銀屑病甲的研究進展

楊娟 李薇 張錫寶

銀屑病甲的研究進展

楊娟 李薇 張錫寶

銀屑病是一種常見的易復發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，約50%的患者會出現(xiàn)甲改變。在關節(jié)性銀屑病中，銀屑病甲的發(fā)病率高達80.5%，給患者帶來負擔，如手指功能障礙、心理壓力、社交障礙等。若銀屑病患者既有甲損害又有皮膚損害，診斷較容易，但5%～10%的患者僅有甲改變，臨床容易誤診為甲癬、甲扁平苔蘚、甲營養(yǎng)不良等。銀屑病甲的治療較困難，需長期治療且療效不理想。銀屑病甲的治療可選用傳統(tǒng)療法或新型生物制劑療法。銀屑病甲治療目的是減輕疼痛、減少功能障礙、緩解情緒。

銀屑??；指（趾）甲；治療應用；注射；激光；生物制劑

1 流行病學

研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病患者中，約50%有甲改變［1］，約 5%僅有甲改變［2］。有作者調(diào)查 3 531 例銀屑病患者甲的改變情況，發(fā)現(xiàn)男性多于女性［1］。根據(jù)Klaassen等［3］的問卷調(diào)查，銀屑病甲與關節(jié)性銀屑病具有高度相關性。在關節(jié)性銀屑病中，銀屑病甲發(fā)病率高達 80.5%［4］；反之，在銀屑病甲中，關節(jié)性銀屑病發(fā)生率為80%～90%［2］。因此，對銀屑病甲患者應早期尋找關節(jié)性銀屑病的癥狀和體征，以避免關節(jié)進行性損害［5］。

2 臨床表現(xiàn)及病理生理學

在銀屑病患者中，皮損通常先于甲改變［6］，指甲的發(fā)病率高于趾甲［3］。有學者發(fā)現(xiàn)，皮損先于甲改變 9年和 11.5年［3，7］?；蛟S，能利用這個時間差來降低銀屑病甲的發(fā)生率［3］。

作者單位：510091 廣州市皮膚病防治所（楊娟、李薇、張錫寶）；廣州醫(yī)科大學（楊娟）

銀屑病甲的臨床表現(xiàn)與其發(fā)生部位有關［6］，主要分為兩類：甲母質(zhì)改變和甲床改變。甲母質(zhì)受累表現(xiàn)為凹陷、甲橫脊、甲增厚和甲脆裂、白甲、新月形出血點；甲床受累表現(xiàn)為油滴樣變、甲分離、甲下角化過度、甲下線狀出血。有作者調(diào)查了5 400例銀屑病甲改變情況，最為常見的是凹陷（65.4%）、甲分離（57.7%），其次為油滴樣變（41.4%）、甲下角化過度（33.6%）、白甲（32.1%），甲下線狀出血（13.5%）和新月形出血點（6.5%）較少見［3］。

2.1 甲母質(zhì)改變：①凹陷最常見［3］，臨床表現(xiàn)為甲板上分布形態(tài)各異的淺表性凹陷，可見于正常人群，也可見于慢性濕疹和扁平苔蘚等。凹陷由毗鄰的甲母質(zhì)病變蔓延至甲板背側所致，角質(zhì)層內(nèi)角化不全的細胞妨礙正常細胞的角化，引起甲母質(zhì)銀屑病樣的皮損，隨著甲板不斷移向表層，這些角化不全細胞不斷脫落并暴露，表現(xiàn)為甲板的凹陷。甲凹陷也與腹側甲皺襞有關，因腹側甲皺襞覆蓋于甲母質(zhì)表面，認為角化不全細胞和炎癥細胞首先侵犯腹側甲皺襞而后才累及甲母質(zhì)［6］；②甲橫脊：形成原理與凹陷類似，但其侵犯甲母質(zhì)的范圍更廣［5］；③甲增厚和甲脆裂：病變較重，幾乎全部的甲母質(zhì)受累［5］；④白甲：當銀屑病只侵犯深層甲母質(zhì)時，在甲板下表現(xiàn)為白點或白斑，與凹陷的形成相反［6］。

2.2 甲床改變：①油滴樣變：病變累及甲床后，引起角化不全，血清和碎裂的細胞溢出，并在病灶聚集成網(wǎng)而致甲分離，呈油滴樣變［6］；②甲分離：由油滴樣變蔓延而來，呈白色或黃色，空氣進入甲板呈白色［8］，血清溢出則呈黃色；③甲下角化過度：較常累及趾甲。角化不全細胞聚集在甲板下而致甲分離，這些聚集的組織碎片易被念珠菌或假單胞菌感染，呈黃色或綠色；④甲下線狀出血：為甲板遠端下約2～3 mm長的線狀結構。提示血液從破裂的血管內(nèi)溢出，并沿甲板縱軸流動［5］。

3 銀屑病甲評分

銀屑病面積與嚴重程度指數(shù)（PASI）評分已成為評估銀屑病嚴重程度的金標準［9］。然而，此標準不涉及甲改變，因此，不適用于銀屑病甲。目前，有一些評分已運用于銀屑病甲，但尚缺乏共識［10］。最常用的是指甲銀屑病嚴重程度指數(shù)［11］（NAPSI）評分，其他還有改良的甲銀屑病嚴重程度指數(shù)（mNAPSI）評分、靶甲銀屑病嚴重程度指數(shù)（tNAPSI）評分、甲銀屑病面積（NAS）評分、甲銀屑病嚴重程度指數(shù)（PNSS）評分［9，12］。

NAPSI評分能客觀、重復地評估甲改變的嚴重程度和檢測治療反應。 NAPSI評分主要包括8種甲改變：4項甲母質(zhì)改變（凹陷、甲增厚和甲脆裂、白甲、新月形出血點）；4項甲床改變（油滴樣變、甲分離、甲下角化過度、甲下線狀出血）。NAPSI評分方法為：將甲平均分為4個象限，評估每個象限內(nèi)甲母質(zhì)和甲床受損情況。甲母質(zhì)評分：若4個象限均沒有甲母質(zhì)損害為0分，有1個象限則為1分，2個象限則為2分，3個象限則為3分，均出現(xiàn)則為4分；甲床評分與之相同。最后，將甲母質(zhì)和甲床得分相加。因此，每個指甲評分范圍為0～8分，評分越高病情越重。所有手指甲的NAPSI評分范圍為0～80，加上趾甲 NAPSI評分范圍為 0～160［5］。

4 銀屑病甲的治療

4.2 局部治療：單純性銀屑病甲或輕癥時首選局部治療。

4.2.1 糖皮質(zhì)激素：最常用，常推薦強效糖皮質(zhì)激素局部封包療法，其中0.05%丙酸氯倍他索凝膠或軟膏最為常用。不良反應為甲皺襞萎縮、毛細血管擴張、局部色素沉著等［6，10］。運用 8%丙酸氯倍他索指甲油治療銀屑病甲療效顯著，其能高效的滲透甲母質(zhì)和甲床，且沒有凝膠或軟膏封包導致的不良反應［10，13］。

4.2.2 維生素D3衍生物：包括卡泊三醇、他卡西醇、骨化三醇，其不良反應包括皮膚燒灼感、紅斑、甲周炎癥。Tzung等［14］選取40例銀屑病甲，予以單用卡泊三醇軟膏（每天2次）或與二丙酸倍他米松軟膏治療聯(lián)用（每天各1次），連用3個月后，發(fā)現(xiàn)兩組均有改善，且NAPSI均顯著下降。聯(lián)合外用維生素D3衍生物與糖皮質(zhì)激素是有效的，糖皮質(zhì)激素的抗炎效應與維生素D3衍生物的抗增殖、免疫抑制效應相結合，不但能增強療效，還能減少彼此的不良反應。

4.2.3 氟尿嘧啶：嘧啶的衍生物，能抑制胸苷酸合成酶的活性，其不良反應較多，如疼痛、感染、色素沉著、甲分離等，其療效目前尚存在爭議［10］。

4.2.4 地蒽酚：柯椏素的一種合成品，具有抗角質(zhì)形成細胞增生，抑制炎癥細胞趨化的作用。其不良反應為污染皮膚和衣物、局部的刺激反應如發(fā)紅、灼熱、瘙癢等，若大量攝入會引起系統(tǒng)損害。研究表明，外用濃度為0.4%～2%的蒽三酚軟膏（每天1次），30 min后用清水沖洗掉，連用5個月后，60%的患者甲分離、甲下角化過度得到明顯改善［10］。

4.2.5 他扎羅?。旱谌SA酸產(chǎn)物，能調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的異常分化，抑制其角化過度。不良反應主要為局部刺激反應，如發(fā)紅、燒灼、脫屑等。外用0.1%他扎羅汀凝膠或乳膏（每天1次），連用12～24 周，可改善凹陷、甲分離、油滴樣變［5］。

4.2.6 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：De Simone 等［15］外用0.1%他克莫司軟膏治療銀屑病甲，連用12周后臨床療效顯著。其對甲母質(zhì)和甲床均有療效，且無不良反應［10］。

2.5.2.5 生物防治將列當花莖切斷，切成1cm～3cm小段，再用刀劈傷斷茬，把碎花莖放于口上，用濕土覆蓋2cm～8cm，可誘集土壤中列當枯萎菌和軟腐等弱寄生菌，以誘殺消滅列當。

4.2.7 環(huán)孢素：Cannavo等［16］將70%環(huán)孢素溶解于油溶液中，外用治療12例銀屑病甲，12周后所有患者痊愈。

4.3 局部注射：

4.3.1 局部注射糖皮質(zhì)激素：在甲皺襞注射曲安奈德（濃度2.5～10 mg/ml），一次性最多注射4個位點，2個月1次連用5～6個月［10］。有研究證實，在甲皺襞4個位點注射0.1 ml的曲安奈德（10 mg/ml），療效不佳者2個月后再次注射，發(fā)現(xiàn)19例銀屑病甲共46片指甲，角化過度100%改善、甲橫脊93%改善、甲增厚83%改善、甲分離50%改善［5］。

4.3.2 局部注射甲氨蝶呤（MTX）：Saricaoglu 等［17］報道，局部注射2.5 mg MTX，每周1次，治療1例重癥銀屑病甲，連用6周后痊愈。局部注射MTX是一項相對安全、高效的治療方式，但有嚴重的注射痛。

4.4 光療、激光療法：

4.4.1 光療：窄譜UVB、光化學療法（PUVA）已用于治療銀屑病，但尚無足夠的證據(jù)證明其對銀屑病甲有效［5］。Stern 等［18］對紫外線的穿透性做了一項研究，結果顯示，僅有少量的UVA能穿透甲板，而UVB完全不能穿透。推測PUVA治療銀屑病甲療效有限。

4.4.2 激光療法：鑒于光動力療法和脈沖染料激光治療斑塊狀銀屑病的有效性，現(xiàn)已有學者將其用于治療銀屑病甲。Oram等［19］用波長為595的脈沖染料激光（直徑 7 mm，脈寬 1.5 ms，能量 8～ 10 J/cm2）治療5例銀屑病甲（每月1次），3個月后療效顯著，尤其是甲床，平均NAPSI指數(shù)從21.2下降到3。Fernández-Guarino 等［20］發(fā)現(xiàn)光動力療法與脈沖染料激光對甲母質(zhì)和甲床均療效顯著，且療效相當，并推測氨基酮戊酸對銀屑病甲無效。

4.5 系統(tǒng)治療：

4.5.1 維A酸類：Tosti等［21］運用用小劑量的阿維A（0.2～0.3 mg·kg-1·d-1） 治療銀屑病甲，6 個月后NAPSI評分下降了41%。阿維A能使甲萎縮、變脆。因此，重度甲下角化過度型銀屑病治療首選阿維A。其不良反應較嚴重，如致畸作用、肝毒性、增高血脂、皮膚黏膜干燥等，應慎用［10］。

4.5.2 環(huán)孢素（CsA）與MTX：CsA和MTX對斑塊狀銀屑病有效，但其治療銀屑病甲的報道較少［10］。有研究證實，選取120例銀屑病患者（2/3伴甲改變）予以 CsA（2.5～5 mg·kg-1·d-1）或阿維 A（0.5 ～0.75 mg·kg-1·d-1） 治療，10 周后，2 組甲損傷均有改善；在二期試驗中，第1組逐漸減少CsA用量，第2組停用阿維A改為外用地蒽酚軟膏，12周后，發(fā)現(xiàn)第 1 組療效更明顯［5，10］。Gumusel等［22］選取34例銀屑病甲，予以MTX或CsA治療，MTX用法：最初劑量為每周15 mg（皮下注射給藥），在3個月減量一次。CsA 用法：最初劑量為 5 mg·kg-1·d-1，后逐漸減量至 2.2～3.5 mg·kg-1·d-1，6 個月后發(fā)現(xiàn)均有效。MTX對甲母質(zhì)病變更有效，而CsA對甲床病變更有效。

4.5.3 生物制劑治療：

英夫利西單抗（infliximab）推薦方法：第 0、2、6周0.5 mg/kg靜脈注射，以后每8周靜脈滴注1次。Rich等［23］使用英夫利西單抗治療305例銀屑病甲，在10周、24周、50周時，治愈率分別為6.9%、26.2%、44.7%。安慰劑組病情加重，當接受英夫利西單抗治療后，其療效與試驗組無差異。

阿達木單抗（adalimumab）推薦方法：首次80 mg皮下注射，第2周及以后每2周40mg。Leonardi等［24］選取28例伴甲改變的掌跖膿皰病患者，予以阿達木單抗或安慰劑治療，16周后NAPSI評分分別下降50%、8%，16周后安慰組改用阿達木單抗治療，在28周時，NAPSI評分下降38%。

依那西普（etanercept）推薦用法：50 mg皮下注射，每2周1次，3個月后每周1次。Ortonne等［25］等用依那西普治療69例伴甲改變的重型斑塊狀銀屑病患者，第1組用法為：50 mg皮下注射，每周1次，連用24周；第2組用法為：50 mg皮下注射，前12周每2周1次，后12周每周1次。24周后，兩組NAPSI評分平均值均明顯改善，大部分痊愈，證實依那西普對銀屑病甲有效。

烏司奴單抗（ustekinumab）推薦用法：45 mg（體重 ≤100 kg）或 90 mg（體重 ＞100 kg）皮下注射，第0周和第4周用藥1次，以后每12周重復用藥 1次。Patsatsi等［26］選取27例銀屑病甲予以烏司奴單抗治療，發(fā)現(xiàn)NAPSI評分在16周、28周、40周分別下降到37%、9%、0。試驗證實烏司奴單抗治療銀屑病甲是非常有效的。

阿法賽特（alefacept）推薦用法：15 mg肌內(nèi)注射或7.5 mg靜脈滴注，每周1次，12周為1個療程。運用阿法賽特治療15例重癥銀屑病甲，24周時觀察NAPSI評分下降 39%［10］。

值得注意的是，生物制劑治療銀屑病甲的安全性仍在探索中，應高度關注其帶來的不良反應［27］。

5 結語

銀屑病甲患病率高，約50%銀屑病患者伴甲損害，高達80.5%關節(jié)性銀屑病伴甲損害。甲母質(zhì)受累表現(xiàn)為凹陷、甲橫脊、甲增厚和甲脆裂、白甲、新月形出血點；甲床受累表現(xiàn)為油滴樣變、甲分離、甲下角化過度、甲下線狀出血。銀屑病甲的治療可選用傳統(tǒng)療法或新型生物制劑療法。銀屑病甲治療目的是減輕疼痛、減少功能障礙、緩解情緒。通過有效的治療銀屑病甲，能有效的阻止炎癥發(fā)展和病情惡化。

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Update on nail psoriasis

Yang Juan,Li Wei,Zhang Xibao.Guangzhou Institute of Dermatology,Guangzhou 510091,China

Psoriasis is a common chronic recurrent inflammatory skin disease,and nail involvement occurs in about 50%of patients with it.Among patients with psoriatic arthritis,the incidence of nail psoriasis is as high as 80.5%,and it may bring burdens to patients by causing compromised digital function,mental stress,social communication disorders,and so on.Nail psoriasis is easy to diagnose when skin involvement exists.However,it is the only presentation in 5%-10%of patients with psoriasis,and is usually misdiagnosed as onychomycosis,nail lichen planus,onychodystrophy,etc.The treatment of nail psoriasis is often difficult with unsatisfactory efficacy,and long-term treatment is usually required.Traditional therapies or new biological agents can be used to treat nail psoriasis.The goal of its treatment is to relieve pain,restore function,and modulate emotion.

Psoriasis;Nails;Therapeutic uses;Injections;Lasers;Biological agents

Zhang Xibao,Email:zxibao@126.com

2015-05-06）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.009

張錫寶，Email:zxibao@126.com