妊娠期重癥肌無(wú)力患者的臨床研究進(jìn)展

劉金林，孔麗娜

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

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妊娠期重癥肌無(wú)力患者的臨床研究進(jìn)展

劉金林，孔麗娜

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

關(guān)鍵詞：重癥肌無(wú)力；妊娠；新生兒；分娩；治療

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭傳遞，并以骨骼肌無(wú)力為特征的自身免疫性疾病。約有90%的MG患者體內(nèi)可檢測(cè)到人類乙酰膽堿受體(AChR)抗體，此抗體可引起補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉連接處突觸后膜破壞，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)減少[1]。MG為少見(jiàn)病，好發(fā)于育齡期婦女，患有MG的孕婦在妊娠期屬于較為特殊人群，其不同妊娠階段的注意事項(xiàng)以及處理方式選擇都需要臨床醫(yī)生予以足夠的認(rèn)識(shí)和關(guān)注，以保證孕產(chǎn)婦及圍生兒的安全。本文就MG與妊娠的相互作用、MG對(duì)新生兒影響、孕期處理等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1MG對(duì)妊娠及新生兒的影響

一般而言，MG對(duì)妊娠無(wú)明顯的不良影響，但是一些小樣本、基于某一家醫(yī)院的回顧性研究可能提示MG會(huì)增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等并發(fā)癥的發(fā)生。一項(xiàng)針對(duì)163例妊娠合并MG的研究資料顯示，MG并未增加早產(chǎn)兒、低出生體重兒以及小于胎齡兒(SGA)等的發(fā)生率[2]。戚慶煒[3]等在分析7例妊娠合并MG時(shí)發(fā)現(xiàn)，有1例出現(xiàn)早產(chǎn)，但早產(chǎn)的原因可能與患者同時(shí)合并SLE、狼瘡性腎炎以及APS導(dǎo)致胎兒窘迫有關(guān)，與MG無(wú)直接的關(guān)聯(lián)；有3例患者發(fā)生SGA，除1例不能排除與上述合并癥有關(guān)外，SGA的發(fā)生率為2/7，較Wen等[2]所報(bào)道的發(fā)生率要高，產(chǎn)生差異的原因可能與樣本含量小有關(guān)。目前對(duì)于妊娠合并MG是否導(dǎo)致胎膜早破及早產(chǎn)發(fā)病率增加存在爭(zhēng)議。譚金鳳[4]等在回顧性分析13例妊娠合并MG患者臨床資料，結(jié)果顯示病例中無(wú)一例出現(xiàn)早產(chǎn)、胎膜早破等并發(fā)癥，而Hoff等[5]研究發(fā)現(xiàn)MG孕婦胎膜早破的發(fā)生率較正常對(duì)照組增加2倍。

孕婦MG的病情、AChRs抗體滴度以及妊娠期治療方案的選擇與新生兒MG(NMG)無(wú)明顯相關(guān)性，因此NMG是否發(fā)生與嚴(yán)重程度也難以預(yù)測(cè)。妊娠合并MG的孕婦分娩的新生兒可發(fā)生短暫性MG，其發(fā)生率有的報(bào)道為5%～30%[6]。另有報(bào)道暫時(shí)性NMG的發(fā)生率為10%～20%，主要是由于妊娠后六個(gè)月免疫球蛋白抗體G通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)所致[7]。NMG的典型臨床特點(diǎn)出現(xiàn)在生后2～4d，包括呼吸困難、肌無(wú)力、哭聲微弱、吸吮力差等癥狀。隨著新生兒體內(nèi)來(lái)自母體抗體的降解，癥狀多為自限性，一般持續(xù)3周左右緩解[8]。一項(xiàng)關(guān)于13例妊娠合并MG的研究[4]發(fā)現(xiàn)，3例既往行胸腺切除術(shù)的孕婦中有2例分娩的新生兒出現(xiàn)暫時(shí)性MG；2例妊娠期病情加重的MG患者所產(chǎn)新生兒未出現(xiàn)MG表現(xiàn)；1例未正規(guī)治療的MG者分娩新生兒出現(xiàn)短暫性MG癥狀，以上說(shuō)明NMG的多變性及難以預(yù)估性?；糓G孕婦可引起新生兒先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲(AMC)，是由于多種原因使胎兒在宮內(nèi)活動(dòng)減少引起關(guān)節(jié)彎曲(關(guān)節(jié)攣縮)所致。

2妊娠對(duì)MG的影響

由于MG主要發(fā)生在育齡期婦女，且不影響女性生育能力，所以女性MG患者均可能面臨妊娠。妊娠對(duì)MG的影響因人而異，即使是同一婦女，在不同孕次或同一孕次不同妊娠時(shí)期對(duì)MG病情影響也不盡相同，因此，妊娠期間MG的病情變化是難以預(yù)測(cè)的。國(guó)外學(xué)者[6]對(duì)18例妊娠合并MG患者的臨床資料回顧性分析得出：同妊娠前相比較妊娠期間有9例(占50%)病情趨于穩(wěn)定，2例(占11%)出現(xiàn)病情緩解，7例(占39%)病情惡化。MG病情惡化常出現(xiàn)在妊娠前3個(gè)月或分娩后[9]，導(dǎo)致病情加重的常見(jiàn)誘因有生理負(fù)擔(dān)加重、過(guò)度勞累、精神緊張、感染等。相反，通常在妊娠后六個(gè)月MG癥狀的得到改善[10]。女性死亡風(fēng)險(xiǎn)最高出現(xiàn)在診斷MG后的一年，最低風(fēng)險(xiǎn)是在診斷后七年。因此，患有MG的女性妊娠應(yīng)至少推遲到發(fā)病后2年[11]。盡管考慮到這些，妊娠尚未顯示在長(zhǎng)期過(guò)程中對(duì)MG產(chǎn)生不利影響[7]。

3妊娠期MG的處理

3.1抗膽堿酯酶藥物乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑藥物如吡斯的明和新斯的明常用于治療MG。盡管認(rèn)為乙酰膽堿酯酶抑制劑限用于妊娠期，但現(xiàn)有證據(jù)并未發(fā)現(xiàn)此類藥物增加致畸風(fēng)險(xiǎn)及其他不良妊娠結(jié)局。溴吡斯的明是治療MG最常用的藥物[1]，且目前沒(méi)有吡斯的明致胎兒畸形的報(bào)道。

3.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素如潑尼松以及它的生物活性化合物強(qiáng)的松為治療MG的常用藥物。妊娠期間使用糖皮質(zhì)激素對(duì)胎兒幾乎無(wú)致畸作用，但大劑量可能會(huì)引起胎膜早破及早產(chǎn)。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)懷孕前3個(gè)月使用波尼松有致胎兒唇裂風(fēng)險(xiǎn)，但在前瞻性研究中并未得到證實(shí)。患有MG的女性在懷孕前應(yīng)告知糖皮質(zhì)激素有增加唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是胎兒上腭完全形成是在孕12周。因此，選擇口服糖皮質(zhì)激素的孕婦可考慮在孕滿12周后使用。

3.3免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)是一種常用于治療MG且可通過(guò)胎盤的免疫抑制劑。AZA與胎兒先天性異常發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性[12]，且治療劑量下未見(jiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)等發(fā)病率增加，說(shuō)明孕期使用AZA是安全的。AZA常作為皮質(zhì)類固醇激素的輔助制劑，也可作為在患者對(duì)波尼松不能耐受或無(wú)反應(yīng)時(shí)的替代劑。在單獨(dú)使用AZA也可能有效控制MG，治療起始用量為50mg/d，連用數(shù)日，如果可以耐受就加大劑量至2～3mg/kg(100～250mg/d)，需定期復(fù)查血常規(guī)及肝功能。有研究[12]發(fā)現(xiàn)AZA可能與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限及低出生體重兒有關(guān)，但尚無(wú)明確證據(jù)表明是AZA本身還是同時(shí)服用其他藥物造成的。所以，在使用AZA時(shí)需要謹(jǐn)慎選擇。

環(huán)孢素可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但目前尚無(wú)研究顯示環(huán)孢素會(huì)引起胎兒嚴(yán)重并發(fā)癥或畸形。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)服用環(huán)孢素腎移植患者中，妊娠后早產(chǎn)率明顯增加，且伴有新生兒低出生體重，但在對(duì)接觸過(guò)環(huán)孢素兒童進(jìn)行的長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育評(píng)估中，并未發(fā)現(xiàn)與正常兒童有顯著差異[13]。因此，妊娠期使用環(huán)孢素治療MG對(duì)孕婦的益處大于對(duì)胎兒的害處。

3.4利妥昔單抗(美羅華)美羅華容易通過(guò)胎盤是在妊娠16周后[14]，到目前為止，尚無(wú)與使用美羅華導(dǎo)致胎兒畸形的報(bào)道。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在妊娠期使用美羅華可致新生兒B細(xì)胞下降，但在出生六個(gè)月內(nèi)這種情況就會(huì)恢復(fù)正常[15]。因此，美羅華在治療妊娠期MG臨床效果以及對(duì)胎兒的影響還需要更多研究。

3.5血漿置換血漿置換就是通過(guò)清除AChRAb、免疫復(fù)合物或其它血漿內(nèi)容物發(fā)揮治療作用，尤其適用于明顯肌無(wú)力或出現(xiàn)肌無(wú)力危象的患者。通常每次置換血漿2～3L，一周可行3～7次，直至患者癥狀得到改善，最大置換量可達(dá)30L。血漿置換的治療效果并不肯定，且無(wú)法通過(guò)檢測(cè)AChRAb滴度或臨床表現(xiàn)來(lái)預(yù)測(cè)患者癥狀是否得到改善，有的甚至出現(xiàn)一過(guò)性加重的現(xiàn)象。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血漿置換對(duì)MG危象安全有效，但理論上由于血漿置換會(huì)改變激素水平，有可能引起早產(chǎn)[16]。

3.6胸腺切除術(shù)目前關(guān)于孕前是否應(yīng)行胸腺切除術(shù)頗具爭(zhēng)議。雖然MG的發(fā)病機(jī)制尚未明了，但認(rèn)為其發(fā)生與胸腺有關(guān)。Téllez Zenteno等[17]對(duì)18例妊娠前行胸腺切除術(shù)患者臨床資料進(jìn)行分析，其中11%病情得到改善、39%病情惡化和50%病情無(wú)明顯改變。據(jù)此認(rèn)為胸腺切除術(shù)對(duì)患者的病情改善無(wú)明顯作用。而Roth等[18]研究得出相反結(jié)論，認(rèn)為孕前行胸腺切除術(shù)可改善MG患者病情。Hoff等[19]在觀察73名MG患者的135次妊娠情況發(fā)現(xiàn)，妊娠前行胸腺切除術(shù)可使短暫性NMG發(fā)病率減少一半。國(guó)內(nèi)學(xué)者[3]研究7例妊娠合并MG時(shí)發(fā)現(xiàn)，有4例在孕前行胸腺切除術(shù)，其中3例孕期MG病情穩(wěn)定，而孕前未行胸腺切除術(shù)的3例MG患者孕期病情均發(fā)生惡化，由于研究樣本含量小，尚不能充分說(shuō)明孕前行胸腺切除對(duì)改善或穩(wěn)定孕期MG病情有利。因此，妊娠前是否建議行胸腺切除術(shù)以改善妊娠結(jié)局，仍需大量臨床研究來(lái)證實(shí)。

4分娩方式

由于子宮由平滑肌構(gòu)成，其不受乙酰膽堿受體抗體影響，所以推薦孕婦經(jīng)陰道分娩[7]。但在第二產(chǎn)程中有橫紋肌參與且受乙酰膽堿受體抗體影響，因此可能需要產(chǎn)鉗、吸引器等協(xié)助孕婦分娩[3，9]。剖腹產(chǎn)僅在有產(chǎn)科指征時(shí)進(jìn)行，因?yàn)槭中g(shù)對(duì)MG患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)應(yīng)激，可能會(huì)使患者病情加重。目前來(lái)說(shuō)，剖宮產(chǎn)率仍然很高，可能與患者及其家屬對(duì)MG會(huì)影響陰道分娩存在顧慮有關(guān)。譚金鳳等[4]研究13例妊娠合并MG患者分娩方式時(shí)發(fā)現(xiàn)，除1例患者早期終止妊娠外，余12例患者均以剖宮產(chǎn)方式終止妊娠，其中僅有4例有產(chǎn)科指征，其余8例患者要求行剖宮產(chǎn)。

MG在神經(jīng)內(nèi)科較為常見(jiàn)，而妊娠合并MG在產(chǎn)科則很少見(jiàn)，對(duì)于這部分人群臨床相關(guān)問(wèn)題還未得到足夠重視。目前對(duì)妊娠合并MG的認(rèn)識(shí)主要來(lái)源于臨床資料的回顧性分析，未來(lái)臨床工作者應(yīng)進(jìn)行大量大樣本病例的前瞻性研究，以獲取更多妊娠合并MG相關(guān)的理論及臨床依據(jù)，為MG患者提供更多幫助。

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(收稿日期：2016-01-23)

DOI:10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.02.0182

中圖分類號(hào)：R746.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：2095-4646(2016)02-0182-03