患者中的患病率比非銀屑病患者高約70%，銀屑病可明顯增加非酒精性脂肪肝的嚴(yán)重程度［25］。Maybury 等［26］的一項(xiàng)系統(tǒng)分析顯示，結(jié)合肝臟病理活檢數(shù)據(jù)，甲氨蝶呤的使用使肝臟纖維化的發(fā)生風(fēng)險增加22%，但甲氨蝶呤的累計(jì)劑量及療程與肝纖維化之間無有明確的關(guān)聯(lián)。

上述研究提示銀屑病與肝臟疾病存在一定的相關(guān)性，因此，在治療銀屑病患者之前應(yīng)注意其是否有慢性肝臟疾病的病史，并盡量避免增加肝臟毒性的治療方案。

8 炎癥性腸病

炎癥性腸病（IBD）為累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。炎癥性腸病可作為銀屑病的伴發(fā)疾病之一，其共同機(jī)制可能為Th1、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL-12/23、IL-6）作用于腸道、關(guān)節(jié)、代謝通路及循環(huán)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。Lolli等［27］通過一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在251例炎癥性腸病患者中，銀屑病的患病率（25%）顯著高于對照組。雖然銀屑病伴發(fā)炎癥性腸病的機(jī)制目前尚不明確，但在炎癥性腸病患者中出現(xiàn)的皮損仍應(yīng)引起重視，及早診治。

9 其他伴發(fā)疾病

除了上述較常見的伴發(fā)疾病外，也有很多文獻(xiàn)報道了一些少見的銀屑病伴發(fā)疾病，如哮喘、精神疾病、多囊卵巢綜合征及牙周病等。有研究者通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者發(fā)生慢性牙齦炎及牙周炎的概率較健康人明顯升高［28］。除了生理疾病，銀屑病還嚴(yán)重影響患者的心理健康，主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、自卑等，而且其心理疾病越嚴(yán)重，患者接受治療的依從性越差。最近荷蘭的一項(xiàng)大樣本的縱向研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病人群中使用抗抑郁藥的比例是正常人群的兩倍［29］。因此，皮膚科醫(yī)生在治療患者銀屑病的同時，也應(yīng)該關(guān)注患者生活質(zhì)量及心理健康問題，必要時可與心理科醫(yī)生溝通與討論，以便制定出更加合理的治療方案。

10 結(jié)語

銀屑病作為一種慢性炎癥性疾病，可以伴發(fā)或伴發(fā)于多種系統(tǒng)病變，重者可危及生命，其相互之間可能存在共同的病理生理機(jī)制。銀屑病的治療過程可能加重或減輕其伴發(fā)疾病，反之，伴發(fā)疾病亦可影響銀屑病本身的轉(zhuǎn)歸。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)全面評估銀屑病患者病情，及早發(fā)現(xiàn)并處理伴發(fā)疾病，個體化、精細(xì)化制定銀屑病的治療方案。

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Psoriasis-associated comorbidities

Zhong Wenbo,Gong Yu,Shi Yuling.Department of Dermatology,Tenth People′s Hospital of Tongji University,Shanghai 200072,China

Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease.Besides skin manifestations,patients with psoriasis may be complicated with involvement of multiple other organ systems,including cardiovascular diseases,obesity,diabetes,hypertension,dyslipidemia,metabolic syndrome,liver diseases,inflammatory bowel disease,asthma,mental disorders,polycystic ovary syndrome,periodontal disease,etc.Moreover,the prevalence of the above diseases is significantly higher in patients with psoriasis than in healthy people.Due to multisystem involvement,comprehensive clinical screening and evaluation as well as multidisciplinary analysis are needed for development of effective treatment strategies for psoriasis.

Psoriasis;Cardiovascular diseases;Obesity;Hypertension;Metabolic diseases;Epidemiology

Shi Yuling,Email:shiyuling1973@#edu.cn

2015-06-16）

國家自然科學(xué)基金（81301356）；上海市自然科學(xué)基金（13ZR1432200）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計(jì)劃（134119b0700）

Fund programs：National Natural Science Foundation of China（81301356）;Shanghai Municipal Natural Science Foundation （13ZR1432200）;Planing Program for Scientific Research of Shanghai Science and Technical Committee （134119b0700）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.010

史玉玲，Email:shiyuling1973@#edu.cn