惡性萎縮性丘疹病的研究進(jìn)展

韓大偉 王濤 劉躍華

惡性萎縮性丘疹病的研究進(jìn)展

韓大偉 王濤 劉躍華

惡性萎縮性丘疹病是一種以萎縮性丘疹樣皮損為特征的疾病，常伴有多系統(tǒng)臟器受累，死因多為胃腸穿孔和頻發(fā)彌漫性腹膜炎。惡性萎縮性丘疹病發(fā)病原因尚不明，可能與免疫功能紊亂、高凝狀態(tài)、纖維溶解蛋白異常、基因易感性、病毒和細(xì)菌感染有關(guān)。組織病理：血管腔纖維性增生和纖維蛋白血栓形成引起血管阻塞。免疫組化檢查提示，膜攻擊復(fù)合物、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1/趨化因子12等因子有不同程度的沉積。惡性萎縮性丘疹病至今尚無有效的治療方法，需要進(jìn)一步研究。

惡性萎縮性丘疹??；遺傳；基因；突變；病理學(xué)；治療結(jié)果

惡性萎縮性丘疹病（Degos）是一種血管缺血性或內(nèi)皮細(xì)胞病變，以多系統(tǒng)臟器出現(xiàn)血管內(nèi)血栓形成和缺血為特征的缺血性疾病。多發(fā)生于成人，男女發(fā)病比例為1∶1.4［1］。Degos病常表現(xiàn)為皮膚先發(fā)皮損，數(shù)月至數(shù)年后發(fā)生其他系統(tǒng)臟器損害，疾病發(fā)展較快，伴發(fā)其他臟器受累時(shí)死亡率高，多于確診后2～3年內(nèi)死亡［2］。組織病理檢查表現(xiàn)為深部真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，伴有部分或全部血管內(nèi)血栓形成。免疫組化顯示，有特征性膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）、趨化因子（CXCL12）又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）的沉積，探究不同化學(xué)因子與疾病發(fā)病機(jī)制之間的相互作用將會(huì)促進(jìn)其病因?qū)W發(fā)展。該病多初發(fā)于皮膚，后累及內(nèi)臟器官。病變僅局限于皮膚時(shí)稱為良性萎縮性丘疹病，累及內(nèi)臟器官后稱為惡性萎縮性丘疹病，兩者發(fā)病機(jī)制方面無明顯差異，是疾病發(fā)展的不同階段。目前尚無針對(duì)病因的特效治療方法，臨床多用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、低分子肝素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療。

1 病因

Degos病是一種缺血性或內(nèi)皮細(xì)胞病變，發(fā)病可能與免疫功能紊亂、血液高凝狀態(tài)、纖維溶解蛋白異常、基因易感性、病毒和細(xì)菌感染可能與該病有關(guān)。

1.1 遺傳和基因突變：根據(jù)發(fā)病家族譜發(fā)現(xiàn)其遺傳規(guī)律符合常染色體顯性遺傳的遺傳特點(diǎn)。但近幾年研究發(fā)現(xiàn)，大部分病例是散發(fā)病例，很少有家族多發(fā)情況的相關(guān)報(bào)道［1］。目前有Degos病關(guān)于凝血因子Ⅴ基因突變報(bào)道，但Ⅴ基因突變位點(diǎn)與疾病的發(fā)生之間的相關(guān)性尚不清楚［3］。

1.2 自身免疫?。河形墨I(xiàn)報(bào)道，抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物在部分病例患者血液檢測(cè)中兩者均增高，表明抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物在疾病的發(fā)病發(fā)展中發(fā)揮一定作用，但抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等免疫抗體與Degos病發(fā)生相關(guān)性尚未闡明［4］。另外，疾病的發(fā)生常與硬皮病、先天或后天免疫缺陷等疾病并存，據(jù)此推測(cè)Degos病的發(fā)病可能與此類疾病有一定的關(guān)系。

作者單位：100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 C5b-9：是補(bǔ)體活化后的終產(chǎn)物，也是一種小鼠末端補(bǔ)體復(fù)合體的單克隆抗體。在多種疾病中，經(jīng)補(bǔ)體途徑激活后產(chǎn)生的C5b-9可沉積于細(xì)胞膜表面，致使多種細(xì)胞發(fā)生生物活性的變化。而在幾乎所有Degos病例中，皮損免疫組化顯示，血管周圍有特征性C5b-9的沉積。有大量的研究表明，C5b-9不具有細(xì)胞毒性，發(fā)病機(jī)制可能是C5b-9依據(jù)抗體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)和C5b-9可能具有溶解細(xì)胞的能力而致病，其機(jī)制可能是使細(xì)胞的自身修復(fù)機(jī)制受抑制，造成細(xì)胞損傷［5］。C5b-9可作用于血管內(nèi)膜靶細(xì)胞，并完全激活和促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，這在Degos病的皮膚發(fā)病和皮膚外并發(fā)癥發(fā)展中也發(fā)揮重要作用［6］，C5b-9 的超分子結(jié)構(gòu)包括 C5、C6、C7、C8、C9及其他通過經(jīng)典通路或備用補(bǔ)體通路激活之后的多種補(bǔ)體形式，其致細(xì)胞損傷機(jī)制可能為補(bǔ)體C9通過黏附細(xì)胞膜上的C5b-8，與細(xì)胞膜緊密結(jié)合，并在靶細(xì)胞膜表面形成轉(zhuǎn)換膜通道發(fā)揮作用，破壞細(xì)胞膜的完整性，從而引起細(xì)胞的損傷與壞死，C5b-9也通過誘導(dǎo)細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放Ca2+增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，Ca2+作為第二信使可活化磷脂肌醇和酪氨酸蛋白激酶信號(hào)通路，活化G蛋白調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，產(chǎn)生細(xì)胞損害的效應(yīng)。因此，C5b-9的沉積形式是經(jīng)典和備用補(bǔ)體通路激活的結(jié)果［5］。目前C5b-9在該病組織中沉積尚不具有特異性。

2.2 趨化因子CXCL12在Degos病中的作用機(jī)制：CXCL12/SDF-1是小分子的細(xì)胞因子，屬于趨化因子蛋白家族。在腫瘤、視網(wǎng)膜病變等疾病中，細(xì)胞因子CXCL12/SDF-1是通過與其受體CXCR4結(jié)合發(fā)揮致病作用。有研究觀察到，CXCL12/SDF-1在Degos病中有明顯沉積，得出CXCL12/SDF-1與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)。此項(xiàng)研究還檢測(cè)了基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子的表達(dá)，其中CXCL12/SDF-1是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的，可激活血小板，并作用于趨化因子受體CXCR4發(fā)揮作用，促使血小板聚集。這種CXCR4受體也存在于動(dòng)脈硬化血管損傷區(qū)域，并在血管內(nèi)膜損傷過程中發(fā)揮重要作用?；罨腃XCR4也可激活前體巨噬細(xì)胞、并可協(xié)同誘導(dǎo)血小板活化，促使血小板聚集，導(dǎo)致血管血栓。另外一些化學(xué)誘導(dǎo)因子可以加強(qiáng)血小板對(duì)血栓形成的反應(yīng)，如單核細(xì)胞誘導(dǎo)因子CCL22、胸腺激活調(diào)控因子CCL17，他們也具有激活血小板的功能［7］。通過對(duì)治療方法的研究，抗血小板治療有效也揭示血小板的聚集現(xiàn)象是Degos病發(fā)生發(fā)展過程中，不可或缺的重要環(huán)節(jié)［4］。CXCL12/SDF-1在皮膚血管內(nèi)及血管周圍沉積的同時(shí)，也可明顯沉積于皮膚外的外周神經(jīng)、腦、腎、眼等器官，這可能與皮膚外臟器的受累發(fā)病有關(guān)系［8］。因此，以后研究 SDF-1/CXCL12的作用和促進(jìn)血栓形成的化學(xué)因子都可能會(huì)促進(jìn)人們對(duì)Degos病的認(rèn)識(shí)和理解［7］。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

幾乎對(duì)所有Degos病患者進(jìn)行較全面的常規(guī)檢查，其檢查結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。針對(duì)皮膚外臟器受累的患者，需進(jìn)行一些具有針對(duì)性的檢查，以明確疾病的進(jìn)展及其預(yù)后。相關(guān)檢查包括：胃鏡、腸鏡、腦部核磁共振、心臟超聲、胸腹部CT、腹腔鏡等［1］。胃腸道受累時(shí)，腹腔鏡檢查胃腸道壁表面可有類似于皮膚表現(xiàn)的瓷白色樣病變，周邊有充血性邊緣［9］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，頭顱核磁共振可有慢性硬腦膜下積液和左側(cè)大腦半球腦軟化及視神經(jīng)的萎縮改變，腦脊液檢查有蛋白水平增高，臨床肌電圖檢查有多神經(jīng)根神經(jīng)病樣改變［10］。這些有針對(duì)性的檢查將對(duì)疾病并發(fā)癥的早期篩查和進(jìn)展起到重要作用，促進(jìn)疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

近幾年，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新型檢查手段不斷涌現(xiàn)，皮膚鏡和共聚焦反射顯微鏡對(duì)疾病皮損的檢查對(duì)疾病的診斷具有一定的提示作用，典型皮損在皮膚鏡下可表現(xiàn)為皮損中央白色無結(jié)構(gòu)區(qū)域，外周為毛細(xì)血管擴(kuò)張和發(fā)卡樣血管表現(xiàn)。共聚焦反射顯微鏡可見表皮結(jié)構(gòu)的消失，真皮中膠原纖維走行異常，表現(xiàn)為大量膠原纖維高度折射和分束現(xiàn)象［11］。

4 組織病理及免疫組化

早期皮損病理特點(diǎn)不典型，主要表現(xiàn)是在淺表和深部血管、皮膚附屬器神經(jīng)周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，表皮可有輕微空泡界面反應(yīng)，真表皮交界處可出現(xiàn)溶解液化。皮損中央部位可見真皮乳頭的水腫、炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)；皮損周邊血管周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并可浸入血管壁，可見內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和微血管血栓形成［7］。中晚期典型皮損組織病理檢查表現(xiàn)為真表皮交界處帶狀浸潤(rùn)，合并有淺表和深在性的血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)［4］。血管腔內(nèi)可見纖維性增生和纖維蛋白血栓形成，引起血管管腔阻塞［12］。真皮深部血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，伴血管內(nèi)血管血栓形成。疾病累及其他臟器（腸壁、大腦、腎臟、眼等臟器）時(shí)，也可出現(xiàn)相同的病理改變［13］。免疫組化檢查可見血管壁及血管周圍有 C5b-9［5-6］、CXCL12/SDF-1［7］的沉積。幾乎所有患者均有類似免疫組化表現(xiàn)，具有普遍性。

5 臨床表現(xiàn)

典型皮損以萎縮性瓷白色的丘疹為中心，外周由毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑所圍繞為特征，患者通常表現(xiàn)是以皮膚病變?yōu)槭装l(fā)，皮損多發(fā)生于軀干，成批出現(xiàn)，處于早期良性病變狀態(tài)，當(dāng)累及皮膚外臟器時(shí)，表明疾病進(jìn)一步惡化，處于晚期惡性病變狀態(tài)［9］。皮膚外臟器最常累及胃腸道，可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、胃腸穿孔、彌漫性感染性腹膜炎等消化系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重時(shí)危及生命［14］。當(dāng)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)可出現(xiàn)大面積腦卒中、眼睛失明、肢體癱瘓、下肢感覺異常等癥狀［14-16］。另外，Degos病也可累及腎臟、胸膜、心包等臟器，并發(fā)癥主要表現(xiàn)為腎病綜合征、胸膜炎、雙側(cè)胸腔積液、心包積液等癥狀［17］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，Degos病50%～60%可累及胃腸道，20%可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，13%可累及眼部［18］。

6 治療

盡管不少科學(xué)家對(duì)該病做了試驗(yàn)性研究，但目前為止尚無有效的治療方法［19］?，F(xiàn)多采用試驗(yàn)性治療方案，包括抗血小板治療、抗凝治療、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療、血漿置換等治療方案。對(duì)于累及皮膚的良性萎縮性丘疹病變，早期藥物療效明顯，抗血小板藥物的應(yīng)用可控制皮損的進(jìn)一步發(fā)展和促進(jìn)皮損的轉(zhuǎn)歸，因此，促進(jìn)血液灌注性藥物，如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、肝素等可作為一線療法［20］。另外，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療良性萎縮性丘疹病變也有較好的療效［21］。

對(duì)于累及皮膚外臟器的惡性萎縮性丘疹病變，藥物治療療效較差，特別是當(dāng)出現(xiàn)頻發(fā)胃腸穿孔、繼發(fā)性腹膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等并發(fā)癥時(shí)，患者一般情況較差，治療方法多采用外科手術(shù)治療及對(duì)癥治療，此型患者病情發(fā)展快，多種治療方案聯(lián)合不容易控制病情發(fā)展。免疫抑制劑、抗凝治療、血漿置換等治療療效不明顯［8］。另外，也有糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍聯(lián)合羥氯喹治療可控制皮損進(jìn)展，疾病發(fā)展中仍有胃腸道受累的現(xiàn)象，預(yù)后較差［20］。利用單克隆抗體（艾庫組單抗，eculizumab）在治療危重癥惡性萎縮性丘疹可有一定的療效。艾庫組單抗是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，其能特異性地鍵合到人末端補(bǔ)體蛋白C5，通過抑制人補(bǔ)體C5向C5a和C5b的裂解以阻斷炎癥因子C5a的釋放及C5b-9的形成。目前僅有1例通過艾庫組單抗治療的病例報(bào)道，治療后皮膚無新發(fā)皮損，但仍有輕微的腹部并發(fā)癥癥狀［6］。據(jù)報(bào)道，在單克隆抗體（艾庫組單抗）抵抗的胃腸道和中樞系統(tǒng)受累病例中，應(yīng)用曲羅尼爾皮下注射有部分療效［22］。部分病例在應(yīng)用纖維蛋白溶解性藥物和免疫抑制劑（環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺）之后，也未能取得良好的療效［19］。

7 預(yù)后

本病預(yù)后不佳，僅有皮損的良性萎縮性丘疹病，經(jīng)過及時(shí)藥物治療，預(yù)后較好，良性病變生存期可達(dá)10多年。伴有多系統(tǒng)受累的惡性萎縮性丘疹病，預(yù)后較差，大多數(shù)死于頻發(fā)胃腸穿孔和繼發(fā)性腹膜炎［1］，當(dāng)良性病變進(jìn)展較快時(shí)，可向惡性病變轉(zhuǎn)化，累及全身皮膚外多臟器，預(yù)后較差?，F(xiàn)如今尚沒有明確的臨床標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理學(xué)證據(jù)能預(yù)測(cè)臨床進(jìn)程及分辨典型良性及惡性病變［23］。

8 結(jié)語

本病病因不明，病程較急，易累及皮膚外多臟器，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。發(fā)病機(jī)制尚不清，根據(jù)組織病理檢查及免疫組化的特征性表現(xiàn)，探討不同化學(xué)因子的致病機(jī)制及它們之間的相互作用機(jī)制將會(huì)為該病的臨床研究開辟新思路，同時(shí)也將會(huì)為臨床治療提供參考依據(jù)。

［1］Theodoridis A,Konstantinidou A,Makrantonaki E,et al.Malignant and benign forms of atrophic papulosis （K?hlmeier-Degos disease）:systemic involvement determines the prognosis［J］.Br J Dermatol,2014,170 （1）:110-115.DOI:10.1111/bjd.12642.

［2］Lima Lde A,Haddad Nde C,Lima RB,et al.Case for diagnosis［J］.An Bras Dermatol,2014,89（3）:521-522.

［3］Hohwy T,Jensen MG,T?ttrup A,et al.A fatal case of malignant atrophic papulosis(Degos′disease)in a man with factor V Leinden mutation and lupus anticoagulant ［J］.Acta Derm Venereol,2006,86（3）:245-247.DOI:10.2340/00015555-0068.

［4］Torrelo A,Sevilla J,Mediero IG,et al.Malignant atrophic papulosis in an infant ［J］.Br J Dermatol,2002,146 （5）:916-918.

［5］Umemura M,Miwa Y,Yanai R,et al.A case of Degos disease:demonstration of C5b-9-mediated vascular injury ［J］.Mod Rheumatol,2015,25（3）:480-483.DOI:10.3109/14397595.2013.874761.

［6］Magro CM,Wang X,Garrett-Bakelman F,et al.The effects of eculizumab on the pathology of malignant atrophic papulosis［J］.Orphanet J Rare Dis,2013,8:185.DOI:10.1186/1750-1172-8-185.

［7］Meephansan J,Komine M,Hosoda S,etal.Possible involvement of SDF-1/CXCL12 in the pathogenesis of Degos disease ［J］.J Am Acad Dermatol,2013,68 （1）:138-143.DOI:10.1016/j.jaad.2012.06.031.

［8］Pirolla E,Fregni F,Miura IK,et al.Degos disease-malignant atrophic papulosis or cutaneointestinal lethal syndrome:rarity of the disease ［J］.Clin Exp Gastroenterol,2015,8:141-147.DOI:10.2147/CEG.S59794.

［9］Toledo AE,Shapiro LS,Farrell JF,et al.Laparoscopy shows superiority over endoscopy for early detection of malignant atrophic papulosis gastrointestinal complications:a case report and review of literature ［J］.BMC Gastroenterol,2015,15:156.DOI:10.1186/s12876-015-0387-y.

［10］Karaoglu P,Top?u Y,Bayram E,et al.Severe neurologic involvement of Degos disease in a pediatric patient ［J］.J Child Neurol,2014,29（4）:550-554.DOI:10.1177/0883073812474692.

［11］Cavalié M,Tsilika K,Sillard L,et al.Reflectance confocal microscopy features of Degos disease［J］.JAMA Dermatol,2014,150（1）:96-97.DOI:10.1001/jamadermatol.2013.4662.

［12］Kocheril SV,Blaivas M,Appleton BE,et al.Degos′disease mimicking vasculitis ［J］.Arthritis Rheum,2004,51 （3）:498-500.DOI:10.1002/art.20393.

［13］Kisch LS,Bruynzeel DP.Six cases of malignant atrophic papulosis （Degos′disease） occurring in one family ［J］.Br J Dermatol,1984,111（4）:469-471.

［14］Ahmadi M,Rafi SA,Faham Z,et al.A fatal case of Degos′disease which presented with recurrent intestinal perforation［J］.World J Gastrointest Surg,2011,3（10）:156-158.DOI:10.4240/wjgs.v3.i10.156.

［15］Fernández-Pérez ER,Grabscheid E,Scheinfeld NS.A case of systemic malignant atrophic papulosis （K?hlmeier-Degos′disease）［J］.J Natl Med Assoc,2005,97（3）:421-425.

［16］Dastur DK,Singhal BS,Shroff HJ.CNS involvement in malignant atrophic papulosis （Kohlmeier-Degos disease）:vasculopathy and coagulopathy ［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1981,44（2）:156-160.

［17］Li Cavoli G,Li Cavoli TV,Rotolo U.Renal involvement in malignant atrophic papulosis （Degos disease） ［J］.An Bras Dermatol,2015,90（2）:285.DOI:10.1590/abd1806-4841.20153839.

［18］Ali YN,Hamed M,Azita N.Lethal systemic degos disease with prominent cardio-pulmonary involvement ［J］.Indian J Dermatol,2011,56（5）:564-567.DOI:10.4103/0019-5154.87157.

［19］Theodoridis A,Makrantonaki E,Zouboulis CC.Malignant atrophic papulosis （K?hlmeier-Degos disease） -a review ［J］.Orphanet J Rare Dis,2013,8:10.DOI:10.1186/1750-1172-8-10.

［20］Flühler C,Stinco G,di Meo N,et al.Malignant form of atrophic papulosis with lethal abdominal involvement ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30 （1）:126-128.DOI:10.1111/jdv.12612.

［21］Guo YF,Pan WH,Cheng RH,et al.Successful treatment of neurological malignant atrophic papulosis in child by corticosteroid combined with intravenous immunoglobulin ［J］.CNS Neurosci Ther,2014,20 （1）:88-91.DOI:10.1111/cns.12196.

［22］Shapiro LS,Toledo-Garcia AE,Farrell JF.Effective treatment of malignant atrophic papulosis （K?hlmeier-Degos disease） with treprostinil:early experience ［J］.Orphanet J Rare Dis,2013,8（1）:52.DOI:10.1186/1750-1172-8-52.

［23］Farrell AM,Moss J,Costello C,et al.Benign cutaneous Degos′disease［J］.Br J Dermatol,1998,139（4）:708-712.

Malignant atrophic papulosis

Han Dawei,Wang Tao,Liu Yuehua.Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Malignant atrophic papulosis is a rare disease characterized by atrophic papular skin lesions,and usually affects multiple systems and organs.Patients with malignant atrophic papulosis usually die from gastrointestinal perforation or frequent diffuse peritonitis.The exact pathogenesis of this disease is still unclear,and may be associated with immunological dysfunction,hypercoagulation,aberrant fibrinolysis,gene susceptibility,viral and bacterial infections.Histopathologically,it is characterized by vascular occlusion caused by fibrous hyperplasia and fibrinous thrombosis formation in lumina of blood vessels.As immunohistochemical staining shows,there are different degrees of deposites of C5b-9 and SDF-1/CXCL12.No effective treatment has been available for Degos disease up to now,and further researches are still needed.

Malignant atrophic papulosis;Heredity;Genes;Mutation;Pathology;Treatment outcome

Liu Yuehua,Email:yuehualiu@263.net

2015-12-31）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.015

劉躍華，Email:yuehualiu@263.net

本文主要縮寫：C5b-9：膜攻擊復(fù)合物，CXCL12/SDF-1：趨化因子/基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1