特應(yīng)性皮炎的治療進(jìn)展

趙琰 張建中

·專家論壇·

特應(yīng)性皮炎的治療進(jìn)展

趙琰 張建中

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為皮膚濕疹樣變，伴有皮膚干燥、劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。AD病因尚不完全清楚，可能是遺傳易感性與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，通常自嬰兒期或兒童期發(fā)病，常伴有血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，患者或家族中易發(fā)生哮喘、過敏性鼻炎和濕疹等過敏性疾病。

在我國，AD的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，推測(cè)可能與生活水平的提高、農(nóng)村遷移到城市的人口增多以及抗生素使用等有關(guān)［1］。近年來，AD已成為一個(gè)全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。由于每例AD患者的臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度及合并疾病均有差異，因此在治療中應(yīng)個(gè)體化。常規(guī)治療主要為避免誘發(fā)因素、應(yīng)用保濕劑、外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，經(jīng)過常規(guī)治療大多數(shù)患者可獲得臨床緩解，對(duì)于皮損廣泛和治療有抵抗的中重度AD則需要系統(tǒng)藥物治療。

1 治療原則

AD治療的目標(biāo)是達(dá)到或維持無癥狀或癥狀輕微（不影響日常活動(dòng)并不需要藥物治療）的狀態(tài)。即使達(dá)不到這個(gè)目標(biāo)，也要維持癥狀輕微且無急性加重，不影響日?；顒?dòng)［2］。治療原則是避免誘發(fā)和（或）加重因素，將基礎(chǔ)護(hù)理與藥物治療相結(jié)合，恢復(fù)皮膚屏障功能。醫(yī)生應(yīng)告知患者本病的性質(zhì)和臨床注意事項(xiàng)，對(duì)患者在衣食住行洗各方面進(jìn)行指導(dǎo)，指導(dǎo)患者用藥。建立長期治療和慢病管理的理念。

2 恢復(fù)皮膚屏障功能

AD患者由于皮膚屏障功能障礙，經(jīng)表皮水分丟失明顯增多，導(dǎo)致皮膚干燥，使得環(huán)境中的過敏原和刺激物更容易透過皮膚，引起或加重炎癥反應(yīng)。因此，恢復(fù)皮膚屏障功能尤為重要。

2.1 沐?。和扑]每天1次或隔天1次溫水浴，水溫控制在27～30℃，每次5～10分鐘，可保持皮膚水分，清除鱗屑、結(jié)痂、刺激物、過敏原以及定植在皮膚表面的病原菌。洗澡時(shí)不建議搓澡，以免損傷皮膚。推薦使用低敏、無香料的非皂基沐浴液，最好選擇與表皮pH值接近的產(chǎn)品。沐浴后應(yīng)即刻外用保濕劑［3］。

2.2 保濕劑的使用：日常保濕劑是治療的重要一環(huán)，有助于修復(fù)皮膚屏障，保護(hù)皮膚，減少疾病的發(fā)作，并可減少外用藥物的使用，已成為AD治療的基礎(chǔ)護(hù)理。即使皮膚無明顯可見的炎癥，潤膚劑也應(yīng)常規(guī)使用。潤膚劑的種類很多，包括乳液、乳膏等，選擇使用潤膚劑時(shí)，可根據(jù)不同的皮膚類型、皮損表現(xiàn)、季節(jié)、氣候條件等因素選擇，通常乳膏較油膩，而乳液較清爽，可以春夏季使用乳液，秋冬季選擇乳膏。潤膚劑的使用要足量，每天至少2次，包括未受累的皮膚，每周推薦使用250～500 g軟膏［4］。

3 外用糖皮質(zhì)激素

外用糖皮質(zhì)激素仍然是治療AD的一線藥物，尤其在急性期，是控制癥狀最有效的藥物。應(yīng)根據(jù)患者年齡、皮損部位、病情嚴(yán)重程度等選擇不同類型和強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素制劑。如干燥的皮損盡量選擇軟膏制劑；面頸部和皺褶部位由于吸收率高應(yīng)選用弱效糖皮質(zhì)激素；兒童慎用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素。初始治療強(qiáng)度應(yīng)足夠在短時(shí)間內(nèi)快速控制炎癥，一般急性期每天2次，情況好轉(zhuǎn)改為每天1次。隨著癥狀緩解，藥物劑量應(yīng)減少并換用強(qiáng)度較低的制劑，或者間斷用藥以維持病情繼續(xù)緩解，也可改用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。然而有研究表明，每天2次與每天1次外用糖皮質(zhì)激素制劑的療效并無差異［5-6］。皮疹和瘙癢是判斷療效最重要的指標(biāo)，如果瘙癢明顯則應(yīng)維持治療。用藥過程中應(yīng)避免突然停藥。

在美國根據(jù)外用糖皮質(zhì)激素的效力分為7個(gè)級(jí)別，從第1級(jí)的超強(qiáng)效到第7級(jí)的非常弱效。在歐洲，則將外用糖皮質(zhì)激素分為4個(gè)級(jí)別：超強(qiáng)效、強(qiáng)效、中效、弱效。我國皮膚科醫(yī)生大多喜歡應(yīng)用歐洲分級(jí)，這些分級(jí)不僅根據(jù)糖皮質(zhì)激素對(duì)血管收縮效力的強(qiáng)弱，也考慮了其他影響效力的因素，包括：藥物載體的特性、脂溶性、結(jié)構(gòu)的差異及是否封包等。

作者單位：100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科

關(guān)于外用藥物量，Bewle等［7］提出了指尖單位的概念，從示指的指尖到第一指間關(guān)節(jié)的量（管口5 mm）作為一個(gè)指尖單位（FTU），手掌或腹股溝區(qū)需要1個(gè)FTU量，面部或足部需要2個(gè)FTU量，上肢需要3個(gè)FTU量，下肢需要6個(gè)FTU量，軀干需要14個(gè)FTU量，2個(gè)FTU單位量為1克。成人最大外用劑量為5～10 g/d?；純旱腇TU量根據(jù)其年齡及應(yīng)用部位而不同［8］。

規(guī)范外用糖皮質(zhì)激素可明顯降低不良反應(yīng)。局部不良反應(yīng)主要有皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡、多毛、萎縮紋和繼發(fā)感染等，除了萎縮紋之外多數(shù)不良反應(yīng)可在停藥后緩解。臨床上有不少患者用糖皮質(zhì)激素時(shí)恐懼其不良反應(yīng)，常拒絕使用或過早停藥，醫(yī)生應(yīng)與患者充分溝通，使患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的作用及不良反應(yīng)有充分了解，消除恐懼心理，增加依從性。

4 外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑具有較強(qiáng)的抗炎作用，其作用機(jī)制主要是通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶的活性，直接抑制T淋巴細(xì)胞，尤其是CD4+T細(xì)胞，控制炎癥［9］。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑主要有他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏兩種藥物，0.1%他克莫司軟膏等同于中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素制劑，適用于＞16歲的中重度AD患者；0.03%他克莫司軟膏適用于 ＞2歲AD患兒。吡美莫司乳膏作用稍弱，適用于輕中度AD。≤1歲的嬰兒、孕婦及哺乳期婦女不建議使用。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可用于面頸部和皺褶部位，長期使用安全性較好。常見的不良反應(yīng)為用藥后局部暫時(shí)性的燒灼感、刺癢感和紅斑，堅(jiān)持應(yīng)用數(shù)日后可耐受。長期應(yīng)用仍有爭議。在臨床上可單獨(dú)使用或配合糖皮質(zhì)激素外用治療，以較好控制病情且減少復(fù)發(fā)。

5 口服抗組胺藥物

AD患者伴有劇烈的瘙癢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。瘙癢引起的搔抓又會(huì)加重皮膚的炎癥，繼發(fā)感染等，形成惡性循環(huán)，因此，控制瘙癢非常必要。引起AD瘙癢的介質(zhì)除了組胺之外，還有包括P物質(zhì)、白細(xì)胞介素（IL）31、神經(jīng)生長因子等炎癥因子［10］。抗組胺藥物緩解AD瘙癢的療效有個(gè)體差異，可以根據(jù)病情及患者情況進(jìn)行選擇。有不少研究支持使用抗組胺藥，但是也有相反的觀點(diǎn)［11］。日本2016年最新的AD診療指南指出，抗組胺藥可用于AD的輔助治療［2］。在我國，抗組胺藥已經(jīng)廣泛治療AD相關(guān)的瘙癢，但療效在不同的患者中也有很大的差異。某些抗組胺藥物不僅有抗組胺的作用，同時(shí)也具有一定的抗炎作用，如抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒、抑制一些細(xì)胞因子及黏附分子的表達(dá)、抑制嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的趨化等［12］。必須明確的是，AD治療中最關(guān)鍵的是通過局部外用抗炎藥物，如糖皮質(zhì)激素以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑來減輕皮膚炎癥，而口服抗組胺藥只是一種輔助治療。

6 抗感染藥物

AD患者的皮膚屏障受損，容易繼發(fā)細(xì)菌、真菌和病毒等感染，加重病情。其中，金黃色葡萄球菌最為常見，其釋放的外毒素如超抗原和穿孔溶血素等會(huì)加劇AD的炎癥。因此，對(duì)于伴有感染的滲出性皮損，早期使用抗菌藥物有利于控制病情，但是應(yīng)避免長期使用，以防耐藥和過敏。推薦外用抗菌制劑不超過2周，亦可短期口服抗生素或抗真菌藥物，療程一般7～10 d。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素制劑內(nèi)添加抗菌藥物的療效并不優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素［13］。因此，抗感染治療只在必要時(shí)使用。

7 系統(tǒng)免疫抑制劑

對(duì)于治療抵抗的嚴(yán)重患者，可口服免疫抑制劑，推薦使用的有環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯等［14］。

7.1 環(huán)孢素：是目前應(yīng)用較多的治療AD的免疫抑制劑，其療效已得到臨床研究的證實(shí)，已被批準(zhǔn)用于傳統(tǒng)治療無效的重度成人AD（受累體表面積≥30%）患者，起效快，可以迅速緩解瘙癢癥狀。其作用機(jī)制是對(duì)T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)。初始劑量每天3 mg/kg，根據(jù)癥狀調(diào)整劑量，每天劑量 ＜5 mg/kg，療程8～12周。環(huán)孢素可引起腎臟結(jié)構(gòu)及器質(zhì)性損害，治療期間要定期監(jiān)測(cè)血壓和腎功能，患有腎病、高血壓或感染的情況下應(yīng)慎用。由于長期口服環(huán)孢素的安全性尚不明確，因此，病情緩解后應(yīng)快速過渡為傳統(tǒng)療法。如需長期用藥，可間歇停藥2周或更長時(shí)間。環(huán)孢素與光療同時(shí)使用可能增加皮膚惡性腫瘤的發(fā)生，因此不推薦同時(shí)使用。

7.2 硫唑嘌呤：治療成人AD也有多年歷史，但由于其不良反應(yīng)發(fā)生率稍高，應(yīng)用較環(huán)孢素少?？捎糜诃h(huán)孢素治療無效或有環(huán)孢素禁忌證的AD患者。硫唑嘌呤可通過阻斷DNA和RNA的合成，進(jìn)而抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖。研究證實(shí)，硫唑嘌呤可緩解皮損的炎癥、減輕瘙癢以及減少金黃色葡萄球菌的定植。推薦劑量每天1～3 mg/kg。不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、肝功能異常及骨髓移植等。骨髓抑制發(fā)生在硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏或缺失的患者，治療前應(yīng)測(cè)定該酶的水平，并通過減少劑量減少骨髓毒性。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝功能指標(biāo)。硫唑嘌呤起效慢，但停藥后維持時(shí)間較環(huán)孢素長。

8 生物制劑

近年來，已有多種生物制劑嘗試用于治療AD，如抗IL-5單克隆抗體美泊利單抗［15］、抗IL-6受體的單克隆抗體atlizumab［16］、抗IgE抗體的奧馬珠單抗［17］、抗 CD20 的利妥昔單抗［18］、抗腫瘤壞死因子 α抗體英夫利西單抗［19］、抑制共刺激和誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原和IgG1融合蛋白阿法賽特［20］等，但均未被證實(shí)能有效治療AD。

最新研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13通路（抗IL-4受體α亞單位）的人源化單克隆抗體dupilumab，可快速顯著地改善成人中重度AD的癥狀、體征以及濕疹面積和嚴(yán)重度評(píng)分（EASI評(píng)分），改善患者的睡眠、心理以及健康相關(guān)的生活質(zhì)量［21-22］。其療效呈劑量相關(guān)性，特別是每周1次300 mg的dupilumab皮下注射，可快速緩解瘙癢癥狀。目前已完成臨床Ⅱb期試驗(yàn)，結(jié)果顯示，患者耐受性好，臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)為輕中度，與劑量無相關(guān)性，最常見為感染。因此，dupilumab有可能作為傳統(tǒng)療效不佳時(shí)的備選治療手段。值得注意的是，生物制劑尚不能取代AD的傳統(tǒng)治療，對(duì)生物制劑在AD治療中的應(yīng)用需綜合客觀地評(píng)價(jià)。除此之外，抗IL-31的單克隆抗體已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)［23］，抗胸腺基質(zhì)淋巴生成素的單克隆抗體的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［24］。

9 光療

紫外線通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡、抑制朗格漢斯細(xì)胞和改變細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，具有抗微生物作用，減少金黃色葡萄球菌的定植，改善皮膚屏障功能，是AD的二線治療。以窄譜中波紫外線（UVB，310～ 312 nm）和長波紫外線1（UVA1，340～400 nm）療效最佳。對(duì)頭皮和皺褶部位療效較差。適用于＞12歲的兒童及成人AD患者，一般不用于急性期，但有文獻(xiàn)報(bào)道，UVA1可用于嚴(yán)重的急性期皮損［25］。UVA1主要針對(duì)表皮朗格漢斯細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，UVB主要通過阻斷抗原提呈細(xì)胞的功能和改變角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。長期使用有引起皮膚腫瘤和光老化的風(fēng)險(xiǎn)。

10 其他

目前有治療AD的新藥正在研發(fā)中，如外用小分子藥物磷酸二酯酶 4 抑制劑 E6005［26］、LEO 29102［27］外用和降脂藥氯苯丁酯外用制劑［28］等。我國傳統(tǒng)中藥以及嗜酸乳桿菌L92口服制劑［29］均顯示對(duì)AD可能有較好的治療作用。

11 結(jié)語

隨著我國工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展，AD的發(fā)病率也在增加。其病因不清，發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，且具有慢性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，因此控制癥狀、減少復(fù)發(fā)仍是挑戰(zhàn)。目前，治療主要包括外用抗炎藥物、輔助治療和皮膚屏障的維護(hù)。此外，避免誘發(fā)或加重的因素也至關(guān)重要，如避免搔抓、穿著純棉衣服、避免情緒緊張等。常規(guī)療法無效或病情嚴(yán)重的患者可考慮系統(tǒng)治療。推薦按照疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行階梯治療方案，并在治療中注意個(gè)體化。AD治療時(shí)應(yīng)樹立長期治療的觀念，基礎(chǔ)皮膚護(hù)理以及主動(dòng)維持治療有助于減少疾病復(fù)發(fā)以及提高患者治療的依從性。隨著對(duì)AD研究的不斷深入和新型藥物的研發(fā)，AD的治療有望獲得更理想的療效。

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2016-07-21）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.001

張建中，Email:rmzjz@126.com