靶向白細(xì)胞介素23/Th17/白細(xì)胞介素17軸生物治療銀屑病進展

范青源

·專家論壇·

靶向白細(xì)胞介素23/Th17/白細(xì)胞介素17軸生物治療銀屑病進展

范青源

銀屑病是一病程遷延、反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，由于具體發(fā)病機制不十分明確，尚缺乏有效的治愈手段。目前臨床上主要是根據(jù)病情輕重而采取外用藥、物理治療和系統(tǒng)用藥的綜合對癥治療，對于皮損廣泛、全身癥狀嚴(yán)重并可能危及生命的重癥銀屑病則需應(yīng)用免疫抑制劑以迅速緩解病情。但甲氨蝶呤和環(huán)孢素等免疫抑制劑抑制全T細(xì)胞功能，長期應(yīng)用對人體會產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)。因此，探討與銀屑病發(fā)病直接相關(guān)的T細(xì)胞亞群及其活化后分泌的細(xì)胞因子，設(shè)計阻斷該免疫調(diào)控軸關(guān)鍵“靶點”的生物制劑以提高臨床治療的特異性、有效性及安全性，已成為銀屑病研究和治療的主要方向之一。近年來，隨著基因組學(xué)和免疫學(xué)研究理論和技術(shù)的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明，銀屑病的發(fā)病和病程遷延與一種新型的CD4+T輔助性細(xì)胞（Th）亞群Th17細(xì)胞的激活及其主要細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）17的異常分泌密切相關(guān)［1-2］。在此基礎(chǔ)上，歐美幾大醫(yī)藥公司已相繼研發(fā)出數(shù)種靶向IL-23/Th17/IL-17軸各“靶點”的全人源性和人源化單克隆抗體（單抗）用以治療中重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎，并在藥物臨床試驗和臨床治療中取得了令人滿意的療效。

1 IL-23/Th17/IL-17軸在銀屑病發(fā)病中的作用

早期研究認(rèn)為，銀屑病等自身免疫性疾病是由Th1細(xì)胞及其上游細(xì)胞因子IL-12和其分泌的干擾素（IFN）γ及腫瘤壞死因子（TNF）α主導(dǎo)發(fā)生的，但應(yīng)用拮抗IFN-γ治療的初步臨床試驗療效并不令人滿意［3］。十多年前的多項實驗研究相繼發(fā)現(xiàn)了另一種細(xì)胞因子IL-23，其與IL-12共享同一IL-12p40亞基，IL-23通過IL-12p40和IL-23p19亞基發(fā)揮免疫誘導(dǎo)作用。對IL-23基因缺失鼠的分析發(fā)現(xiàn)，IL-23可能對產(chǎn)生致病作用IL-17的T細(xì)胞很關(guān)鍵，IL-23而非IL-12在自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮更為重要的作用［4］。其后的研究發(fā)現(xiàn)，這一新型的Th細(xì)胞亞群，由于分泌標(biāo)志性的細(xì)胞因子IL-17，故命名為Th17細(xì)胞［5］。對于Th17細(xì)胞的功能，目前的共識是微環(huán)境中轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β和IL-6通過Th17細(xì)胞上的相應(yīng)受體激活胞核內(nèi)的信號分子信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT3），啟動分化過程，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)核孤兒受體γt（RORγt）和IL-23受體的表達，IL-23/IL-23受體可促進Th17細(xì)胞分化并分泌IL-17和IL-22等細(xì)胞因子，在自身免疫性疾病中起重要的調(diào)控作用［6］。

作者單位：44195 美國克里夫蘭醫(yī)療中心

較多的臨床報告顯示，銀屑病皮損中富含大量的IL-23，且IL-23p19和IL-23p40亞基的表達明顯增加。另外銀屑病患者的皮損、關(guān)節(jié)和血漿中Th17、IL-17和IL-22的表達增多程度與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性［7-8］。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，IL-23和銀屑病間存在著很強的遺傳、免疫關(guān)聯(lián)性。目前在包含IL-23亞基基因的基因組區(qū)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)個單核苷酸多態(tài)性，如 IL-12Bp40、IL-23Ap19、IL-23 受體、TRAF3IP2及 Act1等單核苷酸多態(tài)性［9］。對于引發(fā)皮損局部炎癥并激活I(lǐng)L-23/Th17/IL-17軸的主要起始物，目前多認(rèn)為是髓樹突細(xì)胞，但分泌IFN-α的漿細(xì)胞樹突細(xì)胞、銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的抗微生物肽LL37、局部應(yīng)激和微生物感染等也可能誘發(fā)銀屑病的發(fā)病。被活化的樹突細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子TGF-β、IL-6和IL-23，通過各自受體激活Th17細(xì)胞，使其遷移到炎癥組織，過度表達趨化因子CCL20，以吸引中性粒細(xì)胞聚集到炎癥局部。同時，被激活的Th17細(xì)胞釋放IL-17及IL-22、IL-20等細(xì)胞因子，激活角質(zhì)形成細(xì)胞核內(nèi)的STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖；并異常表達豐富的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 和趨化因子 CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、CCL2、CCL20等，進一步吸引中性粒細(xì)胞在炎癥局部的聚集，從而導(dǎo)致皮膚局部的慢性遷延性炎癥［10］。目前研究表明，相對于經(jīng)典的IL-12/Th1/IFN-γ軸，IL-23/Th17/IL-17軸在銀屑病的發(fā)病和病程中起到了更加關(guān)鍵的免疫調(diào)控作用。

2 靶向IL-23/Th17/IL-17軸的生物制劑治療

生物制劑是通過生物工程方法制造的生物大分子，其靶向性高，治療目標(biāo)明確，可通過分子靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展。生物制劑無骨髓抑制和肝腎毒性，不良反應(yīng)小，具有使用方便、易耐受和安全性好等特點，為銀屑病等自身免疫性疾病的長期治療提供了新的有效方法。目前治療中重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎常用的生物制劑是抗TNF-α單抗和TNF-α受體的重組融合蛋白，如阿達木（adalimumab）和依那西普（etanercept），盡管其療效較好，但也存在著部分患者不應(yīng)答、嚴(yán)重繼發(fā)性感染（如結(jié)核）、誘發(fā)腫瘤和機體產(chǎn)生抗藥物抗體等不良反應(yīng)。而圍繞IL-23/Th17/IL-17軸各“靶點”的生物制劑由于靶向性特異，因此顯示出更好的療效。

2.1 靶向IL-23p40+IL-12p40的生物制劑：烏司奴單抗（ustekinumab，Stelara?）是針對IL-12和IL-23的共同亞基p40的全人源性IgG1κ單抗，由美國強生公司研制開發(fā)。該抗體阻止相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合到免疫細(xì)胞表面的IL-12Rb1受體上，從而抑制了Th1和Th17細(xì)胞的激活及其下游TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17及IL-22細(xì)胞因子的分泌。在一項Ⅲ期臨床試驗中［11］，903例中重度銀屑病患者隨機分為3組，分別用45 mg或90 mg烏司奴單抗皮下注射2次（治療開始及第4周），另一組應(yīng)用高劑量依那西普（50mg每周2次，療程12周）。在治療12周時，烏司奴單抗45 mg和90 mg組的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）75達到率（分別為68%和74%）優(yōu)于依那西普組的57%（P＜0.01）；兩組的烏司奴單抗治療均明顯地改善了患者的臨床癥狀。經(jīng)過6個臨床試驗（包括4個Ⅲ期臨床試驗）證實其治療成人中重度銀屑病患者的有效性和安全性后，歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）先后于2008和2009年批準(zhǔn)了該抗體的臨床應(yīng)用。目前烏司奴單抗常規(guī)應(yīng)用于對傳統(tǒng)系統(tǒng)治療和TNF-α抑制劑療效不佳的銀屑病患者。2013年9月，在經(jīng)過對銀屑病性關(guān)節(jié)炎1個Ⅱ期和2個Ⅲ期臨床試驗證實有效后，EMA和FDA聯(lián)合批準(zhǔn)了烏司奴單抗針對銀屑病性關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用?？傮w來說，烏司奴單抗可明顯地改善患者的癥狀，患者對該制劑有良好的耐受性，具有良好的臨床應(yīng)用價值。2015年，烏司奴單抗獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)擴大適應(yīng)證，用于對其他系統(tǒng)療法或光療控制不佳或不耐受的＞12歲中重度斑塊狀銀屑病患者的治療。目前烏司奴單抗是一種被廣泛認(rèn)可的中重度銀屑病治療藥物，已獲全球80多個國家批準(zhǔn)用于成人斑塊狀銀屑病患者的治療，并獲全球50多個國家批準(zhǔn)治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。

2.2 靶向IL-23p19的生物制劑：與烏司奴單抗不同的是，強生公司研發(fā)的全人源性單抗guselkumab和默克公司研發(fā)的人源化單抗tildrakizumab是特異性地針對IL-23p19亞基設(shè)計的，目的是盡可能特異性地拮抗IL-23，同時減少對IL-12及Th1細(xì)胞正常功能的影響。在一項為期52周的Ⅱ期臨床試驗中，Gordon等［12］募集了293例中重度銀屑病患者，隨機分配到不同劑量的guselkumab組、標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿達木組和安慰劑組。各劑量guselkumab組均用皮下注射2次（治療開始及第4周），以后每8周或12周重復(fù)1次的治療方案。在治療16周時，各劑量guselkumab組的PASI 75達到率（79% ～86%）明顯高于阿達木組（58%）和安慰劑組（7%）；在治療第40周時，各劑量guselkumab組的醫(yī)師整體評估指數(shù)的評分（71%～81%）亦明顯好于標(biāo)準(zhǔn)劑量阿達木組（49%）?；冖蚱谂R床試驗的良好結(jié)果，大樣本的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。同樣，在另一項募集355例銀屑病患者為期52周的Ⅱ期臨床試驗中，tildrakizumab的治療亦取得了與guselkumab相似的臨床療效［13］。目前該兩種單抗正在進行Ⅲ期臨床試驗，相信在不久的將來會正式應(yīng)用于臨床。另外，該特異性抗體治療銀屑病的有效性更加證明了IL-23而非IL-12在自身免疫性疾病中的關(guān)鍵調(diào)控作用。

2.3 靶向IL-17A的生物制劑：蘇金單抗（secukinumb，CosentyxTM）是諾華公司研發(fā)的針對IL-17A的全人源性IgG1κ單抗。體外藥物實驗發(fā)現(xiàn)，其具有低皮下吸收率、低清除率及長半衰期等優(yōu)點。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗證實了該藥在治療中重度尋常性銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強制性脊柱炎方面的療效，其改善PASI要優(yōu)于市場上類似的生物制劑，包括依那西普。在已完成的兩項為期52周、雙盲的Ⅲ期臨床試驗中，各有738例和1 306例中重度銀屑病患者參與?；颊弑浑S機分到150 mg和300 mg蘇金單抗組、50 mg依那西普組和安慰劑組。各劑量蘇金單抗組均用皮下注射（每周1次治療5周，然后每4周1次）。治療12周時，兩組劑量蘇金單抗組的患者分別有67%～71.6%和77.1%～81.6%達到PASI 75，明顯高于服用依那西普組（44%）和安慰劑組（5%）［14］。由于該抗體僅中和 IL-17A 的活性，而不作用于IL-17F，因此，不會影響Th17細(xì)胞的其他功能，也不會干擾Th1細(xì)胞的相關(guān)通路。這種治療的特異性使得該藥的安全性獲得認(rèn)可。在一項包括676例銀屑病患者進行的Ⅲ期臨床試驗中［15］，患者被隨機分到300 mg蘇金單抗組和烏司奴單抗組（根據(jù)體質(zhì)量用45 mg或90 mg）。當(dāng)療程到16周時，蘇金單抗組中有79%患者達到PASI 90，而烏司奴單抗組僅有57.6%的達標(biāo)率（P＜0.000 1），說明蘇金單抗在改善皮損癥狀方面的療效優(yōu)于烏司奴單抗。2015年6月，蘇金單抗被FDA批準(zhǔn)成為治療成人中重度尋常性銀屑病的一線藥物［16］。

Ixekizumab（LY2439821）是禮來公司研發(fā)的另一種拮抗IL-17A的人源化單抗。Leonardi等［17］于2010年4月至2011年3月間募集了142例中重度銀屑病患者對該抗體進行了臨床試驗?；颊弑浑S機分至不同劑量的藥物組和安慰劑組。在16周治療結(jié)束后，各劑量組的PASI 75達到率為76%～83%，均顯著高于安慰劑組的7.7%（P＜0.000 1）。在另一項重要的Ⅲ期臨床試驗中，Griffiths等［18］于2012年5月至2014年2月間測試了2 500例銀屑病患者。其中50%患者給予ixekizumab，每隔2周或4周治療1次；另50%患者給予了依那西普或安慰劑。ixekizumab組患者表現(xiàn)出快速和廣泛的癥狀改善，療效遠(yuǎn)超過依那西普組及安慰劑組。其中約50%的患者在使用藥物最快4周后表現(xiàn)出病情緩解。經(jīng)過12周治療后，高達71%的ixekizumab治療組患者達到PASI 90。

基于治療中重度銀屑病患者臨床試驗的優(yōu)異表現(xiàn)，該兩種拮抗IL-17A的單抗已被快速用于針對銀屑病性關(guān)節(jié)炎的Ⅲ期臨床試驗中［19］，并取得了良好的療效，在不久的將來有望獲準(zhǔn)成為治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的首選生物制劑。

2.4 靶向 IL-17受體的生物制劑：brodalumab（AMG 827）為安進公司（Amgen）和阿斯利康公司（Astrzeneca）研發(fā)的抗IL-17受體的全人源性單抗。在剛完成的2項Ⅲ期臨床試驗中［20］，中重度銀屑病患者被隨機選擇至各劑量brodalumab組（210 mg和100mg）、烏司奴單抗組（根據(jù)體質(zhì)量用45mg或90mg）及安慰劑組。在療程進行至12周時，brodalumab 210 mg和140 mg劑量組的PASI 75達到率分別為85%～86.3%和67%～69%，明顯高于對照組的6%～8%（P＜ 0.001）。brodalumab 210 mg組的PASI 100達到率分別為37%～44%，明顯高于烏司奴單抗組的19%～22%（P＜0.001），表明210 mg brodalumab的治療較烏司奴單抗有更好的臨床療效?；诟弑壤颊叩腜ASI 75達到率及該藥在銀屑病關(guān)節(jié)炎Ⅲ期臨床中已取得的驕人成績，雙方公司已計劃在2016年提交brodalumab的臨床上市申請。

3 結(jié)語

目前圍繞IL-23/Th17/IL-17軸而研發(fā)的生物制劑在療效上要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的TNF-α及其受體抑制劑，尤其是拮抗IL-17A及其受體的3種單抗，證明了IL-17是銀屑病發(fā)病和病程中起關(guān)鍵調(diào)控作用的細(xì)胞因子。生物治療對中重度銀屑病的良好療效使人們看到了銀屑病治療的新前景。這些新型制劑在應(yīng)用過程中較常見的不良反應(yīng)是咽喉炎、上呼吸道感染、頭痛、腹瀉和注射部位反應(yīng)等［21］。由于目前臨床應(yīng)用時間尚短，其他可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重繼發(fā)性感染（結(jié)核及真菌感染）和誘發(fā)腫瘤等尚待觀察。另外，生物制劑的價格昂貴，也是今后常規(guī)臨床應(yīng)用的一大障礙。當(dāng)然，盡管單抗類制劑已成為全球生物制藥領(lǐng)域中增長最快的細(xì)分領(lǐng)域，在明確銀屑病的病因和機制之前，該類藥物的研發(fā)目標(biāo)還是定位于“明顯緩解中重度銀屑病患者的病情，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，降低復(fù)發(fā)率，同時減少長期治療可能的不良反應(yīng)，使患者能過上正常人的生活”。

［1］Ciofani M,Madar A,Galan C,et al.A validated regulatory network for Th17 cell specification［J］.Cell,2012,151（2）:289-303.DOI:10.1016/j.cell.2012.09.016.

［2］Aterido A,Julià A,Ferrándiz C,et al.Genome-wide pathway analysis identifies genetic pathways associated with psoriasis ［J］.J Invest Dermatol,2016,136 （3）:593-602.DOI:10.1016/j.jid.2015.11.026.

［3］Harden JL,Johnson-Huang LM,Chamian MF,et al.Humanized anti-IFN-γ （HuZAF） in the treatment of psoriasis［J］.J Allergy Clin Immunol,2015,135 （2）:553-556.DOI:10.1016/j.jaci.2014.05.046.

［4］Cua DJ,Sherlock J,Chen Y,et al.Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain ［J］.Nature,2003,421 （6924）:744-748.DOI:10.1038/nature01355.

［5］Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR,et al.Interleukin 17-producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages［J］.Nat Immunol,2005,6（11）:1123-1132.DOI:10.1038/ni1254.

［6］Patel DD,Kuchroo VK.Th17 cell pathway in human immunity:lessons from genetics and therapeutic interventions［J］.Immunity,2015,43（6）:1040-1051.DOI:10.1016/j.immuni.2015.12.003.

［7］Yoo IS,Lee JH,Song ST,et al.T-helper 17 cells:the driving force of psoriasis and psoriatic arthritis ［J］.Int J Rheum Dis,2012,15（6）:531-537.DOI:10.1111/j.1756-185X.2012.01813.x.

［8］Lowes MA,Russell CB,Martin DA,et al.The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses ［J］.Trends Immunol,2013,34 （4）:174-181.DOI:10.1016/j.it.2012.11.005.

［9］Nair RP,Duffin KC,Helms C,et al.Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways［J］.Nat Genet,2009,41（2）:199-204.DOI:10.1038/ng.311.

［10］Marinoni B,Ceribelli A,Massarotti MS,et al.The Th17 axis in psoriatic disease:pathogenetic and therapeutic implications［J］.Auto Immun Highlights,2014,5 （1）:9-19.DOI:10.1007/s13317-013-0057-4.

［11］Griffiths CE,Strober BE,van de Kerkhof P,et al.Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis［J］.N Engl J Med,2010,362 （2）:118-128.DOI:10.1056/NEJMoa0810652.

［12］Gordon KB,Duffin KC,Bissonnette R,et al.A phase 2 trial of guselkumab versus adalimumab for plaque psoriasis［J］.N Engl J Med,2015,373（2）:136-144.DOI:10.1056/NEJMoa1501646.

［13］Papp K,Tha?i D,Reich K,et al.Tildrakizumab （MK-3222）,an anti-interleukin-23p19 monoclonal antibody,improves psoriasis in a phase IIb randomized placebo-controlled trial ［J］.Br J Dermatol,2015,173（4）:930-939.DOI:10.1111/bjd.13932.

［14］McInnes IB,Mease PJ,Kirkham B,et al.Secukinumab,a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,in patients with psoriatic arthritis （FUTURE 2）:a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial ［J］.Lancet,2015,386（9999）:1137-1146.DOI:10.1016/S0140-6736（15）61134-5.

［15］Ohtsuki M,Morita A,Abe M,et al.Secukinumab efficacy and safety in Japanese patients with moderate-to-severe plaque psoriasis:subanalysis from ERASURE,a randomized,placebocontrolled,phase 3 study［J］.J Dermatol,2014,41（12）:1039-1046.DOI:10.1111/1346-8138.12668.

［16］Roman M,Madkan VK,Chiu MW.Profile of secukinumab in the treatment of psoriasis:current perspectives ［J］.Ther Clin Risk Manag,2015,11:1767-1777.DOI:10.2147/TCRM.S79053.

［17］Leonardi C,Matheson R,Zachariae C,et al.Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis［J］.N Engl J Med,2012,366 （13）:1190-1199.DOI:10.1056/NEJMoa1109997.

［18］Griffiths CE,Reich K,Lebwohl M,et al.Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis （UNCOVER-2 and UNCOVER-3）:results from two phase 3 randomised trials ［J］.Lancet,2015,386 （9993）:541-551.DOI:10.1016/S0140-6736（15）60125-8.

［19］Mease PJ,McInnes IB,Kirkham B,et al.Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic arthritis ［J］.N Engl J Med, 2015, 373 （14）: 1329-1339. DOI: 10.1056/NEJMoa1412679.

［20］Lebwohl M,Strober B,Menter A,et al.Phase 3 studies comparing brodalumab with ustekinumab in psoriasis［J］.N Engl J Med, 2015, 373 （14）: 1318-1328. DOI: 10.1056/NEJMoa1503824.

［21］Tan KW,Griffiths CE.Novel systemic therapies for the treatment of psoriasis［J］.Expert Opin Pharmacother,2016,17（1）:79-92.DOI:10.1517/14656566.2016.1109636.

2016-02-14）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.001

范青源，Email:qingyuanfan@hotmail.com

本文主要縮寫：Th：輔助性細(xì)胞，IL：白細(xì)胞介素，IFN：干擾素，TNF：腫瘤壞死因子，TGF：轉(zhuǎn)化生長因子，STAT3：信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子，RORγt：維A 酸相關(guān)核孤兒受體 γt，PASI：銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)