• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    血管活性腸肽/垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽對(duì)支氣管哮喘作用的研究進(jìn)展

    2016-03-08 23:25:39沈琴琴李國(guó)平
    海南醫(yī)學(xué) 2016年1期
    關(guān)鍵詞:平滑肌抗炎粒細(xì)胞

    沈琴琴,李國(guó)平

    (瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科,四川瀘州646000)

    血管活性腸肽/垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽對(duì)支氣管哮喘作用的研究進(jìn)展

    沈琴琴,李國(guó)平

    (瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科,四川瀘州646000)

    血管活性腸肽(VIP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)同屬于胰泌素-胰高血糖素家族,具有舒張平滑肌、調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)的作用,對(duì)支氣管哮喘發(fā)揮保護(hù)作用。本文對(duì)VIP/PACAP作用機(jī)制及其在支氣管哮喘中的作用進(jìn)行綜述。

    哮喘;血管活性腸肽;垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽

    支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性反應(yīng)疾病,主要特征為可逆性氣流受限、氣道不可逆性縮窄和氣道重塑,其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可概括為免疫-炎癥反應(yīng)、神經(jīng)機(jī)制和氣道高反應(yīng)性及其相互作用。血管活性腸肽(Vasoaetive intestinal peptide,VIP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)通過(guò)舒張氣道平滑肌、調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)對(duì)支氣管哮喘發(fā)揮保護(hù)作用,使得VIP/PACAP成為支氣管哮喘治療的新途徑。

    1 VIP/PACAP的特點(diǎn)

    1969年Said和Mutt首先從豬小腸組織分離得到的VIP,由28個(gè)氨基酸殘基組成的一單鏈線性肽類結(jié)構(gòu)物質(zhì),1989年Miyata從羊下丘腦提取神經(jīng)肽PACAP,包括PACAP-38和PACAP-27兩種形式,它們分別由38個(gè)和27個(gè)氨基酸組成。VIP和PACAP有68%的同源序列,同屬于胰泌素-胰高血糖素家族;VIP/PACAP主要通過(guò)與G蛋白耦聯(lián)受體(VPAC1、VPAC2、PAC1)結(jié)合發(fā)生生物效應(yīng),其中VPAC1、VPAC2對(duì)VIP和PACAP有同等的親和力,PAC1為PACAP的特異性受體[1]。

    2 VIP/PACAP舒張平滑肌的作用

    平滑肌廣泛分布于人體消化道、呼吸道、血管和泌尿、生殖系統(tǒng)等。VIP/PACAP主要通過(guò)啟動(dòng)以下雙信號(hào)通路舒張平滑肌:(1)與VPAC2和PAC1受體結(jié)合后激活G蛋白(Gs)、活化腺苷酸環(huán)化酶(Adenylate cyclase,AC),提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平,繼而活化蛋白激酶A及蛋白激酶G,降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平而松弛平滑肌;(2)與VPAC1受體和鈉尿肽C型受體(Natriuretic peptide C receptor,NPR-C)結(jié)合后激活G蛋白(Gi1和 Gi2),促進(jìn)Ca2+內(nèi)流,隨著細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高,鈣調(diào)蛋白與Ca2+結(jié)合形成Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物,從而激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS),增加NO合成,進(jìn)一步激活鳥苷酸環(huán)化酶(Guanylate cyclase,GC),提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(Cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水平,繼而活化蛋白激酶G,介導(dǎo)平滑肌舒張,VPAC1受體亦可不依賴eNOS舒張平滑肌[2-3]。另有文獻(xiàn)報(bào)道,電壓門控K+通道也介導(dǎo)VIP/PACAP松弛平滑肌[4]。

    3 VIP/PACAP的抗炎作用

    慢性炎癥常伴有固有免疫和適應(yīng)性免疫的參與。巨噬細(xì)胞是固有免疫的主要參與者,通過(guò)吞噬作用殺滅病原體而啟動(dòng)炎癥反應(yīng),釋放毒性氧、氮中間體和TNF-α,同時(shí)釋放細(xì)胞因子和趨化因子,募集和激活其他免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅執(zhí)行固有免疫的效應(yīng)功能,也在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的各階段發(fā)揮作用,在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。VIP/PACAP主要與VPAC1受體結(jié)合,抑制NF-κB、Jak1/2-STAT1及MEKK1/MEK4/JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路并增加環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP responsive element-binding protein,CREB)磷酸化,使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活性及轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(Activator protein-1,AP-1)的生成受到抑制,減少NO生成、抑制活化的巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-12)及表達(dá)趨化因子(MIP-2、IL-8、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、RANTES)并促進(jìn)抗炎因子(IL-10)分泌,從而對(duì)活化巨噬細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[5]。

    樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)是功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞,能顯著刺激初始T細(xì)胞增殖,是機(jī)體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。Delgado等[6-7]早期發(fā)現(xiàn)VIP/PACAP上調(diào)DC表面CCL22(Th2細(xì)胞趨化因子)表達(dá),下調(diào)CXCL10(Th1細(xì)胞趨化因子)表達(dá),使DC獲得誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2分化而抑制向Th1分化的能力,引起炎癥因子IL-2、IFN-γ的表達(dá)下降,抗炎因子IL-10的表達(dá)上調(diào),表現(xiàn)為抗炎作用。VIP/PACAP還通過(guò)抑制活化的巨噬細(xì)胞釋放促Th1細(xì)胞因子IL-12使CD4+T細(xì)胞向Th1分化受到抑制。此外,VIP/ PACAP通過(guò)降低顆粒酶B、穿孔素及FasL在Th2細(xì)胞表達(dá)來(lái)提高Th2生存率,促進(jìn)產(chǎn)生記憶性Th2細(xì)胞,而在Th1中無(wú)該作用[8]。研究表明,VIP/PACAP能下調(diào)LPS/IFN-γ活化的樹突狀細(xì)胞表面CD80和CD86表達(dá)形成耐受型DC,該耐受型DC誘導(dǎo)失能T細(xì)胞和CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)生成[9]。Treg通過(guò)與靶細(xì)胞直接接觸和分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖和合成細(xì)胞因子,TGF-β又參與誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生成,從而發(fā)揮免疫抑制作用,減輕炎癥反應(yīng)[10]。Th17細(xì)胞是一類新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細(xì)胞,該細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子,其中最主要的是促炎因子IL-17。研究發(fā)現(xiàn)VIP/PACAP能減少Th1和Th17細(xì)胞數(shù)量,增加Th2和Treg細(xì)胞數(shù)量,降低IFN-γ、IL-17水平,增加IL-10、TGF-β的分泌[11]。

    4 VIP/PACAP與支氣管哮喘

    支氣管哮喘以氣道高反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)為特征。已有文獻(xiàn)報(bào)道,VIP/PACAP能引起人離體氣道平滑肌松弛,較異丙腎上腺素更有效,且該作用不被普萘洛爾和吲哚美辛所抑制[12]。研究表明,對(duì)穩(wěn)定型哮喘患者分別吸入VIP類似物和β2腎上腺受體激動(dòng)劑,VIP有和β2腎上腺受體激動(dòng)劑程度相當(dāng)?shù)闹夤軘U(kuò)張作用[13]。Szema等[14]發(fā)現(xiàn)VIP基因敲除(KO)小鼠與野生型(WT)小鼠相比表現(xiàn)出哮喘的基本特征:氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥。對(duì)VIP基因敲除小鼠予以外源性VIP處理后,其氣道高反應(yīng)性明顯減輕,肺組織細(xì)胞浸潤(rùn)受到極大限制、肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞數(shù)明顯下降,與野生型無(wú)差異,表明VIP對(duì)哮喘有治療作用。由卵蛋白致敏并誘發(fā)的支氣管哮喘大鼠模型組與對(duì)照組相比,肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)、巨噬細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)均增加,血漿中髓過(guò)氧化物酶升高;而預(yù)先吸入粉狀長(zhǎng)效VIP衍生制劑(IK312532/ns)的哮喘大鼠,細(xì)胞總數(shù)、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)及髓過(guò)氧化物酶水平均較模型組明顯下降,表明VIP可減輕氣道炎癥[15]。最近證明在卵蛋白致敏并誘發(fā)的哮喘小鼠模型中PAC1受體mRNA表達(dá)增加,較假致敏組有差異,然而PAC1相關(guān)受體VPAC1受體mRNA在過(guò)敏性肺組織中的表達(dá)與假致敏組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。在這項(xiàng)研究中,卵蛋白致敏PAC1受體缺陷小鼠和野生型小鼠后,前者與后者相比,肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)增加,IL-4及eotaxin-2增高,血漿中IgE也升高,前者予以PAC1受體激動(dòng)劑治療后,小鼠的炎癥明顯減輕,可能與細(xì)胞總數(shù)、巨噬細(xì)胞數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少、IL-4及eotaxin-2明顯下降有關(guān),因此PAC1受體激動(dòng)劑可作為抗炎治療[17]。另有文獻(xiàn)報(bào)道,煙曲霉分別致敏VPAC2基因敲除小鼠和野生型小鼠后均表現(xiàn)為過(guò)敏性氣道炎癥(肺泡灌洗液中單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均增高)、杯狀細(xì)胞化生、平滑肌細(xì)胞增生和血清IgE升高,VPAC2基因敲除小鼠較野生型小鼠嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少由VIP缺失所致,而非VPAC2受體缺乏,但VPAC2受體介導(dǎo)氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞遷移;許多報(bào)告表明,VIP促進(jìn)Th2表型,但此項(xiàng)研究證實(shí)VIP阻遏肺內(nèi)CD4+T細(xì)胞中活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor of activated T cells,NFAT)活化,抑制Th2型免疫的發(fā)展[18]。很明顯,VIP在免疫調(diào)節(jié)中的作用依賴疾病狀態(tài)及所屬組織。已有研究結(jié)果顯示哮喘小鼠急性發(fā)作及非急性發(fā)作時(shí)肺泡灌洗液中VIP的含量明顯低于正常對(duì)照組,支氣管哮喘患兒較健康兒童血漿中VIP含量降低,予以外源性VIP及PACAP治療能使VIP/PACAP抗炎及對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用增強(qiáng),緩解哮喘癥狀[19-20]。Voedisch等[21]證明VIP/PACAP可抑制肺內(nèi)樹突狀細(xì)胞的吞噬能力,介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞表面分子的表達(dá),抑制氣道內(nèi)炎癥。VIP/PACAP還能抑制肺肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)和嗜酸性粒細(xì)胞遷移及產(chǎn)生IL-16[22],增加體內(nèi)CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞生成,誘導(dǎo)免疫耐受,表現(xiàn)為抗炎作用[23-24]。此外,血管活性腸肽有抑制哮喘氣道重塑作用,其機(jī)制可能與減少TGF-β1表達(dá)有關(guān)[25]。

    VIP/PACAP作為具有支氣管擴(kuò)張和抗炎作用的神經(jīng)肽,在呼吸系統(tǒng)疾病中具有重要的作用。尤其是以氣道高反應(yīng)和炎癥反應(yīng)為特征的支氣管哮喘,VIP/PACAP治療哮喘較常規(guī)的哮喘治療藥物有其特有的優(yōu)勢(shì)。然而哮喘動(dòng)物的肺部并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)抗炎作用的VPAC1受體mRNA高表達(dá),VIP/PACAP在肺內(nèi)的抗炎機(jī)制仍不十分清楚,作為藥物治療支氣管哮喘的同時(shí)是否存在潛在的副作用,尚未見更多的報(bào)道,其作用機(jī)制及安全性還有待通過(guò)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)明確。

    [1]Dickson L,Finlayson K.VPAC and PAC receptors:from ligands to function[J].Pharmacology&Therapeutics,2009,121(3):294-316.

    [2]Grider JR,Murthy KS.Autoinhibition of endothelial nitric oxide synthase(eNOS)in gut smooth muscle by nitric oxide[J].Regul Pept, 2008,151(1-3):75-79.

    [3]Grant S,Lutz EM,McPhaden AR,et al.Location and function of VPAC1,VPAC2 and NPR-C receptors in VIP-induced wasodilation of porcine basilararteries[J].Journal of Cerebral Blood Flow&Metabolism,2006,26(1):58-67.

    [4]Hernández M,Barahona MV,Recio P,et al.Neuronal and smooth muscle receptors involved in the PACAP-and VIP-induced relaxations of the pig urinary bladder neck[J].British Journal of Pharmacology,2006,149(1):100-109.

    [5]Delgado M,Pozo D,Ganea D.The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation[J].Pharmacological Reviews, 2004,56(2):249-290.

    [6]Delgado M,Reduta A,Sharma V,et al.VIP/PACAP oppositely affects immature and mature dendritic cell expression of CD80/CD86 and the stimulatory activity for CD4+T cells[J].Journal of Leukocyte Biology,2004,75(6):1122-1130.

    [7]Delgado M,Gonzalez-Rey E,Ganea D.VIP/PACAP preferentially attract Th2 effectors through differential regulation of chemokine production by dendritic cells[J].The FASEB Journal,2004,18(12): 1453-1455.

    [8]Sharma V,Delgado M,Ganea D.Granzyme B,a new player in activation-induced cell death,is down-regulated by vasoactive intestinal peptide in Th2 but not Th1 effectors[J].The Journal of Immunology, 2006,176(1):97-110.

    [9]Yalvac ME,Arnold WD,Hussain SR,et al.VIP-expressing dendritic cells protect against spontaneous autoimmune peripheral polyneuropathy[J].Molecular Therapy,2014,22(7):1353-1363.

    [10]Anderson P,Gonzalez-Rey E.Vasoactive intestinal peptide induces cell cycle arrest and regulatory functions in human T cells at multiple levels[J].Molecular and Cellular Biology,2010,30(10):2537-2551.

    [11]Tan YV,Abad C,Wang Y,et al.VPAC2(vasoactive intestinal peptide receptor type 2)receptor deficient mice develop exacerbated experimental autoimmune encephalomyelitis with increased Th1/Th17 and reduced Th2/Treg responses[J].Brain,Behavior,and Immunity, 2015,44:167-175.

    [12]Baliga RS,MacAllister RJ,Hobbs AJ.Vasoactive peptides and the pathigenesis of pulmonary hypertension:role and potential therapeutic application[J].Handbook of Experimental Pharmacology,2013, 218:477-511.

    [13]Linden A,Hansson L,Andersson A,et al.Bronchodilation by an inhaled VPAC2 receptor agonist in patients with stable asthma[J].Thorax,2003,58(3):217-221.

    [14]Szema AM,Hamidi SA,Lyubsky S,et al.Mice lacking the VIP gene show airway hyperresponsiveness and airway inflammation,partially reversible by VIP[J].American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology,2006,291(5):L880-L886.

    [15]Onoue S,Matsui T,Kuriyama K,et al.Inhalable sustained-release formulation of long-acting vasoactive intestinal peptide derivative alleviates acute airway inflammation[J].Peptides,2012,35(2): 182-189.

    [16]Kinhult J,Andersson JA,Uddman R,et al.Pituitary adenylate cyclase-activating peptide 38 a potent endogenously produced dilator of human airways[J].Journal of Occupational Medicine&Toxicology,2013,8(1):28-37.

    [17]Lauenstein HD,Quarcoo D,Plappert L,et al.Pituitary adenylate cyclase-activating peptide receptor 1 mediates anti-inflammatory effects in allergic airway inflammation in mice[J].Clinical&ExperimentalAllergy,2011,41(4):592-601.

    [18]Samarasinghe AE,Hoselton SA,Schuh JM.The absence of VPAC2 receptor does not protect mice from Aspergillus induced allergic asthma[J].Peptides,2010,31(6):1068-1075.

    [19]劉海燕,侯偉,楊旭東,等.支氣管哮喘大鼠肺內(nèi)c-fos蛋白表達(dá)和神經(jīng)肽含量相關(guān)性研究[J].中國(guó)兒童保健雜志,2014,22(7): 709-712.

    [20]周劍昕,趙若愚.支氣管哮喘患兒治療前后血清SOD、VIP、TNF-α和Lep水平變化的臨床意義[J].黑龍江醫(yī)藥,2014,27(6): 1301-1304.

    [21]Voedisch S,Rochlitzer S,Veres TZ,et al.Neuropeptides control the dynamic behavior of airway mucosal dendritic cells[J].PLoS one, 2012,7(9):e45951.

    [22]Wu D,Lee D,Sung YK.Prospect of vasoactive intestinal peptide therapy for COPD/PAH and asthma:a review[J].Respiratory Research,2011,12(1):45-52.

    [23]Szema AM,Hamidi SA,Golightly MG,et al.VIP Regulates the Development&Proliferation of Treg in vivo in spleen[J].Allergy, Asthma&Clinical Immunology,2011,7(1):19.

    [24]Yossan-Var T,Catalina A,Robert L,et al.Pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide is an intrinsic regulator of Treg abundance and protects against experimental autoimmune encephalomyelitis[J].Proceedings of the National Academy of the United States ofAmerica,2009,106(6):2012-2017.

    [25]王娟,尚云曉.血管活性腸肽對(duì)哮喘氣道重塑小鼠肺組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,43(5): 422-425.

    R562.2+5

    A

    1003—6350(2016)01—0097—03

    10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.034

    2015-03-22)

    國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào):81170032)

    李國(guó)平。E-mail:lzlgp@163.com

    猜你喜歡
    平滑肌抗炎粒細(xì)胞
    經(jīng)方治療粒細(xì)胞集落刺激因子引起發(fā)熱案1則
    秦艽不同配伍的抗炎鎮(zhèn)痛作用分析
    原發(fā)性腎上腺平滑肌肉瘤1例
    喉血管平滑肌瘤一例
    牛耳楓提取物的抗炎作用
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:20
    短柱八角化學(xué)成分及其抗炎活性的研究
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:09
    腸系膜巨大平滑肌瘤1例并文獻(xiàn)回顧
    熏硫與未熏硫白芷抗炎鎮(zhèn)痛作用的對(duì)比研究
    中藥與臨床(2015年5期)2015-12-17 02:39:30
    嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的治療進(jìn)展
    誤診為嗜酸粒細(xì)胞增多癥1例分析
    国产一区二区 视频在线| 波野结衣二区三区在线| 亚洲成人av在线免费| 这个男人来自地球电影免费观看 | 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久 成人 亚洲| 97精品久久久久久久久久精品| 免费黄频网站在线观看国产| 熟女电影av网| 亚洲伊人久久精品综合| 久久精品国产综合久久久| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 在线天堂最新版资源| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲情色 制服丝袜| 精品国产国语对白av| 飞空精品影院首页| 在线天堂中文资源库| 免费人妻精品一区二区三区视频| 久久影院123| 人妻少妇偷人精品九色| 国产av一区二区精品久久| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲国产av影院在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 黄色 视频免费看| kizo精华| 国产精品国产三级专区第一集| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产精品久久久久久av不卡| 伊人久久国产一区二区| 人体艺术视频欧美日本| 成人国语在线视频| 在现免费观看毛片| 成年女人在线观看亚洲视频| a级毛片在线看网站| 2018国产大陆天天弄谢| 国产成人aa在线观看| 天天影视国产精品| 亚洲精品aⅴ在线观看| 精品一区二区免费观看| 男男h啪啪无遮挡| av电影中文网址| 少妇熟女欧美另类| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久免费观看电影| 免费在线观看黄色视频的| 夫妻午夜视频| 大片免费播放器 马上看| 国产精品免费视频内射| 18+在线观看网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 在线观看国产h片| 午夜激情av网站| 亚洲国产看品久久| 视频在线观看一区二区三区| 9色porny在线观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 大香蕉久久网| 女人精品久久久久毛片| 亚洲一区中文字幕在线| 国产不卡av网站在线观看| av网站免费在线观看视频| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲精品乱久久久久久| 最黄视频免费看| 久久久久久伊人网av| www.熟女人妻精品国产| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 性少妇av在线| 各种免费的搞黄视频| 国产精品免费大片| 欧美日韩视频精品一区| 日韩伦理黄色片| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产男人的电影天堂91| 国产综合精华液| 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩一区二区视频免费看| 日本免费在线观看一区| 亚洲精品视频女| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 99九九在线精品视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 麻豆乱淫一区二区| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美激情高清一区二区三区 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久久视频综合| 国产精品久久久久久av不卡| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲国产色片| h视频一区二区三区| 午夜福利,免费看| 国产有黄有色有爽视频| 麻豆av在线久日| 欧美日韩精品成人综合77777| 中文精品一卡2卡3卡4更新| av网站在线播放免费| 一级毛片电影观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 一本大道久久a久久精品| 久久人人爽人人片av| 午夜精品国产一区二区电影| 国产又爽黄色视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 黄色配什么色好看| 香蕉丝袜av| av福利片在线| 国产精品 欧美亚洲| 日韩免费高清中文字幕av| 午夜影院在线不卡| 亚洲av中文av极速乱| 久久久久久久久免费视频了| 丁香六月天网| 午夜福利网站1000一区二区三区| 黄色怎么调成土黄色| 久久人人97超碰香蕉20202| 成人亚洲欧美一区二区av| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 在线天堂中文资源库| 亚洲综合色惰| 三级国产精品片| 九草在线视频观看| 一边亲一边摸免费视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 一边亲一边摸免费视频| 国产一级毛片在线| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美另类一区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 欧美人与善性xxx| 看十八女毛片水多多多| 国产片内射在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲,欧美精品.| 少妇被粗大猛烈的视频| 超碰成人久久| 国产又色又爽无遮挡免| 美女国产视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 在线精品无人区一区二区三| 久久久久视频综合| 久久久久久久大尺度免费视频| 免费高清在线观看日韩| 欧美中文综合在线视频| 久久久久久人妻| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 久久女婷五月综合色啪小说| 午夜激情久久久久久久| 老汉色∧v一级毛片| 国产男女超爽视频在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲精品在线美女| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 成年av动漫网址| 国产福利在线免费观看视频| 久久99热这里只频精品6学生| 日日啪夜夜爽| 制服诱惑二区| 国产精品久久久久成人av| 国产av一区二区精品久久| av免费观看日本| 又黄又粗又硬又大视频| 99国产精品免费福利视频| 极品人妻少妇av视频| av女优亚洲男人天堂| 深夜精品福利| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产精品免费视频内射| 看十八女毛片水多多多| 在线观看国产h片| 亚洲精品一区蜜桃| 免费人妻精品一区二区三区视频| 久久国内精品自在自线图片| 捣出白浆h1v1| 午夜激情久久久久久久| 国产深夜福利视频在线观看| 男女边摸边吃奶| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲第一av免费看| 国产精品无大码| 我要看黄色一级片免费的| 午夜免费男女啪啪视频观看| 各种免费的搞黄视频| a 毛片基地| 一级爰片在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 国产日韩欧美视频二区| 99久久人妻综合| 蜜桃在线观看..| 中文字幕人妻熟女乱码| 秋霞在线观看毛片| 国产成人精品无人区| 久久久久久久久免费视频了| 午夜免费观看性视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产老妇伦熟女老妇高清| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美中文综合在线视频| tube8黄色片| 久久精品亚洲av国产电影网| a级毛片黄视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 一级片'在线观看视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 久久99精品国语久久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产成人精品福利久久| 国产人伦9x9x在线观看 | av福利片在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 丝袜美腿诱惑在线| av在线播放精品| 欧美在线黄色| 女人精品久久久久毛片| 国产爽快片一区二区三区| 边亲边吃奶的免费视频| 久久韩国三级中文字幕| kizo精华| 色哟哟·www| 久久久久久人妻| 亚洲精品自拍成人| www日本在线高清视频| 成年人免费黄色播放视频| 高清av免费在线| 亚洲精品国产av蜜桃| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产精品久久久久久av不卡| 在线天堂中文资源库| 国产精品 欧美亚洲| 极品少妇高潮喷水抽搐| 成人黄色视频免费在线看| 美女国产高潮福利片在线看| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产成人a∨麻豆精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 高清av免费在线| www.自偷自拍.com| 欧美日韩一级在线毛片| 另类精品久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 午夜老司机福利剧场| 亚洲在久久综合| 多毛熟女@视频| 丁香六月天网| 少妇人妻久久综合中文| 欧美成人午夜免费资源| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产成人欧美| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 黄片播放在线免费| 亚洲,欧美精品.| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 丝袜人妻中文字幕| 欧美日韩av久久| 国产精品av久久久久免费| 观看美女的网站| 日韩电影二区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久久人妻| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲成人av在线免费| 看免费av毛片| 国产精品不卡视频一区二区| 国产人伦9x9x在线观看 | 黄片播放在线免费| h视频一区二区三区| 中国三级夫妇交换| 在线观看人妻少妇| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产乱来视频区| 交换朋友夫妻互换小说| 成年人午夜在线观看视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲少妇的诱惑av| 搡女人真爽免费视频火全软件| 三级国产精品片| 美女大奶头黄色视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 夫妻午夜视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 欧美精品国产亚洲| 午夜影院在线不卡| xxx大片免费视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 欧美精品一区二区免费开放| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲av日韩在线播放| 久久午夜福利片| 黄色配什么色好看| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产在线视频一区二区| 久久热在线av| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产人伦9x9x在线观看 | 国精品久久久久久国模美| 亚洲第一青青草原| 久久综合国产亚洲精品| 18禁国产床啪视频网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 午夜福利,免费看| 中文字幕最新亚洲高清| av视频免费观看在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲第一av免费看| 久久久国产一区二区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 七月丁香在线播放| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩制服骚丝袜av| 国产在线一区二区三区精| av福利片在线| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 成人黄色视频免费在线看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲精品自拍成人| 亚洲三区欧美一区| 中文欧美无线码| 亚洲精品第二区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 欧美日韩av久久| 午夜福利网站1000一区二区三区| 午夜激情av网站| 亚洲一码二码三码区别大吗| 成年人午夜在线观看视频| 男女免费视频国产| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 夫妻性生交免费视频一级片| 午夜福利影视在线免费观看| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲精品日本国产第一区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产有黄有色有爽视频| 老司机亚洲免费影院| 精品国产乱码久久久久久男人| 精品久久久精品久久久| 久久人妻熟女aⅴ| 国产精品久久久久成人av| 精品国产乱码久久久久久男人| 一区二区三区乱码不卡18| 国产av精品麻豆| 啦啦啦在线免费观看视频4| 日韩一区二区视频免费看| 久久久久精品久久久久真实原创| 在线 av 中文字幕| 欧美变态另类bdsm刘玥| 青草久久国产| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 国产av一区二区精品久久| 精品国产一区二区久久| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲中文av在线| 亚洲欧洲日产国产| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久久久精品人妻al黑| 一边亲一边摸免费视频| 成年av动漫网址| 国产极品天堂在线| 免费日韩欧美在线观看| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久影院123| 精品国产一区二区三区四区第35| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 我要看黄色一级片免费的| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲综合精品二区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产片特级美女逼逼视频| www.av在线官网国产| 国产精品无大码| 久久久久精品久久久久真实原创| a级毛片黄视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 两个人看的免费小视频| 久久这里有精品视频免费| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美 日韩 精品 国产| 1024视频免费在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 91精品三级在线观看| 亚洲av福利一区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| √禁漫天堂资源中文www| 国产午夜精品一二区理论片| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲av电影在线进入| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 免费观看av网站的网址| 国产片特级美女逼逼视频| 男女边摸边吃奶| 国产乱来视频区| 亚洲av日韩在线播放| 男男h啪啪无遮挡| 人体艺术视频欧美日本| 婷婷色综合www| 国产成人精品福利久久| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲中文av在线| 一级毛片我不卡| 国产免费福利视频在线观看| 少妇 在线观看| 国产精品无大码| 成年av动漫网址| 99久久中文字幕三级久久日本| 日本欧美视频一区| 中国国产av一级| 亚洲国产日韩一区二区| 人妻人人澡人人爽人人| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品一二三区在线看| 日韩中字成人| av在线老鸭窝| 国产精品 欧美亚洲| 深夜精品福利| 亚洲欧美一区二区三区久久| av网站免费在线观看视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 最黄视频免费看| 国产野战对白在线观看| 欧美另类一区| 岛国毛片在线播放| av不卡在线播放| 中文天堂在线官网| 亚洲av综合色区一区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 高清在线视频一区二区三区| 午夜激情久久久久久久| 欧美+日韩+精品| 免费观看无遮挡的男女| 国产免费福利视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 波多野结衣一区麻豆| 日日啪夜夜爽| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产精品二区激情视频| 99久久综合免费| 男女免费视频国产| 激情视频va一区二区三区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲第一av免费看| 亚洲情色 制服丝袜| 色94色欧美一区二区| 又黄又粗又硬又大视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 韩国精品一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 99re6热这里在线精品视频| 午夜福利视频精品| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 99热网站在线观看| 天天影视国产精品| 久久久久久久久免费视频了| 最近中文字幕2019免费版| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品偷伦视频观看了| 韩国精品一区二区三区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲久久久国产精品| 日韩欧美精品免费久久| 国产黄色免费在线视频| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲av男天堂| 国产av一区二区精品久久| 久久97久久精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 免费黄色在线免费观看| 免费在线观看黄色视频的| 国产成人精品一,二区| 国产视频首页在线观看| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 看非洲黑人一级黄片| 国产xxxxx性猛交| 两个人看的免费小视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 97精品久久久久久久久久精品| 中文欧美无线码| 男女午夜视频在线观看| 一级毛片电影观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 人妻少妇偷人精品九色| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 少妇精品久久久久久久| 成人漫画全彩无遮挡| 成人亚洲欧美一区二区av| 九色亚洲精品在线播放| 看非洲黑人一级黄片| 美女午夜性视频免费| 久久久久久久精品精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产一级毛片在线| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 在线精品无人区一区二区三| 日本欧美国产在线视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 午夜福利视频在线观看免费| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产有黄有色有爽视频| 性色av一级| 十分钟在线观看高清视频www| 宅男免费午夜| 国产在视频线精品| 超色免费av| 亚洲伊人色综图| 丰满乱子伦码专区| 欧美最新免费一区二区三区| 狂野欧美激情性bbbbbb| 精品一区二区免费观看| 熟女av电影| 国产在视频线精品| 午夜av观看不卡| 日本欧美视频一区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲精品aⅴ在线观看| 中文字幕制服av| 国产精品三级大全| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产精品国产三级国产专区5o| 美女国产视频在线观看| 人妻一区二区av| av电影中文网址| 亚洲美女黄色视频免费看| 午夜影院在线不卡| 啦啦啦在线免费观看视频4| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 韩国精品一区二区三区| 国产人伦9x9x在线观看 | 午夜日韩欧美国产| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 91成人精品电影| 成人漫画全彩无遮挡| 久久人妻熟女aⅴ| 飞空精品影院首页| 多毛熟女@视频| 午夜福利在线免费观看网站| 青春草国产在线视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 91精品三级在线观看| av女优亚洲男人天堂| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产精品久久久久久久久免| 日韩伦理黄色片| 亚洲国产色片| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美少妇被猛烈插入视频| av视频免费观看在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 免费大片黄手机在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 香蕉丝袜av| 欧美日韩精品网址| 国产黄频视频在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲欧洲国产日韩| 免费黄频网站在线观看国产| 国产精品三级大全| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产有黄有色有爽视频| 水蜜桃什么品种好| 亚洲熟女精品中文字幕| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| av天堂久久9| 性高湖久久久久久久久免费观看| 日韩免费高清中文字幕av| 久久免费观看电影| 飞空精品影院首页| 成人国语在线视频| 亚洲人成网站在线观看播放| av在线播放精品| 国产有黄有色有爽视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 波多野结衣一区麻豆| videos熟女内射| 欧美少妇被猛烈插入视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 成年女人在线观看亚洲视频| 久久精品国产综合久久久| 欧美日韩视频精品一区| 成人午夜精彩视频在线观看| 丰满少妇做爰视频| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品不卡视频一区二区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 精品一区二区免费观看| 十八禁网站网址无遮挡| 免费黄色在线免费观看| xxx大片免费视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产一级毛片在线| 国产人伦9x9x在线观看 |