腦白質(zhì)疏松癥與抑郁癥關(guān)系研究進(jìn)展

趙華見,綜述　彭顏暉,審校

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腦白質(zhì)疏松癥與抑郁癥關(guān)系研究進(jìn)展

趙華見,綜述彭顏暉,審校

腦白質(zhì)疏松癥; 抑郁癥; 腦小血管病變; 認(rèn)知功能障礙; 發(fā)病機(jī)制

腦白質(zhì)疏松癥(1eukoaraiosis，LA)又有學(xué)者稱為腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)，是腦小血管病的一個(gè)類型，是一個(gè)影像學(xué)診斷術(shù)語，用以形容腦室周圍及皮質(zhì)下區(qū)(半卵圓中央)腦白質(zhì)的彌漫性點(diǎn)灶狀或斑片狀改變[1]。既往LA大多情況下只作為影像學(xué)名詞被醫(yī)師提出，而近十幾年，伴隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，海內(nèi)外學(xué)者對LA的研究越來越深切。相關(guān)研究公示，LA與大多數(shù)的認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、癡呆、腦卒中、共濟(jì)失調(diào)等臨床疾病和癥狀密切相關(guān)[2-4]，從而造成患者日常生活質(zhì)量低下，給社會、家庭背上了極重包袱。抑郁癥是以明顯而長久的心境消沉、頭腦反應(yīng)遲鈍、認(rèn)知功能受侵害、意志減弱和軀體癥狀為主要臨床特性的一類心境阻滯[5]；就其發(fā)病機(jī)制來說目前尚不完全明白。近來，LA與抑郁癥關(guān)系的研究越來越受到海內(nèi)外學(xué)者的高度重視；LA與抑郁癥之間的因果關(guān)系固然存在部分爭議，但越來越多的證據(jù)支持LA與抑郁癥之間存在相關(guān)性。我們就針對與LA相關(guān)的抑郁癥的流行病學(xué)、關(guān)系及機(jī)制方面作一綜述。

1　LA與抑郁癥流行病學(xué)概況

LA在人群中具有發(fā)病率高的特點(diǎn),WEN等[6]對40～48歲之間的人群觀察中發(fā)現(xiàn)約有50.9%的比例存在LA，且隨著年齡的增長LA的患病率有顯著增高趨勢。海外研究顯示，年齡≥60歲老年人無臨床癥狀者，腦白質(zhì)改變的發(fā)生率為30%～35%[7]。即便在無癥狀人群中，CT的檢出率也高達(dá)7%～30%，而MRI的檢出率則高達(dá)8%～100%[8]。我國目前尚缺乏有關(guān)LA發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)。抑郁癥是常見的心理生理疾病，在國內(nèi)和國外發(fā)病率都較高，世界衛(wèi)生組織有關(guān)抑郁的最新統(tǒng)計(jì)顯示，全球抑郁癥和惡劣心境者患病率高達(dá)12.8%，預(yù)計(jì)到2020年抑郁癥將成為全球第二位醫(yī)療疾患[9]。早在2004年，一項(xiàng)關(guān)于14國抑郁癥患病調(diào)查公示：被調(diào)查國家抑郁癥年患病率在0.8%～9.6%,其中我國北京為2.5%、上海為1.7%。緊隨其后，我國學(xué)者調(diào)查顯示約13%～20%的人在一生中都有過抑郁的體驗(yàn)，其終生患病率為6.1%～9.5%[10]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示中國抑郁癥發(fā)病率約為3%～5%，且有持續(xù)增高趨勢。由于LA與抑郁癥發(fā)病率較高，治療相對困難，且二者之間存在一定的相關(guān)性，故對這兩種疾病的研究已引起了醫(yī)療界的廣泛關(guān)注。

2　LA與抑郁癥的關(guān)系

最近，海內(nèi)外大量研究一致表明LA與抑郁癥存在很大相關(guān)性。Tang等對994例急性缺血性腦卒中患者發(fā)病3個(gè)月后進(jìn)行抑郁評估，發(fā)現(xiàn)78例為卒中后抑郁，同時(shí)選擇78例非卒中后抑郁患者作為對照組，兩種按年齡、性別等進(jìn)行匹配，采取Fazekas方式評估腦白質(zhì)病變，在納入患者年齡、性別、受教育水平、急性期神經(jīng)功能缺損評分及影像學(xué)特性等因素后采取多因素Logistic回歸分析得出LA與卒中后抑郁發(fā)生相關(guān)[11]；而國內(nèi)一項(xiàng)近似研究發(fā)現(xiàn)腦深部LA是缺血性腦卒中急性期卒中后抑郁發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。明寶紅等[13]在相關(guān)綜述中就有關(guān)卒中后抑郁與腦小血管病關(guān)系作了詳細(xì)論述，其中就提及了LA與抑郁癥發(fā)病的相關(guān)性。國外學(xué)者GODIN等[14]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)抑郁癥人群的LA較非抑郁癥者嚴(yán)重，而非抑郁癥人群中患有LA越嚴(yán)重者未來發(fā)生抑郁癥的幾率也就越高。TEODORCZUK等[15]發(fā)現(xiàn)：LA的嚴(yán)重程度可以用來獨(dú)立的預(yù)測抑郁癥狀，還發(fā)現(xiàn)位于額顳葉的LA患者患抑郁癥狀的幾率高與正常人群。國內(nèi)劉小利等[16]發(fā)現(xiàn)LA和抑郁癥存在一定相關(guān)性，并且得出LA的部位分布及嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān)；隨后，高關(guān)然等[17]通過對132例LA患者進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表評分發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，LA組抑郁發(fā)生率明顯升高(21.2%vs62.9%，P<0.01)；與非LA組比較，LA組中的輕度抑郁、中度抑郁、重度抑郁患者漢密爾頓抑郁量表評分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(9±2)分vs(12±2)和(15±2)和(21±2)，P<0.01]；同樣證實(shí)了這一點(diǎn)；他們得出的結(jié)果與國外的研究基本一致。總的研究表明：LA合并抑郁癥的比例高于正常人群。相關(guān)研究還表明LA的嚴(yán)重程度影響抑郁癥的病程、藥物治療效果及預(yù)后。O’BRIEN等人研究發(fā)現(xiàn)LA與晚發(fā)性抑郁的預(yù)后不良相關(guān)[18]；TAYLOR等[19]的研究結(jié)果也表現(xiàn)出LA的嚴(yán)重程度與抑郁癥的預(yù)后相關(guān)。上述研究雖然都證明了LA與抑郁存在相關(guān)性，但大多數(shù)只是橫斷面研究，仍需進(jìn)一步長期研究去證實(shí)。

3　LA引發(fā)抑郁癥的可能性機(jī)制

LA引發(fā)抑郁癥的機(jī)制尚無切實(shí)定論，歸納起來主要囊括以下幾點(diǎn)：腦小血管病變很可能是LA引發(fā)抑郁癥的基礎(chǔ)；腦白質(zhì)病變損害了皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，即LA引發(fā)抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路學(xué)說；以及LA后神經(jīng)內(nèi)分泌變化、神經(jīng)元再生被抑制等導(dǎo)致抑郁癥的其他學(xué)說。

3.1腦小血管病變可能是LA共病抑郁癥的基礎(chǔ)LA病變主要是位于側(cè)腦室周邊、半卵圓中央、額顳葉深部等處的腦白質(zhì)，大腦白質(zhì)的小血管數(shù)量僅為灰質(zhì)的1/3，由于該部位的解剖生理學(xué)特點(diǎn)無法改變，從而決定了它最易受缺血的影響；病理生理學(xué)上認(rèn)為腦微血管病變導(dǎo)致的慢性腦缺血和低灌注是LA的主要病因，因此可以說LA是一廣泛的腦血管疾病過程。早前，Alexopoulos等就提出了血管性抑郁的觀點(diǎn)，他們預(yù)測某些血管性疾病或危險(xiǎn)因子所致的主管情感及認(rèn)知的額葉腦皮質(zhì)下通路血管性損傷是血管性抑郁發(fā)病的基礎(chǔ)。美國2012年發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于血管性抑郁的流行病學(xué)調(diào)查(16 423例)提示，血管性抑郁的發(fā)病率約為3.4%，并且大于等于50歲的抑郁癥患者中約22.1%可診斷為血管性抑郁這一亞型[20]。腦深部白質(zhì)為腦小血管病的動脈供血區(qū)域，其病變后臨床表現(xiàn)為各種腔隙綜合征、血管性認(rèn)知功能障礙及抑郁，影像學(xué)表現(xiàn)為LA、腔隙性腦梗死、微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大等[21-22]。由此可見，腦小血管病變極有可能是LA引發(fā)抑郁癥的基礎(chǔ)，然而這一結(jié)論需要排除相關(guān)混雜因素后進(jìn)一步研究去證實(shí)。

3.2LA引發(fā)抑郁的神經(jīng)環(huán)路學(xué)說大量研究表明：抑郁癥患者存在邊緣系統(tǒng)一皮層一紋狀體一蒼白球一丘腦通路的結(jié)構(gòu)及功能異常，特別是額葉、前扣帶皮層、海馬及基底核的改變[23]。研究證實(shí)在抑郁癥發(fā)病的早期即已發(fā)生腦白質(zhì)病變，白質(zhì)的損傷使與心境調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路遭到一定程度的破壞，基于此，抑郁發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路學(xué)說也就應(yīng)運(yùn)而生。研究證實(shí)[24]：在抑郁癥患者Cho/Cr比值增高的部位位于前額葉扣帶回皮質(zhì)、豆?fàn)詈撕臀矤詈祟^部，位于額葉白質(zhì)、胼胝體膝部和體部的ADC值增高和FA值降低，這些可能構(gòu)成了抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。據(jù)相關(guān)報(bào)道，海外有學(xué)者對12例未經(jīng)治療的單相抑郁癥患者運(yùn)用BOLD-fMRI技術(shù)進(jìn)行研究，經(jīng)6周藥物治療，顯示患者前扣帶回皮質(zhì)與邊緣區(qū)的低頻血氧水平依賴波動關(guān)聯(lián)性與治療前相比明顯增高，病情得到緩解。隨著影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，沖破對抑郁癥的了解僅僅停留在對其臨床癥狀描摹、心理精神分析和評估上的局面已大有可能，從而為抑郁癥的病因、發(fā)病機(jī)制、療效觀察提供新的有力研究手段[25-26]，也為LA引發(fā)抑郁的神經(jīng)環(huán)路學(xué)說提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

3.3腦白質(zhì)疏松癥引發(fā)抑郁的其他學(xué)說有研究認(rèn)為，LA會影響皮質(zhì)的能量代謝和功能，可能是抑郁的原因；此外，從王睿等[27]對抑郁癥發(fā)病機(jī)制進(jìn)展可以了解到：LA引發(fā)抑郁可能與LA后神經(jīng)內(nèi)分泌的變化相關(guān)，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿等)的生成、攝取、傳遞及其受體的變化而導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生；最近研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)可塑性破壞可能與LA導(dǎo)致腦白質(zhì)變性有關(guān)[28]，然而缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相關(guān)研究表明，大腦白質(zhì)等部位存在神經(jīng)前體細(xì)胞，它能夠產(chǎn)生出新的神經(jīng)元使機(jī)體適應(yīng)某些原有已喪失的能力或病理反應(yīng)[29]，這一研究為抑郁癥的藥物治療提供了理論依據(jù)。臨床上，大部分用來治療抑郁的藥物或方法均是通過促進(jìn)成年腦神經(jīng)元再生而起抗抑郁作用的[30]，抗抑郁藥氟西汀就是其中一個(gè)代表。如果抑郁癥合并LA ，那么神經(jīng)元再生可能被遏制，抗抑郁劑的效應(yīng)就會消失。因此LA可能通過抑制或減少神經(jīng)元的再生而引發(fā)或加重抑郁。遺憾的是，LA是否能通過抑制神經(jīng)元再生而導(dǎo)致抑郁發(fā)生，目前還處于研究之中。

綜上所述，LA只是抑郁癥潛在風(fēng)險(xiǎn)的冰山一角，其他危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、腦卒中等；LA與抑郁癥之間的關(guān)系還需要大量的前瞻性臨床研究去認(rèn)識和證實(shí)；由于抑郁癥目前沒有特別好的治療方法，故針對包括LA在內(nèi)的腦小血管病變的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期的有效地防治，對于防止LA及LA后抑郁的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

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單位] 新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000

[作者簡介] 趙華見(1985-)，男，醫(yī)師，在讀研究生。

彭顏暉，女，主任醫(yī)師，E-mail:xjpengyanhui@sina.cn。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.05.058

R 749.42

A

1008-7044(2016)05-0626-03

2016-04-16)