利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝療效觀察

李小景 張莉

利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝療效觀察

李小景 張莉

目的觀察利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝的臨床療效。方法36例非酒精性脂肪性肝病患者,隨機分為治療組(24例)和對照組(12例)。治療組應(yīng)用利拉魯肽皮下注射；對照組應(yīng)用安慰劑。觀察兩組治療前后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、肝功能、血脂、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、B超分數(shù)、淀粉酶的變化。結(jié)果治療后,治療組血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)均顯著優(yōu)于治療前及對照組(P＜0.05)。治療后,觀察組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、HOMA-IR、B型超聲積分均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。結(jié)論利拉魯肽通過改善靶組織對胰島素的敏感性,減輕非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗,調(diào)節(jié)血脂,從而減輕非酒精性脂肪肝的肝損害,為臨床治療提供理論依據(jù)。

利拉魯肽；非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是指除酒精和其他明確的肝損害因素所致的,以彌漫性肝細胞大皰性脂肪變性為病理特征,與高胰島素血癥、血脂異常、2型糖尿病以及遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激密切相關(guān)的臨床綜合征［1］。以往患病人群以西方國家為主,現(xiàn)隨著我國生活水平的提高及我國生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的改變,非酒精性脂肪肝的發(fā)病率在我國不斷增高,目前治療非酒精性脂肪肝的藥物有效,效果欠佳,本研究通過研究利拉魯肽通過改善胰島素抵抗改善非酒精性脂肪肝,從而為臨床治療提供一定的理論依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年12月～2014年6月在本院門診及住院治療的36例非酒精性脂肪性肝病患者,診斷依據(jù)中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年2月修訂的診療指南,將患者隨機分為治療組(24例)和對照組(12例)。治療組患者中男15例,女9例；年齡32～60歲,中位年齡49.2歲。對照組患者中男7例,女5例；年齡25～62歲,中位年齡42.3歲。兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、病情、病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均采取基礎(chǔ)治療,合理的能量攝入以及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、中等量有氧運動、糾正不良生活方式和行為。肥胖患者進行減肥。治療組應(yīng)用利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德,國藥準字J20110026)皮下注射；對照組僅進行基礎(chǔ)治療,未予藥物治療,治療期間禁服調(diào)脂藥及降酶藥,以3個月為1個療程。

1.3 觀察指標 治療前后測量BMI、肝功能、血脂、計算胰HOMA-IR,HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；B超分數(shù)(出現(xiàn)近場回聲增高、肝光點增粗或灶性高回聲則分別計1分,遠場回聲衰減、肝內(nèi)膽道模糊及腫大則分別計2分)、淀粉酶的變化,同時觀察記錄治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后,治療組TC、TG、 LDL-C、HDL-C均顯著優(yōu)于治療前及對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 治療后,觀察組ALT、 AST、HOMA-IR、B型超聲積分均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后血脂比較(±s,mmol/L)

表1 兩組治療前后血脂比較(±s,mmol/L)

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組比較,bP＜0.05

組別 例數(shù) TC TG LDL-C HDL-C對照組 12 治療前 6.37±0.60 2.30±0.24 3.27±0.65 1.09±0.35治療后 5.63±0.45a 2.10±0.39a 2.87±0.78a 1.16±0.29a觀察組 24 治療前 6.12±0.47 2.42±0.37 3.39±0.60 1.17±0.34治療后 4.25±0.33ab 1.2±0.32ab 2.52±0.50ab 1.48±0.31ab

表2 兩組治療后ALT、AST、HOMA-IR及B型超聲積分比較(±s)

表2 兩組治療后ALT、AST、HOMA-IR及B型超聲積分比較(±s)

注：與對照組比較,aP＜0.05

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L) HOMA-IR B型超聲積分(分)對照組 24 治療前 66.5±21.00 53.8±18.80 3.5±0.43 4.4±1.20治療后 53.4±19.80 52.3±15.70 2.8±0.33 3.3±0.90觀察組 12 治療前 65.2±20.40 55.7±16.22 3.4±0.50 4.5±0.90治療后 9.70±18.60a 37.6±14.20a 2.3±0.20a 2.1±0.40a

2.3 治療期間對照組未見不良反應(yīng)發(fā)生；觀察組治療過程中出現(xiàn)1例腹脹,1例乏力癥狀,但均可耐受,療程結(jié)束后緩解,均未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

3 討論

肝臟是機體脂質(zhì)新陳代謝最重要器官,當不同的因素導致肝臟對脂肪攝取、合成量的增加或轉(zhuǎn)化利用量降低時,則會引起肝細胞內(nèi)脂肪物質(zhì)的累積。超重、血脂增高、高血壓、糖尿病等是非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病高危因素。

關(guān)于非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制,“二次打擊”學說是目前非酒精性脂肪性肝病發(fā)病較為公認的學說?！岸未驌簟睂W說認為IR屬于首次打擊,會導致患者機體合成大量TG及游離型的脂肪酸,并不斷沉積在患者肝臟組織,導致肝細胞發(fā)生彌漫性脂肪病變。而繼發(fā)性的脂質(zhì)過氧化及氧化應(yīng)激反應(yīng)屬“二次打擊”,這將造成肝組織的炎性反應(yīng)及肝細胞的直接損傷。在“二次打擊”下,患者肝細胞對壞死、凋亡的易感性將顯著提高,進一步加速了肝纖維化或肝硬化的進展。研究表明,大部分非酒精性脂肪性肝病患者有IR存在,在脂肪肝發(fā)展形成過程中,IR全程參與“二次打擊”是非酒精性脂肪性肝病患者的一項最為明顯的特征。IR導致血胰島素增高及患者脂肪組織游離型脂肪酸(FFA)合成及釋放水平增高的同時,也伴有TG、LDL-C升高,HDL-C 降低的癥狀。其中,FFA合成釋放量的增加除了誘發(fā)非酒精性脂肪性肝病外,還可加重高胰島素血癥,導致IR加重［2-5］。

非酒精性脂肪性肝病患者經(jīng)常伴有代謝綜合征病癥如肥胖、葡萄糖耐量受損、2型糖尿病、高血脂和高血壓等,這些伴隨疾病不僅能增加發(fā)生心血管疾病的風險還可能進一步加重肝臟的損害。因此,對于非酒精性脂肪性肝病的治療,關(guān)鍵在于改善與IR有關(guān)的代謝紊亂。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)也可以通過多種途徑降低體重,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空,而減少體重增加帶來的各種臨床不良后果。GLP-1 并且作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦),從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降,從而減少能量攝入［6,7］。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物,與人GLP-1具有97%的序列同源性,人GLP-1可以結(jié)合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點,GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素,能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素。利拉魯肽在人體中的藥代動力學和藥效動力學特點均適合1次/d的給藥方案［8］。

利拉魯肽的活性由其與GLP-1受體間特定的相互作用介導,導致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌,同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高糖素的分泌。因此,當血糖升高時,胰島素分泌受到刺激,同時胰高血糖素分泌受到抑制。在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌,且不影響胰高血糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機理還包括輕微延長胃排空時間。利拉魯肽能夠通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。

利拉魯肽在非酒精性脂肪性肝病的治療中對改善IR、肝臟血清酶學指標和體重有明確的療效,而且對肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和非酒精性脂肪性肝病 活動評分也有一定作用。而最近一些研究顯示利拉魯肽不僅可通過控制體重和血糖正?；瘻p少肝臟脂肪含量,脂肪肝和血漿轉(zhuǎn)氨酶水平,防止纖維化還可直接通過激活在肝細胞中的功能性GLP-1受體發(fā)揮對肝臟的保護作用。其機制可能與調(diào)節(jié)基因的表達,改善胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝相關(guān),并可抑制肝細胞的氧化應(yīng)激,從而防止非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展和進展。

綜上所述,利拉魯肽能夠顯著減低非酒精性脂肪性肝病患者ALT、AST水平,改善機體及肝臟的脂質(zhì)代謝,顯著改善非酒精性脂肪性肝病患者IR效應(yīng),且不良反應(yīng)少,患者多可以耐受,故可以作為非酒精性脂肪性肝病的一線治療藥物。但受研究條件及樣本數(shù)量限制,治療非酒精性脂肪性肝病的長期療效及長期應(yīng)用安全性仍有待于進一步研究。

［1］曾志剛,徐麗姝,關(guān)麗嫦,等.利拉魯肽對非酒精性脂肪肝大鼠脂聯(lián)素及胰島素抵抗的影響.中國病理生理雜志,2014,30(3):533-537.

［2］關(guān)麗嫦,徐麗姝,高慧亭,等.利拉魯肽對非酒精性脂肪肝大鼠模型生化及炎癥指標的影響.實用醫(yī)學雜志,2013,29(14): 2270-2272.

［3］葉啟寶,何媛媛,呂齊歡,等.利拉魯肽治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床觀察.醫(yī)學研究雜志,2015(7):152-154.

［4］邱偉忠,史治宙,葉秀文,等.利拉魯肽改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血脂代謝.華夏醫(yī)學,2015,28(1):86-88.

［5］牛世偉,武俊紫,李曉波,等.利拉魯肽調(diào)控高脂誘導的非酒精性脂肪肝病的分子機制.解剖學報,2014,45(6):800-808.

［6］金惠琳,趙紅燕,李媛紅,等.利拉魯肽在2型糖尿病合并脂肪肝治療中的臨床觀察.哈爾濱醫(yī)藥,2014,34(4):279.

［7］李玥.利拉魯肽對肥胖小鼠非酒精性脂肪肝病的作用.廣西醫(yī)科大學,2014.

［8］白蓮.利拉魯肽對2型糖尿病非酒精性脂肪肝的作用及機制研究.天津醫(yī)科大學,2014.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.14.138

2014-12-25］

CD3+CD56+NKT細胞及其分泌的細胞因子在GD患者體內(nèi)表達的研究

523220 廣東省東莞東華醫(yī)院