親水性小分子藥物緩釋微球制備方法的研究進(jìn)展

李靜涵，魏振平（天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072）

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親水性小分子藥物緩釋微球制備方法的研究進(jìn)展

李靜涵，魏振平
（天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072）

摘要：緩釋微球可以延長藥物的作用時(shí)間，從而能夠解決親水性小分子藥物由于半衰期較短需要長期頻繁給藥的問題。本文綜述了親水性小分子藥物緩釋微球制備方法的研究現(xiàn)狀和發(fā)展方向，分別從使用非水溶性載體材料和水溶性載體材料兩個(gè)方面介紹了親水性小分子微球制備方法的優(yōu)缺點(diǎn)。使用非水溶性載體材料方面，重點(diǎn)闡述了乳化溶劑揮發(fā)法和相分離法；使用水溶性載體材料方面，重點(diǎn)闡述了乳化交聯(lián)法和噴霧干燥法。并著重分析了層層自組裝法以及結(jié)合磁性粒子的溶劑揮發(fā)法的技術(shù)原理和制備過程。最后指出親水性小分子藥物緩釋微球的制備方法將朝著操作簡單、安全有效和智能靶向的方向發(fā)展。

關(guān)鍵詞：藥物；制備；載體；緩釋微球；親水性小分子；智能靶向

第一作者：李靜涵（1990—），女，碩士研究生。聯(lián)系人：魏振平，副教授。E-mail zpwei2000@sina.com。

微球（microspheres，MS）是一種將藥物分子包裹于高分子聚合物中以實(shí)現(xiàn)藥物長時(shí)間平穩(wěn)釋放的緩釋藥物傳遞系統(tǒng)[1]，具有控制藥物釋放、提高藥物穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良味道、使藥物濃集于靶器官等特點(diǎn)[2]，是近年來醫(yī)藥工業(yè)和生物化工領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前包封于微球中的藥物多為大分子親水性藥物或小分子疏水性藥物，制備出的微球形態(tài)圓整，包封良好，能夠達(dá)到緩釋的目的。不同于大分子親水性和小分子疏水性藥物微球，將親水性小分子藥物制備成微球存在兩方面的挑戰(zhàn)：一方面是包封率低，由于微球表面和內(nèi)部會存在細(xì)小的孔隙或通道，因此在制備過程中小分子物質(zhì)極易穿過通道逃出[3]；另一方面是突釋，分子量過小的藥物在釋放過程中經(jīng)常出現(xiàn)初期大劑量釋放的現(xiàn)象[4]。事實(shí)上，大部分的臨床用藥是小分子化合物，而相對分子質(zhì)量小于500的分子大都是水溶性的[5]，因此制備親水性小分子藥物的緩釋微球是一項(xiàng)具有意義的工作。經(jīng)過近二十年的發(fā)展，目前親水性小分子藥物微球制備過程中的問題逐步被解決，其生產(chǎn)技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用也日漸廣泛并展現(xiàn)出良好的勢頭。

本文綜述了現(xiàn)有的一些親水性小分子藥物緩釋微球的制備方法，分析了各方法的優(yōu)缺點(diǎn)及改進(jìn)措施，為完善制備方法提供了思路，并提出親水性小分子藥物微球制備將朝著操作簡單、安全有效和智能靶向的方向發(fā)展。

1　傳統(tǒng)親水性小分子藥物緩釋微球的制備方法

微球的制備方法有很多種，這些方法各有特點(diǎn)，它們大多是從乳化溶劑揮發(fā)法（emulsion solvent evaporation method）、相分離法（phase separation method，PS）和噴霧干燥法（spray drying method）3種方法上改進(jìn)得來[6]。載體材料是影響微球性質(zhì)的重要因素，制備微球所用的載體材料多為高分子化合物，按其溶解性可分為非水溶性高分子和水溶性高分子。親水性小分子物質(zhì)微球的制備常根據(jù)載體材料的溶解性不同而選擇不同的制備方法。

1.1非水溶性高分子載體材料包裹親水性小分子藥物的技術(shù)

常見的非水溶性高分子載體材料有乙基纖維素（ethyl cellulose，EC）、丙烯酸樹脂 （Eudragit）、聚乳酸（poly lactic acid，PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]等。EC的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的包封，但是遇強(qiáng)酸易水解，故不適用于強(qiáng)酸性藥物。Eudragit包括甲基丙烯酸共聚物和甲丙烯酸共聚物，在水中不溶但能溶脹。PLA是生物可降解性高分子材料，不溶于水而溶于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑。PLGA是無毒的生物降解型聚合物，由乳酸（lactic acid）及羥基乙酸（glycolic acid）聚合而成。PLGA在人體內(nèi)無積聚問題，被降解為乳酸和羥基乙酸，后者經(jīng)過三羧酸循環(huán)最終被完全降解為CO2和H2O。采用EC和Eudragit為載體材料所得微球的藥物釋放時(shí)間普遍較短，約為數(shù)小時(shí)至1天。而采用合成高分子PLA和PLGA為載體材料所得微球的釋放時(shí)間較長，一般為數(shù)周至數(shù)月。使用非水溶性高分子材料制備親水性小分子藥物微球的方法主要是乳化溶劑揮發(fā)法和相分離法，而乳化溶劑揮發(fā)法根據(jù)其成乳系統(tǒng)不同又可分為單乳溶劑揮發(fā)法和復(fù)乳溶劑揮發(fā)法，見表1。

表1　以非水溶性材料為載體制備親水性小分子藥物微球

1.1.1單乳溶劑揮發(fā)法

單乳溶劑揮發(fā)法包括水包油（O/W）型和油包油（O/O）型等。O/W型乳化溶劑揮發(fā)法是將藥物和聚合物載體材料都溶于二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑中，加入到含有乳化劑的水相中乳化形成O/W型乳劑，再在常壓、減壓或加壓條件下除去有機(jī)溶劑，聚合物與藥物沉積形成微球的過程[20]。這種方法制備微球存在的一個(gè)主要問題是水溶性藥物的包封率低，這是由于溶劑揮發(fā)過程中藥物逐漸擴(kuò)散進(jìn)入水相所致[21]。所以O(shè)/W型乳化溶劑揮發(fā)法不經(jīng)常應(yīng)用于親水性藥物微球的制備，

相比于O/W法，O/O型乳化溶劑揮發(fā)法制備微球不存在包封率低的問題。BHASKAR等[7]運(yùn)用O/O法將鹽酸異丙嗪（promethazine hydrochloride）包裹于丙烯酸樹脂中來掩蓋藥物的不良口味，采用丙酮為內(nèi)油相，按1∶1的比例將溶解有藥物和聚合物的內(nèi)油相加入到含有span80的液體石蠟和石油醚混合物中乳化，所得微球的包封率能達(dá)到86%。但是采用O/O型乳化溶劑揮發(fā)法制備微球時(shí)常需適當(dāng)加熱才能除去溶劑，干燥時(shí)間一般也較長，并且固化后的微球由于外表面沾有油必須用如環(huán)己烷等有機(jī)溶劑洗滌干凈。另外，O/O法的缺陷還在于部分微球有聚集現(xiàn)象，微球表面會出現(xiàn)裂隙等不規(guī)則形狀[22]。

1.1.2復(fù)乳溶劑揮發(fā)法

復(fù)乳溶劑揮發(fā)法又稱為液中干燥法，是在單乳法的基礎(chǔ)上改進(jìn)得到的方法，其中具有代表性的是水包油包水（W/O/W）乳化法。該法操作簡單、控制工藝參數(shù)方便、無需調(diào)節(jié)pH值和大幅變溫[23]，常被用來制備親水性藥物微球。研究表明：雖然W/O/W乳化法包裹親水性藥物能夠獲得高包封率，但是W/O/W乳化法包裹親水性小分子藥物大多存在包封率低的問題[8-9]。因?yàn)樗幬锓肿舆^小，很容易通過聚合物載體的縫隙孔道“逃逸”至外水相。對于解離性藥物，如可樂定（clonidine）和伊馬替尼（imatinib），調(diào)節(jié)水相的pH值，降低藥物的解離度，可減少藥物向外水相中擴(kuò)散，提高包封率[11-13]。以藥物飽和水溶液作為水相制備微球，也可減少油相中藥物向外水相中擴(kuò)散[14]，這種方法適用于所有藥物，但是浪費(fèi)藥物現(xiàn)象嚴(yán)重。另外，內(nèi)外水相間的滲透壓也會影響微球的大小、形狀和包封率，在外水相中加入一定濃度的電解質(zhì)鹽類來減小內(nèi)外水相間的滲透壓同樣可以減少藥物向外水相的“逃逸量”[15]。

近年來生物可降解嵌段共聚物發(fā)展迅速。PLGA具有疏水性，在制備小分子親水性藥物微球時(shí)不利于藥物的包封，但是其疏水性可以通過減小乳酸/羥基乙酸的比率或鏈接親水性物質(zhì)聚乙二醇（PEG）來進(jìn)行改進(jìn)，PLGA親水性越強(qiáng)，包封率就越高。CHAISRI等[17]采用PEG修飾的PLGA （PLHMGA）與未被PEG修飾的PLGA混合作為載體材料包封硫酸慶大霉素（gentamicin sulphate），調(diào)節(jié)二者比例可使包封率從17%增加至68%。

解決包封率低的問題，增加內(nèi)水相的黏度阻攔藥物逃出是一種簡單卻安全有效的方法[16]。作者所在實(shí)驗(yàn)室將原位凝膠的形成機(jī)理用在了復(fù)乳化法制備鹽酸利多卡因（lidocaine hydrochloride）PLGA緩釋微球的研究中，在內(nèi)水相加入適量的pH敏感材料殼聚糖（chitosan）和溫敏材料泊洛沙姆（poloxamer）后，通過調(diào)節(jié)外水相的溫度和pH值使原位凝膠由液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀態(tài)可以使鹽酸利多卡因的包封率從6%上升至20%，無明顯突釋現(xiàn)象且至少穩(wěn)定釋放兩周。在內(nèi)水相中加入各種高聚物相當(dāng)于用復(fù)合材料制備微球，既可以增加微球的包封率，還能延長藥物的釋放，是一種方便有效可行的方法。

1.1.3相分離法

相分離法又稱溶劑-非溶劑法，是在藥物與載體聚合物混合物（乳狀或混懸狀）中加入另一種無機(jī)鹽或非溶劑物質(zhì)用以降低藥物和聚合物的溶解度，使聚合物從溶液中凝聚出來而沉淀在藥物的表面形成保護(hù)層，保護(hù)層固化后完成得到微球[24]。SAMPATH等[18]采用相分離法制備硫酸慶大霉素微球，藥物懸浮于溶解有PLA的二氯甲烷溶液中，PLA不溶于正己烷，所以向溶液中加入過量的正己烷使PLA析出凝聚在藥物周圍形成微球，得到微球的包封率大于95%，釋放時(shí)間隨載藥量的改變而變化。SETTERSTROM等[19]同樣采用相分離法將氨芐西林包封于PLGA中，得到的微球突釋為35%，能穩(wěn)定釋放兩周。

相分離法制備的小分子親水性藥物微球包封率往往能夠達(dá)到90%以上，且釋藥效果良好，此種方法也不受溫度影響，可滿足低溫操作要求，適合用于包裹溫度敏感型藥物。但是此法在制備過程中需要使用多種有機(jī)溶劑，安全性還有待考察。

1.2水溶性高分子載體材料包裹親水性小分子藥物的技術(shù)

常見的水溶性高分子載體材料有殼聚糖、明膠（gelatin）、海藻酸（alginate）及其鹽類等。殼聚糖在酸性條件下為一種線性高分子電解質(zhì)，溶液具有一定的黏度，因其含有游離氨基，故可稱為帶正電荷的聚離子。殼聚糖有良好生物相容性，呈球形，在體內(nèi)可被溶菌酶等酶解成低聚糖。明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，為兩性化合物，可生物降解，幾乎無抗原性。明膠在酸性溶液中以陽離子存在而帶正電荷，在堿性溶液中以陰離子存在而帶負(fù)電荷，在等電點(diǎn)時(shí)的黏度、滲透壓、表面活性、溶解度、透明度、膨脹度等均為最小。海藻酸是從海藻中得到的多聚物，由D-甘露糖醛酸和葡萄糖醛酸組成，常用的鹽類為海藻酸鈉。海藻酸鈉是一種親水膠體，為棕色或黃白色粉末，溶于水后形成黏稠性凝膠。使用水溶性高分子載體材料制備親水性小分子藥物微球多應(yīng)用乳化交聯(lián)法（emulsion crosslinking method）和噴霧干燥法，見表2。

表2　以水溶性材料為載體制備親水性小分子藥物微球

1.2.1乳化交聯(lián)法

乳化交聯(lián)法（emulsification crosslinking）是將藥物溶解或分散在高分子載體溶液中，將此溶液加入到含有表面活性劑的油相，經(jīng)攪拌或超聲處理得到O/W型乳劑，用戊二醛或甲醛進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，收集純化后可制得微球的方法[33]。已有研究表明采用乳化交聯(lián)法制備親水性小分子藥物的殼聚糖微球形態(tài)良好，包封率較高，但突釋現(xiàn)象嚴(yán)重[25-26]。而明膠微球的緩釋效果較好，可以持續(xù)釋放藥物一個(gè)月左右，但是明膠微球的包封率較低[27]，所以將殼聚糖和明膠聯(lián)合應(yīng)用能夠相互彌補(bǔ)，獲得更好的效果。在ILIGER等[28]的研究中對比了單獨(dú)使用明膠包封鹽酸維拉帕米（verapamil hydrochloride）微球和殼聚糖與明膠聯(lián)用制得微球的包封情況，結(jié)果顯示前者的包封率為40%，而后者為64%。另外，具有聚陽離子特性的殼聚糖與具有聚陰離子特性的海藻酸鈉通過靜電相互作用可以在微球表面形成一層聚電解質(zhì)半透膜，半透膜能夠提高微球的穩(wěn)定性和載藥量，并調(diào)節(jié)藥物釋放速度[34]。在ZHANG等[29]制備鹽酸維拉帕米微球的過程中采用殼聚糖與海藻酸鈉混合物為載體材料，所得包封率均在75%以上，無明顯突釋現(xiàn)象。

乳化交聯(lián)法制備親水性小分子微球操作方便，效果良好且可以采用多種載體材料聯(lián)用制備復(fù)合微球，但是在制備的過程中會涉及到毒性很大的交聯(lián)劑，所以也存在著安全隱患。此外在制備中必須注意有些藥物對交聯(lián)劑敏感，如用戊二醛進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，帶有氨基的藥物會與戊二醛反應(yīng)而失去抗癌活性[35]。

1.2.2噴霧干燥法

在噴霧干燥法制備微球時(shí)，先將藥物分散在載體聚合物溶液中，然后在惰性熱氣流中噴霧，使溶解在聚合物中的溶液迅速蒸發(fā)，聚合物收縮成殼后便將藥物包裹形成微球[36]。在ABDEL MOUE等[30]的研究中采用噴霧干燥法將鹽酸維拉帕米包裹于殼聚糖中制備生物黏性微球，研究顯示噴霧干燥法不僅能夠提高包封率和減少突釋，還能獲得一個(gè)較高的生物利用度。ILIGER等[33]對乳化交聯(lián)法和噴霧干燥法制備氨芐西林殼聚糖微球進(jìn)行了對比，結(jié)果表明乳化交聯(lián)法制備氨芐西林微球的包封率隨交聯(lián)劑硫胺素焦磷酸（thiamine pyrophosphate，TPP）加入量的增加而下降，相反噴霧干燥法制備氨芐西林微球的包封率卻隨TPP加入量的增加而增加，并且噴霧干燥法制備的微球突釋更小且累積釋放時(shí)間更長。

噴霧干燥法的優(yōu)點(diǎn)在于既適用于疏水性藥物，也適用于親水性藥物。對于多晶型藥物，噴霧干燥法還可改變藥物晶型。與其他方法相比，噴霧干燥法一步到位、操作簡單、適合規(guī)模放大，同時(shí)噴霧干燥法制備的微球一般包封率較高、粒徑較小、粒徑分布窄且有機(jī)溶劑殘留量少。但是有些藥物與聚合物之間存在不相容性，在噴霧干燥過程中藥物會析出結(jié)晶，從而妨礙微球的形成，并且噴霧干燥法不適宜溫度敏感的化合物的包囊化。

2　新型親水性小分子藥物緩釋微球的制備方法

傳統(tǒng)使用的親水性小分子藥物微球的制備方法均存在有機(jī)溶劑殘留量大的缺點(diǎn)，從安全的角度考慮是有待改進(jìn)的，因此尋求綠色高效的制備方法是必要的。另外，隨著制備技術(shù)的發(fā)展，在傳統(tǒng)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，制備出能夠減少藥物毒副作用，提高藥物利用度的靶向微球的方法越來越受到重視。

2.1層層自組裝法

層層自組裝（layer-by-layer self-assembly method，LBL）是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來的一種簡易、多功能的修飾方法，是基于帶相反電荷的聚電解質(zhì)在液/固界面通過靜電作用交替沉積而形成的多層膜[37]。近年來層層自組裝聚電解質(zhì)多層微球?qū)?xì)胞、藥物、染料、催化劑等多種材料表現(xiàn)出強(qiáng)勁的包封能力。宋艷艷等[39]采用聚二烯丙基二甲基氯化銨[poly(diallyldimethylammonium chloride)，PDADMAC]/聚苯乙烯磺酸鈉[poly(styrene sulfonate)，PSS]為聚合物載體對鹽酸普魯卡因胺（procainamide hydrochloride，PrH）進(jìn)行包封。PDADMAC具有良好的生物相容性，毒性低、制備簡單且成本低。PSS帶有負(fù)電荷，與PDADMAC聯(lián)用能夠獲得穩(wěn)定的微球。二氧化硅（SiO2）粒子被分散于PDADMAC溶液中吸附15min，多余的聚電解質(zhì)通過離心和洗滌除去。接著上述分散懸浮液被分散于PSS溶液中吸附15min，多余的聚電解質(zhì)通過水洗除去。重復(fù)上述步驟6次，通過溶解包覆顆粒得到空心微球。將藥物與空心微球懸浮分散于水中，高速攪拌30min后加熱孵育20min。最后離心分離載藥微球與多余的藥物溶液。此法制得的微球可以通過超聲操作指揮藥物在特定的靶點(diǎn)按照指定的速度釋放，具有定位、定量的智能靶向效果。另外，層層自組裝法制備親水性小分子藥物為先制備中空微球，再將藥物固定于微球中，藥物溶液可以循環(huán)利用且不涉及有機(jī)溶劑，具有綠色安全的特點(diǎn)。

2.2結(jié)合磁性粒子的溶劑揮發(fā)法

在傳統(tǒng)溶劑揮發(fā)法制備過程中加入無機(jī)磁性粒子能夠獲得具有靶向性能的磁性微球。磁性微球是將磁性微粒包入微球，利用體外磁場效應(yīng)，引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動和定位濃集的新型有機(jī)-無機(jī)復(fù)合微球[39]。HU等[40]采用結(jié)合磁性粒子的溶劑揮發(fā)法以聚碳酸酯（polycarbonate）為載體材料制備出抗腫瘤藥物絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）磁性微球。聚碳酸酯首先溶解于乙腈和四氫呋喃的混合溶液中作為內(nèi)油相，接著MMC和磁性粒子Fe3O4的超細(xì)添加粉被均勻分散于內(nèi)油相中，將內(nèi)油相傾入含有1% span-80的液體石蠟（外油相）內(nèi)，運(yùn)用超聲的方法制備O/O型乳液，最后通過收集，洗滌和干燥得到具有靶向性能的MMC磁性微球。結(jié)果表明這些抗癌磁性聚碳酸酯微球具有較強(qiáng)的磁響應(yīng)性和包封能力。該研究的體外藥物釋放研究表明，這些緩釋微球在磷酸緩沖液（phosphate buffer saline，PBS）中穩(wěn)定釋放。體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)表明微球?qū)θ烁闻K癌細(xì)胞（bel-7204）有強(qiáng)烈的抑制作用。在裸鼠體內(nèi)的特異性治療表明微球?qū)el-7204具有明顯的抗腫瘤活性。所以此法制備的微球不僅具有很強(qiáng)的包封能力，同時(shí)因?yàn)閮?nèi)部含有磁性粒子，更是具有了智能靶向的能力。

3　結(jié)　語

經(jīng)過二十多年的發(fā)展，藥物微球技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用日漸廣泛，它一方面改善了藥物的穩(wěn)定性，另一方面延緩了藥物釋放，減少了毒副作用，優(yōu)勢顯著。隨著微球制備技術(shù)的發(fā)展，越來越多半衰期短、需要延長釋放時(shí)間的藥物被制備成微球。親水性小分子藥物微球具有包封率低、釋放速率過快的缺點(diǎn)，一方面是因?yàn)槠浞肿有。硪环矫媸且驗(yàn)槠溆H水性強(qiáng)。這兩個(gè)問題可以通過增加藥物分子出逃的阻力和減少藥物分子的親水性來解決，即調(diào)整親水性小分子藥物微球的制備工藝。此外，結(jié)合無機(jī)粒子制得的磁性微球還具有智能靶向的特點(diǎn)，所以隨著技術(shù)的發(fā)展，高效、簡便、安全、智能的制備方法是未來親水性小分子藥物微球的發(fā)展方向。

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研究開發(fā)

Recent development on the microencapsulation of hydrophilic small molecular drugs

LI Jinghan，WEI Zhenping
（School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China）

Abstract：Because of their short half-life，hydrophilic small molecule drugs need frequent administration and sustained release microspheres can control the release of drug and therefore overcome this disadvantage. This article reviewed the present preparation status and development direction of microencapsulating hydrophilic small molecule drugs，and introduced the advantages and disadvantages of different preparation methods from the view of using different support materials. Emulsion solvent evaporation method and phase separation method were elaborated for water-insoluble support materials，while for water-soluble support materials，emulsion crosslinking method and spray drying method were discussed. Then the technical principles and preparation procedures of layer-by-layer self-assembly method and solvent evaporation method with magnetic particles were analyzed. It was pointed out that the development of encapsulating hydrophilic small molecule drugs would favor simple，safe and effective and intelligent target operation.

Key words：pharmaceuticals；preparation；support；sustained release microspheres; hydrophilic small molecule; intelligent target

基金項(xiàng)目：天津市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（14JCYBJC29100）。

收稿日期：2015-04-08；修改稿日期：2015-05-25。

DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.01.027

中圖分類號：R 944.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1000–6613（2016）01–0204–06