產(chǎn)前診斷中胎兒性染色體異常及臨床分析

薛會(huì)麗， 李麗英， 陳雪美， 李 英， 黃海龍， 徐兩蒲

產(chǎn)前診斷中胎兒性染色體異常及臨床分析

薛會(huì)麗， 李麗英， 陳雪美， 李 英， 黃海龍， 徐兩蒲

目的 探討不同介入性產(chǎn)前診斷指征與胎兒性染色體異常之間的關(guān)系。 方法 對(duì)14 680例行介入性產(chǎn)前診斷的孕婦制備胎兒染色體，分析胎兒性染色體異常與產(chǎn)前診斷指征的相關(guān)性。 結(jié)果 檢出胎兒性染色體異常118例(0.80%)，其中數(shù)目異常45例(38.14%，45/118)，包括47,XXX 16例，45,X 14例，47,XXY 8例，47,XYY 7例；結(jié)構(gòu)異常36例(30.51%，36/118)，包括臂間倒位27例，易位2例，X長(zhǎng)臂缺失2例，i(Xp)2例，i(Xq)及Yp+各1例；嵌合體37例(31.36%，37/118)。118例中，產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)50例，高齡38例，不良孕產(chǎn)史6例，超聲異常28例，其中6例合并以上指征≥2個(gè)。 結(jié)論 各種介入性產(chǎn)前診斷指征對(duì)胎兒性染色體異常的檢出均有重要價(jià)值。

產(chǎn)前診斷； 性染色體畸變； 遺傳咨詢

介入性產(chǎn)前診斷,即采用侵入性取材技術(shù)，在早、中、晚孕期采取胎兒絨毛或羊水及胎兒臍靜脈血的方式獲得胎兒細(xì)胞，繼而分析胎兒的染色體核型，以達(dá)到產(chǎn)前診斷的目的。新生兒中性染色體異常發(fā)生率約為1/1 000～1/900[1]。性染色體異常可引起性器官發(fā)育不全，患者可伴有其他臟器結(jié)構(gòu)或功能異常，或伴有智力低下或精神及神經(jīng)功能障礙，是男女性征發(fā)育異常、不孕不育的原因之一。筆者對(duì)產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)的性染色體異常胎兒的資料進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2001年6月-2014年8月到筆者醫(yī)院就診的有產(chǎn)前診斷指征的孕婦14 680例，年齡(30.0±3.4)歲(19～48歲)，孕周(23.5±2.6)周(18～37周)，其中行羊膜腔穿刺術(shù)13 611例，臍靜脈穿刺術(shù)1 069例。主要產(chǎn)前診斷指征包括：胎兒超聲異常、產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)、高齡、不良孕產(chǎn)史等。

1.2 方法 在孕周為16～23+6周時(shí)行羊膜腔穿刺術(shù)，≥24周行臍靜脈穿刺術(shù)。穿刺均在B超引導(dǎo)下進(jìn)行，抽取羊水20 mL或臍血2 mL，常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)、收獲、制片和G顯帶，通過全自動(dòng)染色體掃描儀(GSL-120，德國(guó)Leica公司)進(jìn)行掃描、拍照，按照人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制(ISCN2009)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行核型分析。每例計(jì)數(shù)20個(gè)細(xì)胞，分析至少5個(gè)核型，發(fā)現(xiàn)嵌合體則加大計(jì)數(shù)。必要時(shí)加做C帶、N帶及父母染色體檢查。

1.3 核型分析及嵌合體的診斷 計(jì)數(shù)30個(gè)細(xì)胞，分析5個(gè)核型，必要時(shí)收獲第3瓶細(xì)胞補(bǔ)充計(jì)數(shù)。若為嵌合體標(biāo)本或在單個(gè)培養(yǎng)瓶中單個(gè)細(xì)胞出現(xiàn)額外的性染色體或性染色體單體時(shí)需加倍計(jì)數(shù)(即在第2個(gè)培養(yǎng)瓶計(jì)數(shù)10個(gè)細(xì)胞，在第3個(gè)培養(yǎng)瓶計(jì)數(shù)20個(gè)細(xì)胞)，甚至計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞。嵌合體的診斷標(biāo)準(zhǔn)：100個(gè)核型中，相同的數(shù)目異常核型≥5個(gè)或相同的結(jié)構(gòu)異常核型≥3個(gè)則認(rèn)為是真性嵌合，否則認(rèn)為是假性嵌合。羊水染色體結(jié)果診斷為真性嵌合體則建議抽臍血復(fù)查，并結(jié)合系統(tǒng)胎兒三維彩超結(jié)果綜合評(píng)估，進(jìn)行遺傳咨詢。

2 結(jié) 果

2.1 性染色體異常的類型、發(fā)生率及妊娠結(jié)局 14 680例中，胎兒性染色體異常118例(0.80%)，包括：(1)單純數(shù)目異常45例(38.14%，45/118)，其中47,XXX 16例，45,X 14例，47,XXY 8例，47,XYY 7例。45例中，3例47,XXX繼續(xù)妊娠，1例45,X順娩，1例45,X死胎，余40例孕婦均選擇終止妊娠。(2)單純結(jié)構(gòu)異常36例(30.51%，36/118)，其中inv(Y)25例，t(X;11)(q13;p15)、inv(X)(p11.4q25)及inv(X)(p21.2q22.2)各1例，均與親代核型一致，余為新生畸變[X長(zhǎng)臂缺失及X短臂等臂各2例，t(X;18)(q26;q12)、X長(zhǎng)臂等臂及Yp+各1例]。36例中，25例選擇繼續(xù)妊娠，包括[46,X,inv(Y)(p11q11)pat]22例，[46,X,t(X;11)(q13;p15)mat]、[46,X,inv(X)(p21.2q22.2)mat]和[46,X,Yp+dn]各1例；余11例選擇終止妊娠。(3)嵌合體37例(31.36%，37/118)，其中數(shù)目異常嵌合體30例，結(jié)構(gòu)異常嵌合體2例，數(shù)目合并結(jié)構(gòu)異常嵌合體5例(表1)。羊水真性嵌合體34例，其中4例復(fù)查臍血染色體，證實(shí)3例為真性嵌合，1例為假性嵌合。37例中，選擇終止妊娠26例，繼續(xù)妊娠9例，自然流產(chǎn)1例，失訪1例。

表1 118例胎兒性染色體異常核型分布、產(chǎn)前診斷指征和妊娠結(jié)局

Tab 1 118 cases of fetal chromosome abnormal karyotype distribution, indications of prenatal diagnosis and pregnancy outcome

類 型核 型n產(chǎn)前診斷指征妊娠結(jié)局?jǐn)?shù)目異常45，X14MSS+7例胎兒頸部水囊瘤2例胎兒頸部水囊瘤合并MSS+2例NF增厚、AMA及心臟畸形a各1例終止妊娠終止妊娠順娩1例，死胎1例終止妊娠47，XXX16MSS+3例AMA12例胎兒畸形b1例終止妊娠繼續(xù)妊娠3例，引產(chǎn)9例終止妊娠47，XXY8AMA4例MSS+3例多內(nèi)臟反位1例終止妊娠終止妊娠終止妊娠47，XYY7胎兒畸形c及MSS+各3例胎兒NF增厚1例終止妊娠終止妊娠結(jié)構(gòu)異常46，X，t(X；11)(q13；p15)mat1AMA繼續(xù)妊娠46，X，t(X；18)(q26；q12)1MSS+終止妊娠46，X，i(X)(q10)2不良生育史及AMA各1例終止妊娠46，X，i(X)(p10)1AMA終止妊娠46，X，inv(X)(p11．4q25)mat1AMA；右腎多囊性發(fā)育不良；單臍動(dòng)脈終止妊娠46，X，inv(X)(p21．2q22．2)mat1MSS+繼續(xù)妊娠46，X，del(X)(p11)2胎兒NT增厚及MSS+各1例終止妊娠46，X，del(X)(p21)1AMA終止妊娠(引產(chǎn)后見胎兒偏小)46，X，inv(Y)(p11q11)pat25AMA9例MSS+8例不良生育史及NF增厚各2例胎兒畸形d4例繼續(xù)妊娠繼續(xù)妊娠繼續(xù)妊娠3例選擇引產(chǎn)，余繼續(xù)妊娠46，X，Yp+dn1MSS+；羊水過多剖宮產(chǎn)，智力低下，顱腦CT示腦積水嵌合體47，XXY/46，XY4AMA2例；不良生育史2例繼續(xù)妊娠3例，終止妊娠1例45，X/47，XXX3AMA2例；三尖瓣輕度反流、LVEF1例終止妊娠47，XXX/46，XX2AMA及胎兒LVEF各1例繼續(xù)妊娠47，XXX/47，XX，t(X；1)(q21；p3)1MSS+終止妊娠47，XYY[8]/46，XY[72]1MSS+繼續(xù)妊娠47，XYY[68]/45，X[32]1MSS+終止妊娠45，X/46，XX12MSS+；胎兒主動(dòng)脈弓狹窄，長(zhǎng)骨短1例MSS+；胎兒側(cè)腦室輕度擴(kuò)張1例LVEF、唐氏兒生育史各1例，MSS+8例終止妊娠終止妊娠終止妊娠剖宮產(chǎn)娩表型正常女嬰1例，自然流產(chǎn)1例，余終止妊娠45，X/46，XY7胎兒水腫、AMA及LVEF各1例，MSS+4例終止妊娠(男性外陰1例，女性外陰2例)繼續(xù)妊娠1例(男嬰)，余均終止妊娠(男性外陰2例，女性外陰1例)45，X/46，X，i(Xq)2MSS+1例LVEF、FL、HL小于孕周1例終止妊娠終止妊娠45，X[39]/46，X，+mar[11]1MSS+終止妊娠46，X，del(X)(q21)[2]/46，XX[96]1AMA剖宮產(chǎn)娩一表型正常女嬰45，X[8]/46，X，del(X)(p22)[68]1MSS+終止妊娠46，Y，t(X；5)(q13；q33)[5]/46，XY[50]1MSS+失訪

AMA：高齡妊娠；MSS+：產(chǎn)前母血清篩查高風(fēng)險(xiǎn)；LVEF：左心室強(qiáng)回聲灶；NF：胎兒頸部皺褶厚度. a：主動(dòng)脈狹窄、室間隔缺損、右心發(fā)育不良、三尖瓣返流；b：胎兒唇腭裂、Dandy-Walker綜合征；c：分別為胎兒肺動(dòng)脈狹窄、室間隔缺損，胎兒多囊性腎發(fā)育不良，單心室、卵圓孔間距增寬，室間隔缺損；d：分別為胃泡未顯示、羊水過多，胎兒腰骶部脊柱裂、室間隔缺損，雙腎重度積水，全身水腫、單臍動(dòng)脈.

2.2 性染色體異常的產(chǎn)前診斷指征 118例妊娠性染色體異常胎兒的孕婦中，產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)50例，高齡孕婦38例，不良孕產(chǎn)史6例，超聲異常28例，其中6例合并以上指征≥2個(gè)(表2)。

表2 37例胎兒性染色體嵌合體的產(chǎn)前診斷指征

AMA：高齡妊娠；MSS+：產(chǎn)前母血清篩查高風(fēng)險(xiǎn)；LVEF：左心室強(qiáng)回聲灶.

3 討 論

3.1 性染色體異常的產(chǎn)前診斷指征 高齡孕婦由于卵子老化，生殖細(xì)胞或受精卵在細(xì)胞分裂時(shí)發(fā)生染色體不分離、丟失或畸變的幾率增高[2]，故胎兒性染色體異常的概率也會(huì)增加。本研究結(jié)果顯示，14 680例孕婦中檢出胎兒性染色體異常118例，發(fā)生率占0.80%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的1.06%[3]。這可能與該文獻(xiàn)的樣本數(shù)量?jī)H1 130例有關(guān)。而異常的118例孕婦中，高齡孕婦就有38例，提示高齡孕婦是發(fā)生性染色體異常的高風(fēng)險(xiǎn)人群。血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)50例，說明產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)不僅提示有21三體、18三體，對(duì)其他染色體異常也有提示作用。存在淋巴管水囊瘤的胎兒中有70%為特納綜合征(Turner syndrome, TS)[4]，其中約30%的TS患者合并心臟畸形。本研究42例TS胎兒中，超聲發(fā)現(xiàn)頸部水囊瘤4例，心臟畸形2例(其中1例為主動(dòng)脈弓狹窄、室間隔缺損、右心發(fā)育不良及三尖瓣返流)，胎兒頸部皺褶厚度(nuchal fold, NF)增厚2例。因此，臨床上若超聲檢查提示胎兒NF值異常、頸部囊狀淋巴管瘤或心臟畸形等情況時(shí)，建議孕婦進(jìn)一步行產(chǎn)前診斷。本研究中，不良孕產(chǎn)史雖僅6例，也應(yīng)當(dāng)重視。因此，高齡、血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)、超聲異常、不良孕產(chǎn)史等產(chǎn)前診斷指征均有助于性染色體異常胎兒的檢出。

3.2 性染色體異常胎兒的遺傳咨詢

3.2.1 性染色體數(shù)目異常 該類異常大多是由于高齡孕婦的卵子在減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離所致。47,XYY則是由于父親的精子在減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離所致。研究發(fā)現(xiàn)，性染色體數(shù)目異常胎兒(尤其是47，XXX、47，XXY及相關(guān)嵌合體)并不會(huì)在表型上和智力上與正常兒童有很大差異，除成年后可能會(huì)遇到生育上的問題外，他們可以和正常兒童一樣生長(zhǎng)[5-7]。45,X/46,XX在產(chǎn)前診斷中的診斷概率，比出生后的診斷概率高出10倍,說明一些異常細(xì)胞可能選擇性凋亡或者異常細(xì)胞含量太少，不會(huì)在其生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生任何影響。因而對(duì)性染色體數(shù)目異常的胎兒，應(yīng)在孕期加強(qiáng)超聲檢查，而不應(yīng)該盲目引產(chǎn)。據(jù)報(bào)道，有些國(guó)家對(duì)性染色體異常胎兒的終止妊娠率只有13%[8]。本研究胎兒性染色體異常的118例孕婦中，失訪1例，自然流產(chǎn)1例，死胎1例，繼續(xù)妊娠38例，余77例選擇引產(chǎn)。然而，額外的X染色體與結(jié)構(gòu)語(yǔ)言受損有關(guān)，額外的Y染色體與語(yǔ)言受損有關(guān)，非整倍體X/Y可能與先天性語(yǔ)言功能受損和孤獨(dú)癥有關(guān)[9]。此外，精神病患者中X染色體異常的比率高于正常人群，主要是XXY綜合征和TS。X染色體異常者中，約有1/4智力發(fā)育低于正常，伴發(fā)精神障礙者中90%智商低于正常[10]。

3.2.2 性染色體結(jié)構(gòu)異常 對(duì)于此類胎兒，應(yīng)告知孕婦及家屬患兒長(zhǎng)大后患不孕不育、流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。攜帶inv(Y)的男性有可能導(dǎo)致妻子不良妊娠結(jié)局。當(dāng)X染色體與常染色體發(fā)生易位，尤其易位發(fā)生在q13～q26時(shí)，因斷裂或重排可導(dǎo)致基因丟失或由于位置效應(yīng)使該位置基因失活，患者可能出現(xiàn)性腺發(fā)育異常等。

3.2.3 羊水性染色體嵌合體 在遺傳咨詢中應(yīng)充分告知孕婦及其家屬羊水染色體檢查的局限性和嵌合體的可能性，必要時(shí)建議復(fù)查胎兒臍血染色體或直接行羊水/臍血熒光原位雜交等其他檢查進(jìn)一步驗(yàn)證，在胎兒出生后還應(yīng)對(duì)多個(gè)組織進(jìn)行檢測(cè)，并加強(qiáng)出生后隨訪，盡可能延長(zhǎng)至青春期[11]。

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(編輯：何佳鳳)

Clinical Analysis of Prenatal Diagnosis on Fetal Sex Chromosome Abnormalities

XUE Huili, LI Liying, CHEN Xuemei, LI Ying, HUANG Hailong, XU Liangpu

Fujian Provincial Prenatal Diagnosis Center, Fujian Maternity and Children Health Hospital Fujian Medical University Teaching Hospital, Fuzhou 350001, China

Objective To investigate the relationship between the indications of prenatal diagnosis and fetal sex chromosome abnormalities. Methods A total of 14 680 high-risk pregnant women was involved in the study. Amniotic fluid or umbilical cord blood chromosome karyotype was prepared by amniocentesis or umbilical vein puncture, analyzed the correlation of fetal sex chromosome abnormalities and the indications of prenatal diagnosis. Results 118 cases were diagnosed as sex chromosome abnormalities, accounting for 0.80% of the total.43 cases were diagnosed as sex chromosome numerical abnormalities, accounting for 38.14% of the abnormal karyotype, including 47, XXX (16 cases), 45, X (14 cases), 47, XXY (8 cases), 47, XYY (7 cases); 36 cases were diagnose as sex chromosome structural abnormalities, accounting for 30.51% of the abnormal karyotype, including 27 cases in pericentric inversion, 2 cases in translocation, 2 cases in lack of long arm , 2 cases in i(Xp), 1 case in i(Xq) , 1 case in Yp. 37 cases were diagnosed as Chimera, accounting for 31.36% of the abnormal karyotype. Among 118 cases fetus sex chromosome abnormality, 50 cases in prenatal screening high-risk, 38 cases in advanced maternal age(AMA) pregnant women, 6 cases in abnormal child-bearing history, 28 cases in abnormal ultrasonic. 6 cases merge two or more indications. Conclusion serological prenatal screening, AMA, ultrasound abnormalities and adverse pregnancy history are important in detecting fetal chromosomal abnormalities.

prenatal diagnosis; sex chromosome aberrations; genetic counseling

2016-03-07

福建省科技廳科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目(閩財(cái)指2013-1509)；福建省臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目(計(jì)劃生育)(閩財(cái)指2012-1589)；福建省衛(wèi)計(jì)委青年科研課題(2014-1-19)

福建省婦幼保健院 福建省產(chǎn)前診斷中心，福州 350001

薛會(huì)麗(1982-)，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士

徐兩蒲. Email: ipxiu304@126.com

R596.1； R714.15； R714.55

A

1672-4194(2016)06-0407-05