骨關(guān)節(jié)疾病中l(wèi)ncRNA的表達(dá)及研究進(jìn)展

胡向陽(yáng)，杜遠(yuǎn)立，張明

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000)

骨關(guān)節(jié)疾病中l(wèi)ncRNA的表達(dá)及研究進(jìn)展

胡向陽(yáng)，杜遠(yuǎn)立，張明

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院宜昌市第一人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000)

目前長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)作為各種調(diào)節(jié)劑或者結(jié)構(gòu)基因在分子研究中廣泛運(yùn)用，而且它在某些疾病中特異性的上調(diào)或下調(diào)存在著很大的研究?jī)r(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在骨關(guān)節(jié)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，未來(lái)有可能會(huì)成為一些難治性骨關(guān)節(jié)疾病的治療靶點(diǎn)，如自身免疫病、退行性病變等。更加深入研究lncRNA與各種疾病的關(guān)系具有重要的意義。

LncRNA；骨性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)辦公的普遍，白領(lǐng)人群增多，骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病人群越來(lái)越年輕，主要癥狀為關(guān)節(jié)疼痛并逐步加重，病痛的反復(fù)使患者倍受折磨。骨關(guān)節(jié)病的高致殘率使得許多患者因此而失去了行動(dòng)的自由[1]。由于傳統(tǒng)的診治手段不能從根本上解除病痛，許多患者最終選擇關(guān)節(jié)置換來(lái)提高生活質(zhì)量[2]。隨著現(xiàn)代分子技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)關(guān)節(jié)疾病的分子研究不斷層出，為該病在診斷和治療上的研究提供了新的方向。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA，lncRNA)屬非編碼RNA序列，全長(zhǎng)大于200 nt，存在于人類和很多哺乳動(dòng)物的基因當(dāng)中，他們類似于mRNA分子，但是缺乏翻譯成蛋白的能力[3]。2002年日本科學(xué)家首次提出lncRNA；他們?cè)跍y(cè)序小鼠全長(zhǎng)cDNA時(shí)，識(shí)別出了很多這種RNA轉(zhuǎn)錄本[4]。但是當(dāng)時(shí)缺少相關(guān)功能的研究和解釋，因此lncRNA未被深入研究。直到2007年，斯坦福大學(xué)Rinn等[5]研究報(bào)道了一條長(zhǎng)2.2 kb的lncRNA HOTAIR，發(fā)現(xiàn)HOTAIR能夠與蛋白復(fù)合體Polycomb發(fā)揮作用，可以修飾染色質(zhì)以及抑制HOX基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)生物體的生理功能。隨著研究人員對(duì)lncRNA的不斷重視，各種疾病與之的研究也在逐步開展。本文就lncRNA在關(guān)節(jié)疾病中的表達(dá)以及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LncRNAs與骨關(guān)節(jié)疾病

1.1 LncRNAs與骨性關(guān)節(jié)炎 骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是中老年最常發(fā)生的疾病，隨著人類預(yù)期壽命的不斷增長(zhǎng)，OA的患病率也會(huì)不斷升高，傳統(tǒng)的治療手段大多以對(duì)癥治療為主，因此反復(fù)的發(fā)作給患者帶來(lái)了很大的痛苦。lncRNA的出現(xiàn)恰好給OA的研究提供了新的思路。Fu等[6]通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析OA軟骨中l(wèi)ncRNAs表達(dá)量得知，有4 714條lncRNAs的表達(dá)與正常軟骨有差異，這種表達(dá)的差異性可能與OA的發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)。另有研究發(fā)現(xiàn)一種抑制血管生成的腫瘤抑制劑lncRNA MEG3在OA軟骨中表達(dá)量降低，而且它與血管內(nèi)皮(細(xì)胞)生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這就表明MEG3通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成參與了OA的病理過(guò)程[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)OA中有一條特異性高表達(dá)的lncRNA CIR[8]，而且CIR與OA軟骨中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解存在聯(lián)系，實(shí)驗(yàn)證明了CIR表達(dá)的改變可調(diào)節(jié)ECM的降解，說(shuō)明CIR在OA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著功能[9-12]。由此可見，lncRNAs表達(dá)改變可以影響OA的發(fā)病過(guò)程。所以，這類lncRNAs的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)成為未來(lái)重要的研究領(lǐng)域。

1.2 LncRNA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，多為小關(guān)節(jié)受累、變形、甚者致殘?；りP(guān)節(jié)的破壞和慢性炎癥是此病最主要的病理改變[13]。有報(bào)道稱，LncRNA參與了自身免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)[14-15]。研究人員通過(guò)對(duì)人血單核細(xì)胞和血清外泌體實(shí)驗(yàn)分析得知，RA患者中有7種lncRNAs(Hotair、LUST、anti-NOS2A、MEG9、SNHG4、TUG1、NEAT1)較正常表達(dá)要高；其他則顯著下調(diào)，如mascRNA、PR反轉(zhuǎn)錄體、PRINS、HOXA3as等[16]。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)上調(diào)Hotair的表達(dá)可以促使巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；反之，則可以抑制它在RA患者滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的表達(dá)，同時(shí)激活MMP-13和MMP-2參與到RA的發(fā)病過(guò)程[16]。Lu等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)RA患者的T細(xì)胞中有兩條lncRNAs表達(dá)增高，他們分別是lncRNA LOC100652951和lncRNA LOC100506036。LOC100652951可通過(guò)生物制劑的干預(yù)表達(dá)降低；而隨著T細(xì)胞的激活可以升高LOC100506036的表達(dá)，它能夠調(diào)節(jié)AMPD1、NFAT1等多種基因，促進(jìn)RA的炎癥反應(yīng)。這兩種lncRNAs可能是一個(gè)潛在治療RA的靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)H19也是一條具有影響力的lncRNAs[18]，研究人員通過(guò)設(shè)立RA組、正常組、普通損傷組、骨性關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎組的比較，證實(shí)了H19的表達(dá)遠(yuǎn)高于其他對(duì)照組，所以H19可能也會(huì)對(duì)治療RA發(fā)揮作用。RA一直是醫(yī)學(xué)界的一大難題，對(duì)于它的診斷和治療一直沒有突破性的進(jìn)展。上述研究不但證實(shí)了lncRNA在RA中的表達(dá)異常，而且這些研究也為免疫相關(guān)疾病的研究提供了新的方向。

1.3 LncRNA與骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是一種常見的老年性疾病，隨著人們年齡的增長(zhǎng)，人體的骨密度將會(huì)降低，引起老年人骨折的發(fā)生。隨著中國(guó)骨質(zhì)疏松患者逐年增長(zhǎng)，在診斷和治療上都需要不斷地創(chuàng)新，而近年來(lái)基因相關(guān)的研究也開始涉及，關(guān)于lncRNA與OP的研究也有報(bào)道[19]；在破骨細(xì)胞的分化過(guò)程中，人體循環(huán)當(dāng)中的單核細(xì)胞(MNCs)是直接參與的，通過(guò)qRT-PCR分析得知，在OP患者血液中，單核細(xì)胞里的lncRNA DANCR表達(dá)顯著上調(diào)，而且DANCR能夠促進(jìn)炎性因子IL-6和TNF-α在mRNA和蛋白水平的表達(dá)；此外，DANCR可以使IL-6和TNF-α在MNCs參與的破骨細(xì)胞分化過(guò)程中具有骨吸收活性；在siRNA干擾下，DANCR的功能還與低骨密度的絕經(jīng)婦女有關(guān)。這說(shuō)明骨質(zhì)疏松的病理過(guò)程有l(wèi)ncRNA的參與，而且可能在發(fā)病機(jī)制上起到重要的作用。

2 展 望

LncRNA作為當(dāng)下最熱門的研究方向之一，已經(jīng)在各種疾病和腫瘤當(dāng)中得到了廣泛的研究，雖然它曾一度被研究者們忽略，可是目前對(duì)于它的研究正在不斷地升溫當(dāng)中。研究發(fā)現(xiàn)多種疾病的發(fā)病機(jī)制都與lncRNA有著緊密的聯(lián)系，未來(lái)可以作為幫助診斷這些疾病和判斷其預(yù)后的新的標(biāo)志物；而lncRNA在骨關(guān)節(jié)疾病中的表達(dá)，為我們?cè)陔y治性骨科疾病研究中給予了新的方向，目前盡管在相關(guān)研究中找到了一些重要的lncRNA，但是有關(guān)的一些作用機(jī)制仍然不夠明確，要在其診斷治療上起到突破性的進(jìn)展還需要不斷地努力和探索。而且關(guān)于其他骨關(guān)節(jié)疾病還未更深的涉及，比如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等。LncRNA在骨關(guān)節(jié)疾病中的顯著作用逐漸得到闡述，它與OA患者的軟骨細(xì)胞代謝有著密切的聯(lián)系，而且還通過(guò)調(diào)節(jié)血管的生成參與病理過(guò)程。所以，如果能夠通過(guò)調(diào)控lncRNA基因的表達(dá)而解決軟骨細(xì)胞的修復(fù)與再生等問題，那么這也將是骨性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等患者的福音。筆者相信在人類對(duì)生命科學(xué)不斷地探索之下，LncRNA與各種疾病的關(guān)系也將會(huì)得到進(jìn)一步闡明，這些成果將會(huì)為各種疾病的診斷與治療提供新的研究方向。

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Expression and research progress of lncRNA in bone and joint disease.

HU Xiang-yang,DU Yuan-li,ZHANG Ming. Yichang First People's Hospital,People's Hospital of China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

At present,long chain non encoding RNA(lncRNAs)is widely used as a variety of regulator or structural gene in molecular research.And it has a great significance in increasing or reducing the specificity of some diseases.Studies have found that lncRNA plays an important role in the development of bone and joint disease.In the future, lncRNA might serves as a therapeutic target for some refractory bone and joint diseases,such as autoimmune disease,degenerative diseases.This article reviews the latest research progress of lncRNAin bone and joint disease.

LncRNA;Osteoarthritis;Rheumatoid arthritis;Osteoporosis

R684

A

1003—6350（2016）14—2332—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.14.032

2016-01-28)

杜遠(yuǎn)立。E-mail：Duyuanli2008@126.com