全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效及安全性

任愛軍

山東禹城市人民醫(yī)院腫瘤科　禹城　251200

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全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效及安全性

任愛軍

山東禹城市人民醫(yī)院腫瘤科禹城251200

【摘要】目的觀察全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效，評價(jià)其安全性。方法80例腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者隨機(jī)分為2組，對照組(n=40)行全腦對穿照射，DT：40 Gy，2 Gy/次，分為20次，4周完成；觀察組(n=40)在對照組基礎(chǔ)上加服替莫唑胺75 mg/(m2·d)，放療結(jié)束后每28 d口服5 d為1個(gè)周期，共6周期；觀察2組生存率和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組緩解率高于對照組(P<0.05)；觀察組和對照組的中位生存期分別為(8.5±1.2)個(gè)月和(5.5±0.9)個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組不良反應(yīng)率與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且均可耐受。結(jié)論全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤療效顯著，可延長患者生存時(shí)間，且具有較高安全性。

【關(guān)鍵詞】腦轉(zhuǎn)移腫瘤；全腦放療；替莫唑胺；不良反應(yīng)

腫瘤腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗的常見原因，預(yù)后極差，若不積極治療，其中位生存期僅為1～2個(gè)月[1]。據(jù)文獻(xiàn)[2]統(tǒng)計(jì)，各種腫瘤進(jìn)展期8%～10%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腫瘤的類型不同，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也有差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺癌、乳腺癌、黑色素癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別為40%～50%、15%～25%、5%～20%[3]，是出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移最為常見的腫瘤類型。全腦放療是治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法，臨床研究表明[4]，即便施行全腦放療，腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者的中位生存期也僅為2.4～4.8個(gè)月。最近一項(xiàng)研究顯示[5]，在對腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者給予放療的同期給予低劑量替莫唑胺，可以獲得良好的近期療效，其不良反應(yīng)在可耐受范圍內(nèi)。本研究選擇80例腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者，分別給予全腦對穿照射與全腦對穿照射+替莫唑胺化療的聯(lián)合治療方案，結(jié)果表明聯(lián)合治療的效果更優(yōu)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料和方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡≥18周歲；(2)原發(fā)病灶已經(jīng)病理學(xué)確診，腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量經(jīng)頭顱MR/CT檢查證實(shí)≥3個(gè)；(3)治療前Karmofsky評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(4)嚴(yán)重的心、肺、肝及腎功能障礙且骨髓儲備充足(白細(xì)胞≥4.0×109L-1，血小板≥100×109L-1，血紅蛋白≥70 g/L)；(5)入組前患者已從既往化療的毒性反應(yīng)中完全恢復(fù)；(6)醫(yī)院倫理會研究同意，且患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)臨床資料不完整，影響統(tǒng)計(jì)分析者；(2)合并心血管、腎臟和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；(3)患精神病者；(4)距離上次化療時(shí)間≤3個(gè)月；(5)既往有腦轉(zhuǎn)移灶放療史者；(6)不能配合治療或不能按時(shí)隨診者。

1.3一般資料采用前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究方法，選擇2012-06—2014-06我院住院治療的80例腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣法將所有患者分為對照組(n=40)和觀察組(n=40)。對照組男25例，女15例；年齡32～70歲，平均(46.5±8.7)歲；原發(fā)癌癥：肺癌28例，乳腺癌12例。觀察組男26例，女14例；年齡34～71歲，平均(47.2±7.9)歲；原發(fā)癌癥：肺癌27例，乳腺癌13例。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法對照組采用直線加速器6 MV光子線連續(xù)放射治療，采取常規(guī)體位并對進(jìn)行固定，行全腦對穿照射，DT：40 Gy，2 Gy/次，分為20次，4 周完成。觀察組全腦放療的方法和劑量與對照組相同，放療結(jié)束后加服替莫唑胺膠囊75 mg/(m2·d)，每28 d口服5 d為1個(gè)周期，共6周期。2組治療期間為減輕全腦放療導(dǎo)致的腦組織水腫，均根據(jù)病情變化給予地塞米松、甘露醇進(jìn)行脫水治療；觀察組化療期間需要密切關(guān)注患者的血象變化，并給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射行升白細(xì)胞治療，若有必要，也可加止吐治療。

1.5效果評價(jià)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)：顱內(nèi)灶消失，無新病灶，維持此狀態(tài)時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：顱內(nèi)灶最大徑之和減少≥30%，維持此狀態(tài)時(shí)間≥4周；穩(wěn)定(NC)：顱內(nèi)灶最大徑之和減少<30%或增大<20%；進(jìn)展(PD)：顱內(nèi)灶最大徑之和增加≥20%，絕對值增加≥5 mm，或出現(xiàn)新病灶。近期有效=CR+PR。

2結(jié)果

2.1近期療效2組緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.632，P=0.025)。見表1。觀察組中位生存期(8.5±1.2)個(gè)月，對照組(5.5±0.9)個(gè)月，2組中位生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.150，P<0.05)。

表1　2組近期效果比較　[n(%)]

2.2不良反應(yīng)觀察組不良反應(yīng)包括血液系統(tǒng)毒性32例(80.0%)，胃腸道反應(yīng)35例(87.5%)，頭痛6例(15.0%)；對照組血液系統(tǒng)毒性30例(75.0%)，胃腸道反應(yīng)33例(82.5%)，頭痛4例(10.0%)；組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者均可耐受。

3討論

全腦放療依然是轉(zhuǎn)移病灶超過3個(gè)的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者最主要的治療方式，但治療效果不甚理想，文獻(xiàn)[6]報(bào)道臨床有效率僅為50%左右。腦轉(zhuǎn)移腫瘤最終會因腦腫瘤進(jìn)展或原發(fā)腫瘤未控制或其他臟器衰竭而死亡，所以，有必要研究其他治療方法以改善患者預(yù)后、延長患者生存時(shí)間。醫(yī)學(xué)界一直對全腦放療聯(lián)合靜脈化療治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤存在較大爭議，主要原因在于血腦屏障會降低腦脊液中化療藥物濃度，不僅無法達(dá)到治療所需的藥物作用濃度，還會帶來較多的不良反應(yīng)，多數(shù)患者會無法耐受而導(dǎo)致治療不能順利進(jìn)行，所以全腦放療聯(lián)合靜脈化療一直不能在臨床獲得廣泛應(yīng)用。

正是基于以上考慮，全腦放療同步化療在選擇化療藥物時(shí)需慎重，要求化療藥物不僅要有非常強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷能力以及較好的放射增敏作用，還應(yīng)具有較高的血腦屏障穿透能力以提高病灶局部的藥物濃度；同時(shí)，化療藥物的不良反應(yīng)還要相對輕微，以利于治療的順利進(jìn)行[7]。

替莫唑胺屬于咪嗪類衍生物，是一種全新的口服第二代烷化劑。替莫唑胺的口服生物利用度非常高，接近100%，且對血腦屏障具有很好的穿透能力，其腦脊液的藥物濃度約為血漿藥物濃度的1/3[8]。替莫唑胺的作用機(jī)制也非常獨(dú)特，能夠在生理pH值下實(shí)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化，將自身分解為甲基三氮烯咪唑酰胺(MTIC)并水解為5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)及甲基肼，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞分裂進(jìn)行全時(shí)期作用，尤其對于惡性膠質(zhì)瘤還體現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效能。除此之外，因替莫唑胺誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在G2/M期，進(jìn)而發(fā)生凋亡，同時(shí)G2/M期是放療最敏感的階段，所以，替英唑胺在發(fā)揮細(xì)胞毒性作用同時(shí)有放療增敏作用[9]。本研究中，觀察組近期療效和中位生存期均優(yōu)于對照組，表明全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效顯著，也在一定程度上證實(shí)了上述論斷；同時(shí)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異不大，也表明全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療的不良反應(yīng)不大，具有較高的安全性。

綜上所述，全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效顯著，可延長生存時(shí)間，且具有較高安全性。

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(收稿2015-01-12)

【中圖分類號】R730.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0085-02