鼻腔、鼻咽部非霍奇金淋巴瘤患者的治療與預(yù)后分析

陳偉，陳丹，潘敏，陳璐，肖玲，柯霞，洪蘇玲，胡國(guó)華，楊玉成

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶400016)

鼻腔、鼻咽部非霍奇金淋巴瘤患者的治療與預(yù)后分析

陳偉，陳丹，潘敏，陳璐，肖玲，柯霞，洪蘇玲，胡國(guó)華，楊玉成

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶400016)

目的探討鼻腔、鼻咽部不同細(xì)胞(B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK/T細(xì)胞)來(lái)源的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的臨床特點(diǎn)及其與生存率的相關(guān)性，為該病的臨床診治提供參考。方法回顧性分析2009年7月至2013年7月在本院確診的33例鼻腔、鼻咽部NHL的臨床資料并隨訪生存率，比較不同細(xì)胞來(lái)源、部位、治療方案、臨床分期等的生存率差異。結(jié)果本組資料中男性17例，女性16例，以40～60歲為主(51.5%)，以NK/T細(xì)胞最多見(jiàn)(16例，48.5%)，伴B癥狀者13例(39.4%)，被誤診者9例(27.3%)，兩次及以上活檢明確診斷者9例(27.3%)。原發(fā)部位為鼻咽部7例(21.2%)，鼻腔26例(78.8%)。根據(jù)Ann Arbor分期，Ⅰ/ⅡE期24例(72.7%)，Ⅲ/ⅣE期9例(27.3%)。全組估計(jì)中位生存時(shí)間42個(gè)月。單因素分析顯示，不同原發(fā)部位(P=0.007)、患者年齡(P=0.031)與生存預(yù)后相關(guān)。多因素分析顯示患者年齡是鼻腔、鼻咽部NHL的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.018)。不同細(xì)胞來(lái)源、治療方案、B癥狀有無(wú)、Ann Arbor分期、誤診活檢等分組比較，對(duì)生存率無(wú)明顯影響。3例行放化療加自體造血干細(xì)胞移植術(shù)的綜合治療患者，截止到末次隨訪時(shí)間均存活。結(jié)論NHL發(fā)病無(wú)明顯性別差異，好發(fā)于40～60歲，以NK/T細(xì)胞來(lái)源為主，預(yù)后較差；原發(fā)部位為鼻咽部者生存預(yù)后較原發(fā)于鼻腔者可能更差；患者年齡越大，預(yù)后越差。自體造血干細(xì)胞移植術(shù)可能值得進(jìn)一步實(shí)踐。

鼻腔；咽腫瘤；非霍奇金淋巴瘤；治療；預(yù)后

原發(fā)于鼻腔、鼻咽部的惡性淋巴瘤為結(jié)外淋巴瘤，病理類型多為非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)，依據(jù)免疫組化分型可分為B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞淋巴瘤。鼻腔淋巴瘤具有一定的地域分布特征，亞洲和拉丁美洲人多見(jiàn)T細(xì)胞及NK/T細(xì)胞淋巴瘤，并且NK/T細(xì)胞淋巴瘤居多，西方白種人多見(jiàn)B細(xì)胞淋巴瘤。鼻咽部NHL也主要見(jiàn)于亞洲及拉丁美洲。鼻腔、鼻咽NHL的臨床表現(xiàn)早期癥狀不典型，臨床易被誤診，影響治療及預(yù)后[1]。本文回顧性分析鼻腔、鼻咽部不同細(xì)胞來(lái)源的NHL的臨床特點(diǎn)、治療方法等及其與生存率相關(guān)性，為該病的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2009年7月至2013年7月期間在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院院經(jīng)病理學(xué)檢查及免疫組化染色證實(shí)，完成治療計(jì)劃，有完整資料的NHL患者33例。其中16例(48.5%)來(lái)源于NK/T細(xì)胞，8例(24.2%)來(lái)源于B細(xì)胞，9例(27.3%)來(lái)源于T細(xì)胞。7例發(fā)病部位在鼻咽部，26例在鼻腔。本組資料中男性17例，女性16例。中位年齡47歲(19～82歲)。13例(39.4%)患者出現(xiàn)B癥狀，即6個(gè)月內(nèi)不明原因的體重下降＞10%或原因不明的發(fā)熱(38℃以上)或盜汗。本病早期癥狀不典型，主要癥狀為鼻出血、鼻塞、嗅覺(jué)減弱、面部腫脹、疼痛等。共有9例(27.3%)誤診，其中6例誤診為鼻竇炎、鼻息肉，并行鼻竇開(kāi)放術(shù)；3例誤診為鼻中隔偏曲，并行鼻中隔成形術(shù)或下鼻甲成形術(shù)。8例患者先后兩次取病理活檢最終明確診斷，1例患者3次取活檢才明確診斷(表1)。

1.2 臨床分期臨床分期根據(jù)體格檢查、血液生化、胸部X片、腹部B超或CT、MRI和骨髓穿刺。所有患者治療前均進(jìn)行了鼻腔、鼻咽部CT或MRI檢查確定腫瘤侵犯范圍。根據(jù)1971年Ann Arbor分期系統(tǒng)及1989年修訂后的分期原則進(jìn)行分期。全組ⅠE期8例，ⅡE期16例，ⅢE期6例，ⅣE期3例。Ⅰ/ⅡE期24例(72.7%)，Ⅲ/ⅣE期9例(27.3%)。

表133 例鼻腔、鼻咽部NHL患者的臨床資料及單因素分析

1.3 治療方法關(guān)于鼻腔、鼻咽部NHL的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一方案?；颊咴诒驹褐委煏r(shí)，參照2008-2012年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，根據(jù)病情、經(jīng)濟(jì)狀況、依從性等，分別采取了化療、放療、放化療聯(lián)合、自體造血干細(xì)胞移植術(shù)等治療。單純化療組13例，其中ⅠE期3例，ⅡE期6例，ⅢE期2例，ⅣE期2例?；煼桨敢訡HOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)或其類似方案RE-CHOP方案(利妥昔單抗+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)、R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)、E-CHOP方案(依托泊苷+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)為主?；熞话銥?～6個(gè)療程，如無(wú)骨髓抑制及其余嚴(yán)重并發(fā)癥則間隔1個(gè)月化療一次?；熎陂g常規(guī)行血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等檢查了解身體情況。每一個(gè)療程中化療劑量：CHOP：環(huán)磷酰胺550 mg/m2，第1日靜注；多柔比星40 mg/m2，連續(xù)3 d靜注；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，第1日靜注；強(qiáng)的松100 mg/m2，連續(xù)5 d口服。單純放療組5例，ⅠE期1例，ⅡE期3例，ⅣE期1例。根據(jù)患者病變情況、體重、一般身體情況等確定放療總劑量。本組患者完成放療劑量為48～60 Gy，按每天1.8～2.0 Gy常規(guī)分割照射；照射范圍包括瘤床及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)(瘤床、鼻腔、鼻咽、上頜竇、鼻翼、頸部淋巴引流區(qū))。放療加化療組12例，ⅠE期3例，ⅡE期6例，ⅢE期3例?；煼桨竿瑔渭兓熣叻桨敢粯右訡HOP方案為主，另有2例采用SMILE方案(異環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷+地塞米松)。12例患者放療劑量48～60 Gy不等；3例行自體造血干細(xì)胞移植術(shù)，ⅠE期、ⅡE期、ⅢE期各1例；并都行E-CHOP方案全程化療及放療，劑量為54 Gy；照射范圍包括瘤床及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，按每天1.8～2.0 Gy常規(guī)分割照射。

1.4 隨訪主要采用電話隨訪為主，另有門診復(fù)查、信件隨訪等途徑，隨訪截止日期為2014年8月10日。生存時(shí)間的計(jì)算為確診時(shí)間至死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔。隨訪時(shí)間平均38.9個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。由于部分病例隨訪時(shí)間不到3年，部分患者截止末次隨訪仍存活而存在截尾數(shù)據(jù)，故對(duì)生存概率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，并用log rank法對(duì)結(jié)果進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，采用COX回歸分析進(jìn)行多因素分析。腫瘤相關(guān)死亡為本研究的終點(diǎn)事件。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

33例患者中，全組估計(jì)中位生存時(shí)間42個(gè)月。死亡患者的死亡原因均為疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。治療方案以單純化療及化療加放療的綜合治療為主，單純化療13例(39.4%)，化療加放療12例(36.4%)。另有3例行放化療加自體造血干細(xì)胞移植術(shù)的綜合治療患者，截止到末次隨訪時(shí)間均存活(2例超過(guò)36個(gè)月、1例超過(guò)22個(gè)月)。納入單因素分析的臨床特征包括患者的年齡、性別、NHL的細(xì)胞來(lái)源、發(fā)病部位、治療方法、B癥狀、Ann Arbor分期、誤診情況、活檢次數(shù)。結(jié)果顯示，不同原發(fā)部位及發(fā)病年齡與NHL患者的預(yù)后相關(guān)，見(jiàn)表1。Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1。原發(fā)部位為鼻咽部者生存預(yù)后較原發(fā)于鼻腔者更差(P=0.007)，年齡越大預(yù)后越差(P=0.031)。將單因素分析中顯示與預(yù)后相關(guān)的兩因素年齡及發(fā)病部位納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示患者年齡是NHL的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.018)。

圖1 生存曲線

3 討論

鼻腔、鼻咽部NHL的病因不明，大量研究表明可能與環(huán)境因素、EB病毒、基因突變、蛋白的異常表達(dá)等相關(guān)[2]。本病的早期癥狀為鼻出血、單側(cè)鼻塞、鼻腔臭味、流涕、發(fā)熱等，進(jìn)行性發(fā)展可侵犯鼻竇、面頰部、眼眶、顱骨，表現(xiàn)出如鼻背隆起、頭痛、面部麻木、硬腭穿孔等相應(yīng)癥狀。部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗和體重減輕等B癥狀。臨床上常易誤診成鼻竇炎、鼻息肉及鼻咽癌[3]。本研究發(fā)現(xiàn)有B癥狀者約占2/5(13/33，39.4%)；有9例患者先后被誤診為鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲，誤診近1/3(9/33)。本研究未發(fā)現(xiàn)誤診對(duì)預(yù)后有明顯影響，有必要增加樣本量進(jìn)一步研究。因此，診斷本病時(shí)必須完整詢問(wèn)病史，進(jìn)行全面查體，注意全身有無(wú)腫大淋巴結(jié)，并結(jié)合CT、MRI、PET/CT等影像學(xué)檢查[4]，進(jìn)行全面評(píng)估，制定診療計(jì)劃，并做好療效評(píng)價(jià)隨訪。

本病的確診依據(jù)病理檢查，不同細(xì)胞來(lái)源的NHL具有各自特征性的免疫表型。本病應(yīng)盡早行病理活檢,通過(guò)免疫組化進(jìn)行病理分型。在臨床的實(shí)際操作中因瘤體周邊多為壞死組織或病變部位較深，故活檢難度大，有不少患者需多次活檢才得以確診[3]。本研究中，近1/3的患者(27.3%)進(jìn)行了兩次及以上的病理活檢。因多次活檢導(dǎo)致診斷時(shí)間長(zhǎng)，甚至癌細(xì)胞擴(kuò)散而可能影響預(yù)后，本研究未發(fā)現(xiàn)多次活檢對(duì)預(yù)后有明顯影響，有必要增加樣本量進(jìn)一步研究。關(guān)于鼻腔、鼻咽部NHL的免疫表型和臨床治療及預(yù)后關(guān)系目前少有報(bào)道。Kim等[5]對(duì)80例原發(fā)于鼻腔鼻竇非霍奇金淋巴瘤患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞來(lái)源為B細(xì)胞23.8%(19/80)、T細(xì)胞33.8%(27/80)、NK/T細(xì)胞42.5% (34/80)。三組的五年存活率分別為57%、80%、37%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，但各組患者局部復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究與該文獻(xiàn)報(bào)道相似，也以NK/T細(xì)胞來(lái)源為主，約占一半(16/33，48.5%)，但三種亞型治療方式及生存率無(wú)明顯差異，可能受樣本量較小的影響。

B癥狀可能和腫瘤相關(guān)因子釋放增多有關(guān)，被較多學(xué)者認(rèn)為是淋巴瘤患者的不良預(yù)后因素[6]，本研究中有無(wú)B癥狀對(duì)生存率無(wú)明顯影響，這可能與病例數(shù)少有關(guān)。較多研究發(fā)現(xiàn)Ann Arbor分期為鼻腔NHL患者的獨(dú)立預(yù)后因素[6]。本研究中未發(fā)現(xiàn)是獨(dú)立預(yù)后因素，考慮可能與病例數(shù)少有關(guān)。Ann Arbor分期也存在一定的局限性，如無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處侵犯均為ⅠE期，對(duì)于腫瘤局限于鼻腔及超出鼻腔累及鼻竇甚至全組鼻竇的患者可能仍被分為同一期。故對(duì)鼻腔、鼻咽部NHL的分期有必要進(jìn)一步細(xì)分，可能更利于臨床實(shí)踐。

鼻腔、鼻咽部NHL的預(yù)后差，日益引起人們關(guān)注，有報(bào)道稱年齡可成為鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，而性別對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響[7]。本研究中男女構(gòu)成相似，40～60歲者占一半以上(17/33，51.5%)。因本病為少見(jiàn)的惡性腫瘤，尚無(wú)大型隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性的研究來(lái)比較其不同的治療方案，因此尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，治療方案主要為放療和化療為主的綜合治療。本研究中綜合治療占45.5%(15/33)，單純化療及放療加化療的淋巴瘤患者生存率比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來(lái)，自體造血干細(xì)胞移植治療NHL越來(lái)越引起重視。有學(xué)者認(rèn)為，大劑量化療后結(jié)合自體造血干細(xì)胞移植是治療復(fù)發(fā)性鼻腔或鼻竇淋巴瘤的一種有效療法[8]。本研究中3例行放化療加自體造血干細(xì)胞移植術(shù)的綜合治療患者截止到末次隨訪時(shí)間均存活。但因病例數(shù)少，未行對(duì)比性分析，有必要進(jìn)一步對(duì)比研究。

鼻腔及鼻咽部?jī)蓚€(gè)不同部位NHL的對(duì)比性研究報(bào)道較少。鼻咽部NHL屬韋氏環(huán)NHL的一部分，易發(fā)生頸淋巴結(jié)受侵，而鼻腔鼻竇的淋巴組織則是繼發(fā)的孤立淋巴組織，因而二者NHL的免疫表型常存在差異，臨床預(yù)后可能也有差異。本研究中7例鼻咽部NHL有4例(57%)為B細(xì)胞來(lái)源。多因素分析發(fā)現(xiàn)不同發(fā)病部位不屬于獨(dú)立預(yù)后因素，但單因素分析發(fā)現(xiàn)鼻咽部NHL的生存率預(yù)后較鼻腔NHL差，有必要增加樣本量進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)鼻腔、鼻咽部NHL的發(fā)病率雖然低，但侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差。本病發(fā)病男女無(wú)明顯差異，好發(fā)于40～60歲，以NK/T細(xì)胞來(lái)源為主，原發(fā)于鼻咽部NHL的生存率較原發(fā)于鼻腔者可能更差。多因素分析顯示患者的年齡為獨(dú)立的預(yù)后因素，患者年齡越大，預(yù)后越差。但由于樣本量較小，不同細(xì)胞來(lái)源、有無(wú)B癥狀、不同治療方案、臨床分期對(duì)生存率的影響等值得進(jìn)一步研究，特別是自體造血干細(xì)胞移植術(shù)值得進(jìn)一步實(shí)踐。

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Treatment and survival analysis of patients with non-Hodgkin's lymphoma in the nasal cavity and nasopharynx.

CHEN Wei,CHEN Dan,PAN Min,CHEN Lu,XIAO Ling,KE Xia,HONG Su-ling,HU Guo-hua,YANG Yu-cheng. Department of Otolaryngology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016, Chongqing,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics,survival rate of patients with non-Hodgkin’s lymphoma(NHL)in the nasal cavity and nasopharynx,then to provide the reference for its clinical diagnosis and treatment.MethodsThe clinical data of 33 patients with NHL in nasal cavity and nasopharyngeal confirmed in our hospital from July 2009 to July 2013 was retrospectively analyzed.The survival rate of patients with different cell sources,locations,treatments,and clinical stages were compared.ResultsAmong the 33 cases(17 males and 16 females),mainly 40～60 years old(51.5%),there were 16 cases(48.5%)derived from NK/T cell,13 cases(39.4%)with B symptoms,9 cases(27.3%)of misdiagnosis,and 9 cases(27.3%)confirmed by two or more times of biopsy.As for primary sites,7 cases(21.2%)were in nasopharynx and 26 cases(78.8%)were in nasal cavity.For Ann Arbor staging,24 cases(72.7%) were inⅠ/Ⅱand 9 cases(27.3%)inⅢ/Ⅳ.The median survival time was 42 months.Univariate analysis showed that different primary site(P=0.007),age(P=0.031)were correlated with survival,and multivariate analysis showed that age was an independent prognostic factors(P=0.018).Cell sources,treatments,whether with B symptoms,Ann Arbor stage,and misdiagnosis showed no significant effect on survival rate.The three patients undergoing radiotherapy and chemotherapy combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation were all alive at the end of the follow-up. ConclusionNHL shows no significant difference between gender,and is mainly observed in 40～60 years old,which is mainly derived from NK/T cell and results in poor prognosis.The prognosis of patients with NHL in the nasopharynx could be worse than that tin nasal cavity.The older the patients,the worse the prognosis.Autologous hematopoietic stem cell transplantation may be worthy of further practice.

Nasal cavity;Phangeal neoplasms;Non-Hodgkin lymphoma;Treatment;Prognosis

R730.263

A

1003—6350（2016）02—0194—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.02.008

2015-08-31)

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目[編號(hào)：衛(wèi)辦醫(yī)政函(2012)649號(hào)]；重慶市自然科學(xué)基金(編號(hào)：cstc2013jcyjA10036)；重慶市衛(wèi)生局一般項(xiàng)目(編號(hào)：2012-2-024)；重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)2015年醫(yī)學(xué)高端后備人才培養(yǎng)項(xiàng)目(編號(hào)：2015HBRC004)

楊玉成。E-mail：yychxh@163.com