酒精對心功能的影響及其相關(guān)機制研究進展

徐娟　曾力群

[摘要] 古往今來，飲酒是人們社會文化中不可或缺的一部分。飲酒對心功能及心血管系統(tǒng)的影響根據(jù)飲酒量的多少，有好壞之分。一方面，適量飲酒可改善心功能；另一方面，長期大量的飲酒對心血管系統(tǒng)有毒性作用，酒精對心臟的損傷可導致酒精性心肌病。近年來，酒精對心功能的影響及相關(guān)機制受到了廣泛的關(guān)注。本文闡述了酒精與心血管疾病之間的關(guān)系，對心功能影響的相關(guān)機制作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 酒精；心臟；酒精性心肌病

[中圖分類號] R541 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）01（c）-0015-04

[Abstract] From ancient to modern times， alcohol consumption has been an integral part of social culture in human beings.The consumption of ethanol can have both beneficial and detrimental effects on the function of the heart and cardiovascular system，depending on the amount consumed. moderate amounts of ethanol intake are associated with improvements in cardiac function. On the other hand， ethanol chronically consumed in large amounts acts as a toxin to the heart and vasculature.The cardiac injury produced by alcohol can progress to alcoholic cardiomyopathy.In recent years， the effects of alcohol on cardiac function and related mechanisms have been widely concerned.The purposes of this review are to outline the association between cardiovascular diseases and alcohol，focusing on the related pathophysiology of cardiac function effects of alcohol。

[Key words] Alcohol；Heart；Alcoholic cardiomyopathy

古往今來，飲酒是人類社會文化中不可或缺的一部分。2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布，過量飲酒可導致酒精性心肌病，肝硬化，腦卒中，意外事故，肝癌、乳腺癌等惡性腫瘤，占全球死亡原因的5.9%[1]，但也有大量研究表明，有規(guī)律適量的飲酒可降低心血管疾病的發(fā)病率及死亡率，存在J或U形相關(guān)，因此，酒精之于心臟，就好比是一把雙刃劍，正確認識酒精對心臟的作用及其相關(guān)機制至關(guān)重要。

1 適量飲酒的益處及其相關(guān)機制

據(jù)報道，少量或適量飲酒可降低心血管疾病如腦卒中、心肌梗死的發(fā)生率及死亡率，飲酒量與心血管疾病尤其是冠心病呈J型或U形相關(guān)，即少量或適量的飲酒對心血管具有保護作用，大量飲酒者患心血管疾病相對風險增加，但關(guān)于飲酒時間及劑量的劃定目前尚存在爭議。研究顯示，女性每天飲酒量為0.5～1 drink（1 drink=12 g乙醇量）時，能使總死亡率降低18%，而男性最大獲益量為1～2 drink[2]。分析表明，男性飲用31 g/d酒精，患缺血性心肌病的風險最低[3]。適量飲酒對動脈粥樣硬化的保護機制可能與血液中HDL-C、脂聯(lián)蛋白水平增加、血小板聚集減少，抗氧化作用等有關(guān)[4]。

1.1 高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）

飲酒對心臟的保護作用最顯著的表現(xiàn)為對血清中脂蛋白的影響，尤其HDL水平改變。HDL是調(diào)節(jié)膽固醇代謝的關(guān)鍵因子，可將血液循環(huán)中游離膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟，也可促進巨噬細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)移，阻止其向泡沫細胞轉(zhuǎn)化[6]。研究發(fā)現(xiàn)，少量飲酒可刺激載脂蛋白A1和載脂蛋白A2表達增加，引起HDL增高[5]，HDL還可結(jié)合血管壁上氧化的脂質(zhì)，減少免疫細胞、炎癥因子聚集，從而起到抗氧化、抗炎作用，保護心臟的作用[6]。

1.2 脂聯(lián)蛋白

脂聯(lián)蛋白與多種心血管疾病有關(guān)，甚至成為了心血管疾病的預測因子[7]。少量飲酒時，血清中脂聯(lián)蛋白水平增高，能減少胰島素受體酪氨酸磷酸化，增加胰島素敏感性[8]。研究中還發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)蛋白對缺血再灌注損傷具有保護作用，在內(nèi)皮細胞內(nèi)，脂聯(lián)蛋白使一氧化氮合成增加，超氧化物產(chǎn)生減少，起到擴張血管的作用。血液循環(huán)中，脂聯(lián)蛋白還可抑制血小板聚集，降低巨噬細胞活性，減少泡沫細胞轉(zhuǎn)化，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[9]。

1.3 抗氧化作用

根據(jù)體內(nèi)酒精含量的不同，其代謝機制也有不同。高濃度的酒精主要經(jīng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)，細胞色素酶P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）代謝，如它的名字一樣，可創(chuàng)造一個氧化環(huán)境[10]；低濃度的酒精由乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）代謝，期間伴有NADH生成的減少，細胞內(nèi)抗氧化能力增強。乙醛經(jīng)乙醛脫氫酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）進一步代謝，細胞的抗氧化能力將繼續(xù)增強[11]，此外，乙醇的最終代謝產(chǎn)物乙酸鹽還可促進尿酸產(chǎn)生增加，抑制脂質(zhì)氧化，因此，少量飲酒的抗氧化作用還可能與尿酸增加有關(guān)[12]。

1.4 抗血小板聚集

內(nèi)皮損傷時，可刺激血小板聚集形成血凝塊，從而起到止血的作用，但大量的血小板聚集也可引起組織缺血和梗死[13]。心血管系統(tǒng)中，小劑量的乙醇可影響血小板功能及凝血因子水平，從而降低栓塞事件如心肌梗死、腦卒中的發(fā)生。血栓烷A2為血小板聚集的潛在激活因子，小劑量的乙醇可抑制血栓烷A2形成，同時抑制血小板表面凝血酶誘導的P-選擇素表達，進一步阻止其聚集[14]。適量飲酒還可降低纖維蛋白原、Ⅶ因子和血管性血友病因子水平，抑制纖維蛋白分子形成血凝塊，從而起到抗血栓的作用[15]。

2 大量飲酒與酒精性心肌病

盡管適量的飲酒對心血管系統(tǒng)有多種益處，但急、慢性的大量飲酒對心血管系統(tǒng)有極大的害處。酒精心肌病是由長期大量飲酒導致的特異性心肌疾病，臨床特點為心腔擴大，心室射血分數(shù)降低。目前被普遍接受的是，飲酒量≥90 g/d，持續(xù)時間超過 5年就有可能發(fā)展為酒精性心肌病，出現(xiàn)心力衰竭的表現(xiàn)，若不能完全戒酒， 4年死亡率高達50%[16]。酒精對心臟的破壞作用可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin aldosterone system，RAAS）興奮、心肌細胞肥厚、凋亡、間質(zhì)纖維化及氧化應激等有關(guān)。

2.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)

研究發(fā)現(xiàn)，長期大量飲酒可通過激活RAAS系統(tǒng)損害心功能，該作用可被血管緊張素Ⅱ受體完全阻斷[17]，其作用機制相當復雜，其一為飲酒能使尿量增加，導致血容量減少，從而刺激腎素釋放。RAAS系統(tǒng)激活能引起水鈉潴留，增加血容量及心臟前負荷[18]。血管緊張素Ⅱ 1型受體（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1受體）廣泛分布于心血管系統(tǒng)，是調(diào)節(jié)細胞肥厚、凋亡和纖維化的關(guān)鍵因子[17]。血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）與AT1受體結(jié)合可導致NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）激活，產(chǎn)生氧自由基（reactiv eoxygen species，ROS），導致氧化應激[19]。此外，Ang Ⅱ可激活NF-κB通路促進炎癥因子釋放，可激活MAP激酶通路，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），促進細胞外基質(zhì)重塑[19]，因此，慢性酒精攝入可刺激RAAS系統(tǒng)激活，直接引起水鈉潴留和心臟前負荷增加，導致心肌細胞肥厚，重塑。

2.2 細胞肥厚

酒精心肌病的早期病理改變?yōu)樾募》屎?，尤其是左室的心肌肥厚[20]。生理調(diào)節(jié)下，心室肥厚是一類適應性改變，病理性心肌肥厚則可導致心功能障礙，常伴有間質(zhì)纖維化。細胞內(nèi)調(diào)節(jié)細胞肥厚的主要信號通路為絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）途徑[21]。MAPK通路由細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 （extracellular-signal regulated kinase，ERK1/2），Jun激酶 （Jun-kinase，JNK），p38通路組成[22]。Akt通路通過激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可促進核糖體蛋白合成，從而誘導細胞肥厚發(fā)生[23]。酒精誘導的細胞肥厚主要通過PI3K/Akt通路使糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）失活，負向調(diào)節(jié)mTOR，促進核糖體蛋白合成，從而誘導細胞肥厚，同時慢性飲酒還可增加細胞凋亡刺激激酶1（apoptosis-stimulated kinase 1，ASK-1）磷酸化，導致MAPK通路中JNK磷酸化，促進細胞肥厚的發(fā)生[24]。

2.3 纖維化

酒精性心肌病的臨床表現(xiàn)為彌漫性左室擴張和射血分數(shù)降低，擴張的心室，存在大量的間質(zhì)纖維化，導致心室的順應性減低，從而影響心功能。酒精可通過多種機制促進心肌纖維化，如RAAS系統(tǒng)的激活、氧化應激，都能使心臟成纖維細胞激活[25]。心臟成纖維細胞可分泌多種細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），包括纖維膠原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型。研究中發(fā)現(xiàn)，無論是體內(nèi)還是體外實驗，酒精暴露均可導致成纖維細胞的激活，并向心肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化[26]。大量飲酒時，氧化應激也有助于成纖維細胞的激活，導致膠原蛋白的表達分泌，促進纖維化[27]。酒精還可通過破壞MMPs和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）動態(tài)平衡促進細胞纖維化[26]。MMPs和TIMPs的相對平衡由ECM的膠原蛋白決定，用酒精喂養(yǎng)小鼠2周發(fā)現(xiàn)，心肌組織TIMP-1，-3，-4水平明顯增加，而MMPs沒有明顯改變，從而促進心肌纖維化，因此，心肌纖維化對酒精性心肌病的發(fā)展起到非常重要的作用。

2.4 細胞凋亡

細胞凋亡可導致心肌細胞數(shù)量的減少和心肌結(jié)構(gòu)的改變。細胞凋亡受細胞內(nèi)信號調(diào)節(jié)，經(jīng)核質(zhì)濃縮，核膜核仁裂解，DNA降解，最終形成凋亡小體[28]。大量飲酒時，肥大細胞和巨噬細胞可釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α），激活心肌細胞內(nèi)caspase-8，繼而激活caspase-3和caspase-7，導致蛋白降解。線粒體內(nèi)，酒精誘導的氧化應激可導致DNA損傷，誘導細胞凋亡，該過程受到Bax和Bcl調(diào)節(jié)，凋亡過程中，Bax負責在線粒體膜上形成小孔，線粒體色素酶C經(jīng)此流出，募集凋亡蛋白激酶因子（apoptotic protease activating factor，APAF-1）導致凋亡小體的形成，從而激活caspase-9，再激活caspase-3和caspase-7。研究表明，慢性飲酒時，Bax和Bcl-2在心肌組織存在明顯改變[29]，表明細胞凋亡，對于酒精性心肌病的發(fā)生發(fā)揮了重要作用。

2.5 氧化應激

氧化應激為自由基的產(chǎn)生超過了細胞的抗氧化能力，導致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA氧化，引起細胞不可逆的損傷[30]。酒精誘導的氧化應激貫穿于酒精性心肌病發(fā)病機制的多個環(huán)節(jié)，如細胞肥大，細胞凋亡，纖維化[31]，正常情況下， ROS主要來源于電子傳遞鏈，病理狀態(tài)下， ROS可來源于NADPH氧化酶，尤其是NOX-2和NOX-4，此外，酒精誘導的線粒體功能障礙，也能促進ROS產(chǎn)生增加。研究還發(fā)現(xiàn)，慢性酒精攝入可減低抗氧化酶谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，GPx）含量[5]。細胞內(nèi)主要的抗氧化系統(tǒng)受到核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor，Nrf2）調(diào)節(jié)，Nrf 2可感知細胞內(nèi)ROS變化，結(jié)合基因中相應的抗氧化反應元件，上調(diào)抗氧化反應酶表達，最新研究表明，大量飲酒可抑制心肌細胞內(nèi)Nrf2表達[5]。

3 小結(jié)

綜上所述，酒精對心血管系統(tǒng)可以是有利或有害的，關(guān)鍵在于飲酒量的多少，少至中量的飲酒可降低大多數(shù)心血管疾病如心肌梗死，腦卒中，心力衰竭風險，其保護機制包括改善血脂，降低血栓形成，提高胰島素敏感性等有關(guān)；另一方面，長期大量飲酒可導致酒精性心肌病。酒精性心肌病的發(fā)病機制是多因素的，其中氧化應激是導致心肌細胞損害和功能障礙，成纖維化細胞活化和纖維化的主要因素。目前酒精性心肌病的治療方式相當有限，但AngⅡ信號和ALDH2可作為酒精性心肌病的預防和治療新的靶點，另外，CYP2E1作為酒精誘導的氧化應激來源，也可作為潛在的作用靶點，總之，目前對飲酒誘導的心肌損害相關(guān)機制仍然知之甚少，有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Gowing LR，Ali RL，Allsop S，et al.Global statistics on addictive behaviours：2014 status report[J].Addiction，2015， 110（6）：904-919.

[2] Di Castelnuovo A，Costanzo S，Bagnardi V，et al.Alcohol dosing and total mortality in men and women：an updated meta-analysis of 34 prospective studies[J].Arch Intern Med，2006，166（22）：2437-2445.

[3] Roerecke M，Rehm J.The cardioprotective association of average alcohol consumption and ischaemic heart disease：a systematic review and meta-analysis[J].Addiction，2012， 107（7）：1246-1260.

[4] Walker RK，Cousins VM，Umoh NA，et al.The good，the bad，and the ugly with alcohol use and abuse on the heart[J].Alcohol Clin Exp Res，2013，37（8）：1253-1260.

[5] Brien SE，Ronksley PE，Turner BJ，et al.Effect of alcohol consumption on biological markers associated with risk of coronary heart disease：systematic review and meta-analysis of interventional studies[J].BMJ，2011，342：d636.

[6] Navab M，Reddy ST，Van Lenten BJ，et al.HDL and cardiovascular disease：atherogenic and atheroprotective mech-anisms[J].Nat Rev Cardiol，2011，8（4）：222-232.

[7] Zhu W，Cheng KK，Vanhoutte PM，et al.Vascular effects of adiponectin：molecular mechanisms and potential therapeutic intervention[J].Clin Sci，2008，114（5）：361-374.

[8] Tian C，Jin X，Ye X，et al.Long term intake of 0.1% ethanol decreases serum adiponectin by suppressing PPARγ expression via p38 MAPK pathway[J].Food Chem Toxicol，2014，65：329-334.

[9] Lee S，Kwak HB.Role of adiponectin in metabolic and cardiovascular disease[J].J Exerc Rehabil，2014，10（2）：54-59.

[10] Zhang RH，Gao JY，Guo HT，et al.Inhibition of CYP2E1 attenuates chronic alcohol intake-induced myocardial contractile dysfunction and apoptosis[J].Biochim Biophys Acta，2013，1832（1）：128-141.

[11] Zhang Y，Ren J.ALDH2 in alcoholic heart diseases：molecular mechanism and clinical implications[J].Pharmacol Ther，2011，132（1）：86-95.

[12] Alatalo PI，Koivisto HM，Hietala JP，et al.Gender-dependent impacts of body mass index and moderate alcohol consumption on serum uric acid—an index of oxidant stress status？[J].Free Radic Biol Med，2009，46（8）：1233-1238.

[13] ZS Kaplan，SP Jackson.The role of platelets in atherothr-ombosis[J].Hematology，2011，2011（4）：51-61.

[14] Nanji AA，Liong EC，Xiao J，et al.Thromboxane inhibitors attenuate inflammatory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol administrations[J].Alcohol Clin Exp Res，2013，37（1）：31-39.

[15] Levy JH，Welsby I，Goodnough LT.Fibrinogen as a therapeutic target for bleeding：a review of critical levels and replacement therapy[J].Transfusion，2014，54（5）：1389-1405.

[16] George A，F(xiàn)igueredo VM.Alcoholic cardiomyopathy：a review[J].J Card Fail，2011，17（10）：844-849.

[17] Tan Y，Li X，Prabhu SD，et al.Angiotensin Ⅱ plays a critical role in alcohol-induced cardiac nitrative damage，cell death，remodeling，and cardiomyopathy in a protein kinase C/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase-dependent manner[J].J Am Coll Cardiol，2012，59（16）：1477-1486.

[18] Shearer F，Lang CC，Struthers AD.Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors in heart failure[J].Clin Pharmacol Ther，2013，94（4）：459-467.

[19] Rosenbaugh EG，Savalia KK，Manickam DS，et al.Antioxidant-based therapies for angiotensin Ⅱ-associated cardiovascular diseases[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2013，304（11）：R917-R928.

[20] Hajnóczky G，Buzas CJ，Pacher P，et al.Alcohol and mitochondria in cardiac apoptosis：mechanisms and visualization[J].Alcohol Clin Exp Res，2005，29（5）：693-701.

[21] Li R，Zheng W，Pi R，et al.Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-α prevents glycogen synthase 3β phosphorylation and inhibits cardiac hypertrophy[J].FEBS Lett，2007，581（17）：3311-3316.

[22] Son Y，Kim S，Chung HT，et al.Reactive oxygen species in the activation of MAP kinases[J].Methods Enzymol，2013，528：27-48.

[23] Aoyagi T，Matsui T.Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure[J].Curr Pharm Des，2011，17（18）：1818-1824.

[24] Doser TA，Turdi S，Thomas DP，et al.Transgenic overexpression of aldehyde dehydrogenase-2 rescues chronic alcohol intake-induced myocardial hypertrophy and contractile dysfunction[J].Circulation，2009，119（14）：1941-1949.

[25] Shahbaz AU，Sun Y，Bhattacharya SK，et al.Fibrosis in hypertensive heart disease：molecular pathways and cardioprotective strategies[J].J Hypertens，2010，28（Suppl 1）：S25-S32.

[26] Law BA，Carver WE.Activation of cardiac fibroblasts by ethanol is blocked by TGF-β inhibition[J].Alcohol Clin Exp Res，2013，37（8）：1286-1294.

[27] Ojeda ML，Barrero MJ，Nogales F，et al.Oxidative effects of chronic ethanol consumption on the functions of heart and kidney：folic acid supplementation[J].Alcohol Alcohol，2012，47（4）：404-412.

[28] Orogo AM，Gustafsson AB.Cell death in the myocardium：my heart won't go on[J].IUBMB Life，2013，65（8）：651-656.

[29] Jing L，Jin C，Li S，et al.Chronic alcohol intake-induced oxidative stress and apoptosis：role of CYP2E1 and calpain-1 in alcoholic cardiomyopathy[J].Mol Cell Biochem，2012，359（1-2）：283-292.

[30] Tsutsui H，Kinugawa S，Matsushima S.Oxidative stress and heart failure[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011， 301（6）：H2181-H2190.

[31] Burgoyne J R，Mongue-Din H，Eaton P，et al.Redox signaling in cardiac physiology and pathology[J].Circ Res，2012，111（8）：1091-1106.

（收稿日期：2015-10-12 本文編輯：顧雪菲）