多靶點治療難治性成人腎病綜合征療效觀察

楊小蘭，蔡新明，鄧兆燕

(玉林市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 玉林 537000)

多靶點治療難治性成人腎病綜合征療效觀察

楊小蘭，蔡新明，鄧兆燕

(玉林市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 玉林 537000)

目的 探討多靶點治療對難治性成人腎病綜合征(RNS)患者腎功能的影響。方法選取2012年5月至2014年5月我院腎內(nèi)科收治的78例RNS患者作為研究對象，采用數(shù)字隨機表法分為對照組和觀察組各39例，均給予常規(guī)治療，觀察組給予潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司治療，對照組給予潑尼松+環(huán)磷酰胺，治療前后檢測兩組患者24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)水平，以及白細(xì)胞介素-8(IL-8)、尿白細(xì)胞介素-6(IL-6)及T淋巴細(xì)胞水平。評估兩組患者的療效及用藥安全性。結(jié)果觀察組患者治療有效率為71.79%(28/39)，明顯高于對照組的41.03%(16/39)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后24 h尿蛋白定量、Scr水平明顯低于對照組[(0.71±0.82)g/24 h vs(1.30±1.06)g/24 h、(70.26±9.66)μmol/L vs(76.27±10.28)μmol/L]，ALB明顯高于對照組[(36.87±6.29)g/L vs(32.04±5.28)g/L]，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后的IL-6、IL-8水平均明顯下降，且低于對照組[(42.34±9.37)pg/ml vs(63.68±8.23)pg/ml、(59.86±9.85)pg/ml vs(81.06±5.29)pg/ml]，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組[(63.39±5.29)%vs(58.67±6.07)%、(36.11±5.16)%vs(31.05±5.97)%、(1.53±0.71)%vs(1.27±0.86)%]，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組和對照組的不良用藥反應(yīng)率分別為25.64%(10/39)和30.77%(12/39)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.25，P＞0.05)。結(jié)論潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療RNS能夠改善腎功能，維持機體免疫功能，提高臨床療效。

腎病綜合征；難治性；霉酚酸酯；他克莫司；腎功能；免疫功能

腎病綜合征是由多種腎臟病理性損傷導(dǎo)致嚴(yán)重尿蛋白及其引起的一組臨床表現(xiàn)，包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome，RNS)指原發(fā)性腎病綜合征患者足量激素治療8周無效或復(fù)發(fā)、激素依賴，占原發(fā)性腎病綜合征的30%～50%[1]。環(huán)磷酰胺是臨床治療RNS較為常見藥物，但單獨用藥效果不理想。近年來，有學(xué)者采用不同作用機制的免疫抑制藥物結(jié)合治療RNS，取得顯著成效[2]。本研究分析了潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療RNS的效果、安全性及對患者腎功能、免疫功能的影響，為臨床治療RNS提供資料，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》[3]中擬定的原發(fā)性腎病綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)腎穿刺活檢證實；②足量激素治療8周無效或反復(fù)發(fā)作、激素依賴；③自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肺功能障礙；②過敏體質(zhì)；③腎衰竭；④急性或慢性感染；⑤治療依從性差；⑥入組前6個月內(nèi)接受免疫治療；⑦妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 將2012年5月至2014年5月我院腎內(nèi)科收治且符合以上標(biāo)準(zhǔn)的78例RNS患者作為研究對象，采用數(shù)字隨機表法分為觀察組和對照組各39例。觀察組中男性22例，女性17例；年齡20～58歲，平均(35.26±6.38)歲；病程6～38個月，平均(13.28±3.14)個月。病理類型：15例系膜增生性腎炎，9例系膜毛細(xì)血管性腎病，8例膜性腎病，4例微小病變型腎病，3局部性節(jié)段腎炎。對照組中男性24例，女性15例；年齡22～60歲，平均(36.97±7.12)歲；病程8～39個月，平均(14.28±3.58)個月。病理類型：16例系膜增生性腎炎，10例系膜毛細(xì)血管性腎病，6例膜性腎病，5例微小病變型腎病，2例局部性節(jié)段腎炎。兩組患者的性別、年齡、病程、病理類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 觀察組給予潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療。根據(jù)患者體質(zhì)量給藥：＜50 kg給予霉酚酸酯0.75 g/d，他克莫司3 mg/d；≥50 kg給予霉酚酸酯1 g/d，他克莫司3 mg/d，均分2次空腹服用，間隔12 h，持續(xù)用藥6個月；第7個月，用藥劑量調(diào)整為霉酚酸酯0.5 g/d，他克莫司2 mg/d，分2次服用，持續(xù)用藥6個月。給予潑尼松治療，起始劑量為60 mg/d，清晨頓服，持續(xù)用藥4周后，每2周劑量遞減5 mg/d，劑量減至20 mg/d后，每2周遞減2.5 mg，直至停藥。對照組給予潑尼松+環(huán)磷酰胺治療。潑尼松治療的起始劑量為60 mg/d，清晨頓服，持續(xù)用藥8周后，每周劑量遞減5 mg/d，劑量減至20 mg/d后，每周遞減5 mg，直至停藥。給予12 mg/kg環(huán)磷酰胺靜注，總量不超過150 mg/kg，間隔1 d用藥1次，持續(xù)用藥12個月。

1.4 觀察指標(biāo)與檢驗方法 留取24 h尿液，采用DCA2000分析儀檢測24 h尿蛋白定量；行空腹靜脈采血，采用全自動生化分析儀檢測血清白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)，采用雙抗體夾心法ELISA檢測白細(xì)胞介素-8(IL-8)、尿白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，采用直接熒光染色法檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：尿蛋白≤3.0 g/24 h，其余指標(biāo)恢復(fù)正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量下降≥50%，ALB≥3.0 g，腎功能恢復(fù)正常；無效：24 h尿蛋白定量下降＜50%或腎功能惡化；總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療有效率為71.79%(28/39)，明顯高于對照組的41.03% (16/39)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.51，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例]

2.2 兩組患者治療前后腎功能比較 治療前兩組患者的24 h尿蛋白定量、ALB、Scr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的24 h尿蛋白定量、Scr明顯著低于對照組，ALB明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的腎功能比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的腎功能比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別 觀察時間24 h尿蛋白定量(g/24 h) ALB (g/L) Scr (μmol/L)觀察組(n=39)治療前治療后t值P值對照組(n=39)治療前治療后t值P值3.64±2.03 0.71±0.82a8.35＜0.05 3.59±2.11 1.30±1.06 6.06＜0.05 23.69±5.64 36.87±6.29a9.74＜0.05 24.11±6.28 32.04±5.28 6.04＜0.05 89.68±11.63 70.26±9.66a8.02＜0.05 87.54±12.36 76.27±10.28 4.39＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的尿IL-6、IL-8比較 治療前兩組患者的尿IL-6、IL-8比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組IL-6、IL-8均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的尿IL-6、IL-8比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的尿IL-6、IL-8比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別 觀察時間IL-6(pg/ml)IL-8(pg/ml)觀察組(n=39)治療前治療后t值P值對照組(n=39)治療前治療后t值P值98.64±15.64 42.34±9.37a19.28＜0.05 93.05±17.82 63.68±8.23 9.34＜0.05 125.97±12.17 59.86±9.85a26.37＜0.05 127.63±14.16 81.06±5.29 19.24＜0.05

2.4 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞比較 治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組(n=39)觀察時間治療前治療后t值P值對照組(n=39)治療前治療后t值P值CD3+(%) 52.68±6.71 63.39±5.29a7.83＜0.05 53.06±7.26 58.67±6.07 3.70＜0.05 CD4+(%) 25.64±4.26 36.11±5.16a9.77＜0.05 26.34±5.38 31.05±5.97 3.66＜0.05 CD4+/CD8+(%) 0.95±0.63 1.53±0.71a3.82＜0.05 0.94±0.43 1.27±0.86 2.14＜0.05

2.5 兩組患者的不良用藥反應(yīng)比較 觀察組患者中10例出現(xiàn)不良反應(yīng)，占25.64%，5例惡心、嘔吐，1例肺部感染，2例血糖升高，2例白細(xì)胞減少；對照組患者中12例出現(xiàn)不良反應(yīng)，占30.77%，其中4例惡心、嘔吐，2例肺部感染感染，1例上呼吸道感染，3例血糖升高，1例白細(xì)胞減少；兩組患者的不良用藥反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.25，P＞0.05)。

3 討 論

RNS指原發(fā)性腎病綜合征患者經(jīng)足量激素治療無效、激素依賴等，臨床尚無治療RNS的有效療法。環(huán)磷酰胺屬于烷化劑，進(jìn)入人體后能迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物磷酸酰胺氮芥，與DNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程，可減少T細(xì)胞和B細(xì)胞，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫。目前，激素聯(lián)合聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療RNS的經(jīng)典用藥方案，但臨床療效并不理想，且毒副反應(yīng)較多[4]。

多靶點免疫治療屬于新型免疫抑制療法，廣泛用于治療器官移植抗排異、狼瘡性腎炎。我院采用潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司行多靶點治療，其中潑尼松是臨床常用激素藥物。霉酚酸酯為抗代謝免疫抑制劑，能選擇性作用于T淋巴細(xì)胞增殖，維持機體免疫功能。他克莫司為新型免疫抑制劑，對T淋巴細(xì)胞的抑制作用高于環(huán)孢素100倍以上，常用于治療器官移植后抗排異反應(yīng)、自身免疫疾病中。不同于單一抑制劑治療，多靶點療法可充分發(fā)揮藥物間協(xié)同作用，起到增效的作用；可減少單種免疫抑制劑用藥劑量，降低不良用藥反應(yīng)發(fā)生率。本組研究中，觀察組臨床療效明顯高于對照組，腎功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。馮煒等[5]研究指出，激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯的緩解率顯著高于環(huán)磷酰胺治療，本研究結(jié)果與其一致。謝志娟等[6]研究激素+霉酚酸酯+他克莫司治療狼瘡性腎炎的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺單獨用藥，且用藥安全性較高。常娥娟等[7]指出，多靶點治療狼瘡性腎炎12個月后，白蛋白、24 h腦蛋白定量顯著高于治療前，疾病緩解為90%。

有研究認(rèn)為，RNS與蛋白尿、免疫抑制、炎性介質(zhì)等顯著相關(guān)[8]。炎性因子會刺激細(xì)胞釋放大量的炎性介質(zhì)，造成免疫功能失調(diào)，加重RNS病情。IL-6、IL-8是重要的細(xì)胞因子，持續(xù)升高會刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖，加重腎臟損傷程度。劉艾芹等[9]指出，免疫功能紊亂可能參與成人腎病綜合征發(fā)生、發(fā)展中。鄭麗萍等[10]研究表明，RNS患者T淋巴細(xì)胞亞群異常和IL-6、IL-8因子可產(chǎn)生交聯(lián)作用，間接參與免疫功能紊亂中，造成機體免疫失衡，導(dǎo)致蛋白尿反復(fù)出現(xiàn)。本組研究中，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，IL-6、IL-8明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由結(jié)果可看出，多靶點治療能夠更好地維持機體免疫功能。

綜上所述，潑尼松+霉酚酸酯+他克莫司多靶點治療RNS，能降低機體炎性水平，調(diào)節(jié)免疫功能紊亂，控制病情發(fā)展，改善腎功能，提高疾病緩解率。

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Curative effect of multi-target therapy in adult patients with refractory nephrotic syndrome.

YANG Xiao-lan,CAI Xin-ming,DENG Zhao-yan.Department of Urology,the First People's Hospital of Yulin City,Yulin 537000,Guangxi, CHINA

Objective To investigate the effects of multi-target therapy on renal function of patients with refractory nephrotic syndrome(RNS).MethodsSeventy-eight patients with RNS who were admitted into our hospital between May 2012 and May 2015 were selected as the study subjects,which were randomly divided into the control group and the observation group by a random number table,with 39 patients in each group.All the patients were given routine therapy.The observation group was treated with prednisone combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus,while the control group was treated with prednisone and cyclophosphamide.The levels of 24 h urinary protein quantification, serum albumin(ALB),serum creatinine(Scr),interleukin-8(IL-8),urine interleukin-6(IL-6)and T lymphocytes in the two groups of patients were detected before and after treatment.The curative effects and safety of medication in the two groups were evaluated.ResultsThe effective rate in the observation group(71.79%,28/39)was significantly higher than that in the control group(41.03%,16/39),P＜0.05.The levels of 24 h urine protein quantification and Scr in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group[(0.71±0.82)g/24 h vs (1.30±1.06)g/24 h,(70.26±9.66)μmol/L vs(76.27±10.28)μmol/L],while ALB was significantly higher than that in the control group[(36.87±6.29)g/L vs(32.04±5.28)g/L],P＜0.05.After treatment,levels of IL-6 and IL-8 in the observation group decreased significantly and were lower than those in the control group[(42.34±9.37)pg/ml vs(63.68±8.23)pg/ml, (59.86±9.85)pg/ml vs(81.06±5.29)pg/ml],P＜0.05.CD3+,CD4+,CD4+/CD8+in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group[(63.39±5.29)%vs(58.67±6.07)%,(36.11±5.16)%vs (31.05±5.97)%,(1.53±0.71)%vs(1.27±0.86)%],P＜0.05.ConclusionMulti-target therapy with prednisone,mycophenolate mofetil and tacrolimus in the treatment of RNS can improve the renal function,maintain body′s immune function and improve the clinical efficacy.

Nephrotic syndrome;Refractory;Mycophenolate mofetil;Tacrolimus;Renal function;Immune function

R692

A

1003—6350（2016）06—0909—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.017

2015-10-21)

楊小蘭。E-mail：yanh7801@163.com