絲聚蛋白與相關(guān)皮膚病發(fā)病機制的研究進展

孫景英 左先波 張學軍

絲聚蛋白與相關(guān)皮膚病發(fā)病機制的研究進展

孫景英 左先波 張學軍

絲聚蛋白通過參與角質(zhì)形成細胞的終末角化過程，在表皮屏障中發(fā)揮重要作用。中間絲聚合蛋白基因突變引起蛋白表達下降，導致多種過敏性疾病。絲聚蛋白基因突變導致特應(yīng)性皮炎，也是歐洲和亞洲人種尋常型魚鱗病的主要誘發(fā)因素。絲聚蛋白基因與特應(yīng)性皮炎發(fā)病的嬰兒期或早期兒童期關(guān)系密切，而與晚期兒童期和成人期無關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)缺氧誘導因子引起絲聚蛋白表達降低，提示絲聚蛋白可能不是疾病的單一致病因素。

中間絲；中間絲蛋白質(zhì)類；突變；絲聚蛋白

絲聚蛋白（FLG）、毛透明蛋白等是位于顆粒層中的中間絲相關(guān)蛋白，通過與角質(zhì)形成細胞中的角蛋白絲結(jié)合，使其壓縮為角質(zhì)形成細胞，從而在表皮角化、皮膚屏障中發(fā)揮重要作用。FLG基因由于發(fā)生基因突變等原因?qū)е碌鞍踪|(zhì)表達降低，引起皮膚屏障功能紊亂，導致一系列皮膚病。

1 FLG及其基因

FLG相對分子質(zhì)量37 000，易溶于水，由FLG基因編碼的中間絲相關(guān)蛋白原去磷酸化，在角質(zhì)形成細胞的終末分化階段協(xié)助角蛋白絲束狀聚集，進而引起角蛋白細胞骨架塌陷成為扁平的角質(zhì)形成細胞。FLG通過與其他蛋白質(zhì)共同組成角質(zhì)包膜而成為皮膚屏障的重要組成部分，在防止水分丟失、阻擋外界環(huán)境中理化及微生物侵害等方面發(fā)揮作用［1］。

編碼FLG的基因位于人類常染色體1q21上，包含2個內(nèi)含子和3個外顯子，外顯子1為非編碼序列，外顯子2包含起始密碼子，而編碼FLG的全部重復序列則位于外顯子3上［2-3］。

2 FLG與相關(guān)皮膚病的發(fā)病機制

2.1 FLG與特應(yīng)性皮炎（AD）：Palmer等［4］證實，F(xiàn)LG基因突變是AD發(fā)病的主要遺傳因素，并首先報道了2個突變基因型R501X和2282del4。研究發(fā)現(xiàn)，普通人群FLG突變基因的攜帶率為8%～10%，AD患者則增加到23%［5］。AD患者合并FLG基因突變者，表皮水合作用較健康人群明顯降低，經(jīng)皮水分丟失顯著增加，皮膚感染的復發(fā)率較未合并突變患者高 7 倍之多［6］。2011 年和 2013 年，李常興等［7］和Li等［8］分別報道新發(fā)現(xiàn)的與AD發(fā)病相關(guān)的9個易感基因，分別為 3321delA、441delA、478insA、Q 1070X、4026delT、Q1712X、Q2397X、7145del4、8001del4。Sun等［9］用全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS）方法檢測中國漢族和德國AD患者，發(fā)現(xiàn)5q22.1（TMEM232和SLC25A46）和 20q13.33（TNFRSF6B 和 ZGPAT）2個易感基因。韓國Park等［10］在AD患者中發(fā)現(xiàn)了5個新的FLG基因無效突變，分別是p.S1405*、c.5671_5672delinsTA、p.W1947*、p.G2025*和 p.E3070*。印度尼西亞學者Trisnowati等［11］在1例印尼AD患者中發(fā)現(xiàn)7487delC突變。FLG基因無效突變在每個民族均是特有的，但有些突變?nèi)鏿.R501*、c.3321delA、p.S1515*、p.S3296* 和 p.K4022* 則 常見，至少在兩個亞洲人群，包括韓國、日本、中國、新加坡和中國臺灣。目前世界上共報道與AD有關(guān)的基因為36個。

作者單位：230032 合肥，安徽醫(yī)科大學皮膚病研究所 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

以往大多數(shù)研究均肯定了FLG基因突變與AD的關(guān)系，最近Wong等［12］發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導因子與FLG密切相關(guān)。哺乳動物皮膚中，HIF-1α和HIF-2α同時缺乏，使角質(zhì)形成細胞終末分化及皮膚屏障功能缺陷，缺氧誘導因子可導致FLG低表達，損傷皮膚屏障，引起皮膚干燥。通過糾正缺氧等治療，發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細胞通過HIF-1α和HIF-2α依賴形式誘導了FLG的表達，小鼠癥狀改善。提示非FLG基因突變也可以引起誘導性FLG表達下降。日本Sasaki等［13］在通過對721例兒童組成的病例對照研究中，檢測了8個FLG無效突變基因后發(fā)現(xiàn)，石恒島上AD和非AD兒童的FLG無效突變并無明顯不同（P=0.174），提示FLG并不全是AD的主要誘因。Rupnik等［14］在檢測了241例AD患者4個常見的FLG突變基因R501X、2282del4、R2447X和S3247X后發(fā)現(xiàn)，在AD發(fā)病的全過程中2282del4突變與之關(guān)系密切，但僅與嬰兒時期或早期兒童期（≤8歲：OR 20.91，95%CI 2.73 ～ 159.9）關(guān)系較大，與晚期兒童期和成人期則無關(guān)。2282del4合并2282del4或R501X的基因型患者中同樣出現(xiàn)類似情況。Shen等［15］在基于GWAS篩選的與AD顯著相關(guān)的6個單核苷酸多態(tài)性（SNP）基礎(chǔ)上，通過對4 636例患者和13 559例對照者進行研究，發(fā)現(xiàn)PRKAG2和FLG SNP，PRKAG2 和 TMEM232-SLC25A46 SNP，PRKAG2和TNFRSF6B-ZGPAT SNP以及PRKAG2，TMEM232-SLC25A46 和 TNFRSF6B-ZGPAT三者之間的基因-基因相互作用具有統(tǒng)計學意義，表明多基因變異體間的顯著相互作用同樣參與了中國漢族人群AD的發(fā)病。以上研究提示FLG基因可能并非AD發(fā)病唯一關(guān)鍵遺傳因素。

2.2 FLG與魚鱗?。簩こＰ汪~鱗?。↖V）的典型特征是皮膚干燥，角化過度、顆粒層變薄，背部和四肢伸側(cè)出現(xiàn)不同程度的褐色多角形鱗屑，角化過度，冬重夏輕。IV患者合并FLG基因突變發(fā)生率歐洲人7.7%、亞洲人3.0%，且更容易發(fā)生一些包括AD在內(nèi)的常見皮膚?。?6］。Smith 等［17］和 Nomura 等［18］先后報道了 IV相關(guān)的 4個基因：R501X、2282del4和3321delA、S2554X。Li等［19］發(fā)現(xiàn)，IV 和合并 AD 魚鱗病患者出現(xiàn)FLG基因突變的概率分別是74%和43%，免疫組化顯示，皮膚組織中FLG的表達明顯降低，提示除基因突變外的因素可以下調(diào)FLG的表達，導致AD患者出現(xiàn)魚鱗病樣表現(xiàn)。AD和IV一些共同的臨床表現(xiàn)主要有皮膚干燥、魚鱗狀皮膚、掌紋過多等。

X連鎖魚鱗?。╔LI）由類固醇硫酸酯酶基因突變造成。有學者在1例印度女XLI患者及其母親中發(fā)現(xiàn)了FLG基因的一個移碼突變3672del4，而其父親僅是單純類固醇硫酸酯酶基因突變［20］。目前世界上共有2例類似報道說明FLG基因突變可以協(xié)同類固醇硫酸酯酶基因缺陷作用而加劇患者魚鱗病的表現(xiàn)。

2.3 FLG與其他皮膚?。篧inge等［21］對 ＜ 15 歲發(fā)病的241例兒童銀屑病患者和314例健康人進行檢測，但未發(fā)現(xiàn)FLG基因突變與早發(fā)性銀屑病發(fā)病相關(guān)（P=0.57），也未在兒童銀屑病患者中發(fā)現(xiàn)包括FLG基因在內(nèi)的任何新突變。

食物依賴性運動誘導性變態(tài)反應(yīng)是一系列的食物過敏反應(yīng)，多發(fā)生于進食后幾小時運動時。Mizuno等［22］對日本一個大麥過敏的食物依賴性運動誘導性變態(tài)反應(yīng)家族進行FLG基因突變檢測，在其中的2例中發(fā)現(xiàn)，c.441_442delAG和p.Gln1790Ter兩個突變基因，同時發(fā)現(xiàn)這2例患者合并IV?；颊咴贔LG基因突變發(fā)生IV后伴發(fā)了食物依賴性運動誘導性變態(tài)反應(yīng)，提示FLG基因異常與較多皮膚病相關(guān)。

3 展望

Nakahara 等［23］發(fā)現(xiàn)，抗氧化的仙人掌果提取物可以通過抑制芳香烴受體及抑制Th2細胞因子對芳香烴受體的依賴，從而上調(diào)FLG和兜甲蛋白的表達。該研究表示仙人掌果提取物是芳香烴受體-核因子E2相關(guān)因子2-醌氧化還原酶1信號通路的潛在激活因子，可能有助于治療由于皮膚屏障障礙導致的皮膚病。

Otsuka 等［24］研究小組發(fā)現(xiàn)，JTC801 提高了 FLG mRNA和蛋白質(zhì)的表達水平，而口服給藥同時抑制了AD樣皮膚炎癥。該研究結(jié)果提示，F(xiàn)LG的表達是AD治療的一個新靶點。

FLG基因在AD和IV等皮膚病的發(fā)病機制較為復雜。未來可以從基因檢測和基因治療方向入手診斷和治療疾病。對于FLG基因突變陰性的疾病，需要進一步研究發(fā)病機制。

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Filaggrin and pathogenesis of related skin diseases

Sun Jingying,Zuo Xianbo,Zhang Xuejun.Department of Dermatology and Venereology,The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University;Institute of Dermatology,Anhui Medical University,Hefei 230032,China

Filaggrin （FLG） plays an important role in epidermal barrier function by participating in the terminal keratinization of keratinocytes.Intermediate filament gene mutations can cause the decrease of FLG protein expression,then induce the occurrence of various kinds of allergic diseases.FLG gene mutations can lead to atopic dermatitis,and are also a major predisposing factor for ichthyosis vulgaris （IV） in Europeans and Asians.The FLG gene is closely associated with AD occurring in infancy or early childhood,but unrelated to AD occurring in late childhood and adulthood.Recently,researches have found that hypoxiainducible factors can induce the decrease of FLG expression in mice,suggesting that FLG may not be the single pathogenic factor for these entities.

Intermediate filaments;Intermediate filament proteins;Mutation;Filaggrin

Zhang Xuejun,Email:ayzxj@vip.sina.com

2015-09-07）

《國際皮膚性病學雜志》編輯部

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.019

張學軍，Email:ayzxj@vip.sina.com

本文主要縮寫：FLG：絲聚蛋白，AD：特應(yīng)性皮炎，GWAS：全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，SNP：單核苷酸多態(tài)性，IV：尋常型魚鱗病，XLI：X連鎖魚鱗病，F(xiàn)DEIA：食物依賴性運動誘導性變態(tài)反應(yīng)

更正 本刊2016年第4期264頁刊出的病例報告“肢端網(wǎng)狀色素異常癥一例”一文，由于我們的失誤，將文題排錯。正確的文題應(yīng)為“累及肢端的皺褶部網(wǎng)狀色素異常一例”，特此更正，并深表歉意。