應(yīng)用缺血修飾白蛋白評價缺血預(yù)適應(yīng)對腦血管保護作用

李　珂　王　獻　洪　麗　張曉峰

1)河南安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　安陽　455000　2)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院　鄭州　450001

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應(yīng)用缺血修飾白蛋白評價缺血預(yù)適應(yīng)對腦血管保護作用

李珂1)王獻1)洪麗1)張曉峰2)

1)河南安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科安陽4550002)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院鄭州450001

【摘要】目的應(yīng)用缺血修飾白蛋白評價缺血預(yù)處理對腦血管保護作用的療效及安全性。方法將急性腦梗死患者根據(jù)年齡分為中年組(<60歲)和老年組(≥60歲)，每組隨機分為缺血預(yù)適應(yīng)組及對照組。所有患者入院后第2天測定缺血修飾白蛋白，均給予同樣的藥物治療，缺血預(yù)適應(yīng)組在發(fā)病后第8天開始缺血預(yù)處理。如果患者腦血管病復(fù)發(fā)終止試驗。300 d內(nèi)腦梗死無復(fù)發(fā)的患者在第301天測定缺鐵修飾白蛋白。結(jié)果中年組和老年組缺血預(yù)適應(yīng)均能降低腦梗死的復(fù)發(fā)率及延長復(fù)發(fā)時間，降低再梗死的缺血修飾白蛋白水平。結(jié)論缺血預(yù)適應(yīng)能夠確切保護腦血管，減少后續(xù)梗死造成的損害。

【關(guān)鍵詞】缺血修飾白蛋白；缺血預(yù)處理；腦血管

腦卒中是我國病死率最高的疾病，動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄(intracranial arterial stenosis，IAS)是腦梗死發(fā)病的主要原因。研究顯示，30%～50%的腦梗死和50%以上的短暫性腦缺血發(fā)作由動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄所致。腦梗死不僅病死率高，復(fù)發(fā)率也高，系統(tǒng)進行抗血小板聚集藥物治療后仍有大量患者復(fù)發(fā)，而研究顯示[1]，其中18%的患者存在動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄。動脈粥樣硬化性狹窄最好的方法是支架植入，然而，支架并不能完全防止腦卒中事件，已有研究顯示[2]，10%的患者在支架植入術(shù)后1 a內(nèi)會發(fā)生血管再狹窄。且還有大量患者因高齡、彌漫性血管狹窄、血管過于迂曲等原因無法進行支架手術(shù)。心內(nèi)科醫(yī)師已證實缺血預(yù)處理，即短暫的肢體缺血，能夠增強心臟對缺血的耐受性。大量的動物實驗同樣證實了缺血預(yù)處理對腦血管的保護作用。因此，我們通過使用血壓計對腦血管狹窄患者的上肢進行短暫性缺血處理，研究缺血預(yù)處理是否可以保護腦血管、降低腦梗死的發(fā)病率。

1資料與方法

1.1研究對象2010-01—2012-12收入我院神經(jīng)內(nèi)科的缺血性腦梗死患者。根據(jù)年齡分為中年組(<60歲)和老年組(≥60歲)，每組隨機分為缺血預(yù)適應(yīng)組及對照組。入選標準：(1)所有診斷均經(jīng)過DWI證實，排除腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和短暫性腦缺血發(fā)作；(2)排除合并急性心肌梗死患者；(3)均為發(fā)病24 h內(nèi)入院的急性缺血性腦梗死患者。排除標準：(1)溶栓時間窗內(nèi)進行溶栓治療；(2)DWI示大面積腦梗死(超過大腦中動脈供血區(qū)的1/3)；(3)上肢存在無法進行血壓計加壓的損壞，如表皮破損、骨質(zhì)、雙上肢動靜脈或鎖骨下動脈畸形等；(4)嚴重的肝、腎功能損壞；(5)頸動脈彩超提示存在不穩(wěn)定斑塊。

1.2研究方法所有患者入院后第2天(晨起空腹)完善缺血修飾白蛋白的測定，同時完善經(jīng)顱多普勒超聲，雙頸動脈彩超及MRI+MRA+DWI，必要時行CT血管造影或全腦血管造影，由DWI評價腦梗死的體積。所有患者均給予同樣的藥物治療，氫氯吡格雷75 mg/d，瑞舒伐他汀鈣10 mg/d。

缺血預(yù)適應(yīng)組發(fā)病后第8天開始缺血預(yù)處理，使用血壓計將收縮壓升至200 mmHg，維持5 min后休息5 min為一循環(huán)，連續(xù)進行5次循環(huán)，每天上午、下午各進行1次，雙上肢隔日交替進行，連續(xù)300 d。

如患者腦血管病復(fù)發(fā)則終止試驗，記錄復(fù)發(fā)時間，復(fù)發(fā)后第2天再次測定缺血修飾白蛋白，及經(jīng)顱多普勒超聲，雙頸動脈彩超及MRI+MRA+DWI，明確腦血管情況及腦梗死體積，并將各組復(fù)發(fā)時間進行分析。如患者發(fā)生急性心肌梗死或其他血管性疾病、下肢靜脈血栓等則終止試驗，不進入最后的統(tǒng)計分析。

300 d內(nèi)腦梗死無復(fù)發(fā)的患者則在第301天測定缺鐵修飾白蛋白，采用經(jīng)顱多普勒超聲、雙頸動脈彩超及MRI+MRA+DWI明確腦血管情況。

2結(jié)果

190例患者進入最后的統(tǒng)計分析，中年缺血預(yù)適應(yīng)組45例，對照組45例，老年缺血預(yù)適應(yīng)組50例，對照組50例。期間無患者發(fā)生死亡事件。

2.1中年缺血預(yù)試驗組與中年對照組IMA水平比較治療前2組IMA比較無顯著性差異(P>0.05)。對照組IMA治療后較治療前有所增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后適應(yīng)組IMA明顯低于治療前(P<0.05)，治療后適應(yīng)組IMA低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1中年缺血預(yù)適應(yīng)組與中年對照組治療前后

組別n治療前治療后對照組4598.0±23.5105.9±11.5適應(yīng)組45104.5±26.180.7±21.7

2.2老年缺血預(yù)適應(yīng)組與老年對照組IMA水平比較治療前2組IMA比較無顯著性差異(P>0.05)。治療后對照組IMA高于治療前(P<0.05)。治療后適應(yīng)組IMA明顯低于對照組(P<0.05)，治療后適應(yīng)組IMA低于治療前(P<0.05)。見表2。

表2老年缺血預(yù)適應(yīng)組與老年對照組

組別n治療前治療后對照組50125.4±33.1172.1±47.2適應(yīng)組50130.7±29.4100.1±19.3

2.3中年組腦梗死復(fù)發(fā)率比較中年缺血預(yù)適應(yīng)組10例復(fù)發(fā)，最早復(fù)發(fā)時間為60 d，最晚257 d，復(fù)發(fā)率為22.2%。中年對照組16例復(fù)發(fā)，最早復(fù)發(fā)時間為45 d，最晚279 d，復(fù)發(fā)率為33.6%。Kaplan-Meier分析顯示，與對照組相比，缺血預(yù)適應(yīng)組腦梗死復(fù)發(fā)率明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rank 檢驗，P<0.05)。見圖1。

圖1　中年組腦梗死復(fù)發(fā)率比較

2.4老年組腦梗死復(fù)發(fā)率比較老年缺血預(yù)適應(yīng)組19例復(fù)發(fā)，最早復(fù)發(fā)時間為30 d，最晚為190 d，復(fù)發(fā)率為38.0%。老年對照組25例復(fù)發(fā)，最早復(fù)發(fā)時間為15 d，最晚為160 d，復(fù)發(fā)率為50.0%。Kaplan-Meier分析顯示，與對照組相比，缺血預(yù)適應(yīng)組的腦梗死復(fù)發(fā)率明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rank 檢驗，P<0.05)。見圖2。

圖2　老年組腦梗死復(fù)發(fā)率比較

3討論

腦血管病是一組突然起病，出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高的特點，目前已成為我國病死率最高的疾病，嚴重危害人民的健康及生活質(zhì)量。腦血管病分為腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作等，其中腦梗死發(fā)病率最高，占60%～80%。而腦梗死的病因主要為動脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管狹窄。對于腦血管狹窄的患者，支架植入術(shù)是預(yù)防復(fù)發(fā)最好的手段，但絕大部分患者無法承受高額的手術(shù)費，且還有部分患者的狹窄血管無法進行植入支架。如何能夠花費少量資金進行有效二級預(yù)防成為全世界面臨的難題。

腦梗死對腦組織造成損傷的主要原因不是缺血本身，而是恢復(fù)血液供應(yīng)后，過量的自由基攻擊這部分重新獲得血液供應(yīng)的組織內(nèi)的細胞所致，這種損傷稱為“缺血/再灌注損傷”(ischemia/reperfusion injury)[3]。 缺血預(yù)適應(yīng)是指某一組織或器官在預(yù)先一次或多次短暫的亞致死性缺血/再灌注損壞后，可延緩或減輕該組織或器官對后續(xù)發(fā)生的致死性缺血/再灌注損傷所造成損傷的現(xiàn)象[4]。缺血預(yù)適應(yīng)最早于1986年由Murry等[5]在犬類的心臟進行實驗后提出。隨后大量的實驗證實了其確切性，缺血預(yù)適應(yīng)不僅可延長不可逆心肌損害產(chǎn)生的時間，還能起到減少惡性心律失常的發(fā)生，保護血管內(nèi)皮等作用。隨著缺血預(yù)適應(yīng)在心血管疾病領(lǐng)域研究的深入，其對其他器官的保護作用逐漸被人類發(fā)現(xiàn)。Kitagawa等[6]于1990年首次發(fā)現(xiàn)腦部同樣存在缺血預(yù)適應(yīng)。大量動物實驗表明[7-8]，重復(fù)的短暫夾閉雙側(cè)頸內(nèi)動脈可顯著降低嚴重缺血后腦梗死的體積。但缺血預(yù)適應(yīng)是否能夠在人腦起到確切地保護作用，國內(nèi)外鮮有報道。故我們進行此項前瞻性研究，試圖用客觀的證據(jù)表明缺血預(yù)適應(yīng)能夠保護腦血管，降低腦血管狹窄患者腦梗死的復(fù)發(fā)率。

缺血修飾白蛋白在診斷早期心肌缺血及預(yù)測心肌損害嚴重性方面重要意義已獲得美國FDA的認證。大量研究已證實，缺血修飾白蛋白在腦梗死患者血清中亦升高，且與腦梗死嚴重程度呈正比，故我們選用缺血修飾白蛋白作為評價缺血預(yù)適應(yīng)的指標。研究表明，缺血修飾白蛋白與年齡呈正相關(guān)，這可能由于隨著年齡的增長，動脈硬化等血管疾病的危險因素發(fā)病率上升所致，故我們將患者分為中年組(<60歲)和老年組(>60歲)進行研究。

本研究顯示，中年對照組IMA治療后較治療前有所增加，而老年對照組IMA治療后較治療前明顯增加，提示老年人病情進展快，腦血管老化情況快。中年及老年適應(yīng)組IMA治療后均顯著下降，顯示無論是中年組還是老年組缺血預(yù)適應(yīng)均能降低腦梗死的復(fù)發(fā)率及延長復(fù)發(fā)時間，減少再梗死造成的損傷。雖缺血預(yù)適應(yīng)能夠確切保護腦血管，減少后續(xù)梗死造成的損壞，但其機制較為復(fù)雜，尚不明確，可能包括降低再灌注時期氧自由基的爆發(fā)、選擇性上調(diào)凋亡抑制基因等，需要我們進行更深入的研究。

4參考文獻

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[2]Taylor RA，Siddiq F，Memon MZ，et al. Vertebral artery ostial stent placement for atherosclerotic stenosis in 72 consecutive patients： clinical outcomes and follow-up results [J]. Neuroradiol，2009，51(8)：531-539.

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(收稿2014-12-15)

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0025-03