創(chuàng)面復合液體敷料在皮膚創(chuàng)傷中的治療研究

陳燕培 夏棟林 王雨飛 陳 超 沈鈴玲 顧海鷹1， 何 紅

1(南通大學杏林學院，江蘇 南通 226019)2(南通大學公共衛(wèi)生學院，江蘇 南通 226019)3(南通通大化學物安全性評價中心，江蘇 南通 226019)4(南通大學航海醫(yī)學研究所，江蘇 南通 226019)5(南通大學附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

創(chuàng)面復合液體敷料在皮膚創(chuàng)傷中的治療研究

陳燕培1?夏棟林2?王雨飛2,3陳 超2,3沈鈴玲4顧海鷹1，2,3何 紅5*

1(南通大學杏林學院，江蘇 南通 226019)2(南通大學公共衛(wèi)生學院，江蘇 南通 226019)3(南通通大化學物安全性評價中心，江蘇 南通 226019)4(南通大學航海醫(yī)學研究所，江蘇 南通 226019)5(南通大學附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

基于羧甲基殼聚糖的高生物相容性及聚乙烯醇縮丁醛的快速成膜，構建了一種創(chuàng)面復合液體敷料，并對其應用效果進行評價。首先應用羧甲基殼聚糖 (CMC)、聚乙烯醇縮丁醛 (PVB)和乙醇溶液，按照一定的比例，制備創(chuàng)面復合液體敷料。對其防水、透氣、阻菌、細胞毒性進行性能研究及安全性評價。然后選擇健康成年Sprague-Dawley(SD)大鼠40只，雌雄各半，構建大鼠創(chuàng)面模型，并將含有不同濃度的羧甲基殼聚糖(1.0、10.0、30.0 mg/mL)應用在其創(chuàng)面上，通過日常觀察、HE染色等，研究創(chuàng)面復合液體敷料在皮膚創(chuàng)傷中的治療效果。結果顯示創(chuàng)面復合液體敷料上層膜液在1.8～2.3 mm 之間具有很好的防水透氣性、阻菌性及生物兼容性。運用在動物模型上可以看到，第7 d含有10.0、30.0 mg/mL CMC組的大鼠創(chuàng)面愈合率分別為65.42%、67.38%，明顯高于對照組且存在顯著性差異(P< 0.01)，14 d后含有10.0、30.0 mg/mL CMC組的大鼠創(chuàng)面愈合率已達到100%。HE 染色的第七天含有10.0、30.0 mg/mL CMC的創(chuàng)面復合液體敷料組中觀察到有復層扁平的表皮和真皮的膠原纖維，第12 d組織開始出現內陷結構，含有厚實、粗糙膠原纖維的正常真皮與較薄的膠原纖維水平連接，表皮的復層鱗狀上皮遠遠大于對照組中的三到四層。而且創(chuàng)面連接真皮結締組織，它的表皮構成非常接近于正常皮膚組織。構建的創(chuàng)面復合液體敷料(10.0 mg/mL CMC)具備良好的防水、透氣、阻菌性以及生物兼容性，隨著羧甲基殼聚糖濃度的升高，治療急性創(chuàng)面的效果越好，創(chuàng)面復合液體敷料能夠對創(chuàng)面起到早期保護和促進愈合的效果。.

創(chuàng)面復合液體敷料；急性皮膚潰瘍模型；羧甲基殼聚糖；聚乙烯醇縮丁醛

引言

隨著皮膚創(chuàng)面二次污染的機會增加，繼發(fā)感染也日益增多，從而加劇了清創(chuàng)的難度及抗生素的大量應用，不但給病人帶來痛苦，也會延遲創(chuàng)面的愈合。對開放性創(chuàng)傷中預防感染是重要環(huán)節(jié)之一，傳統(tǒng)的處理主要是用紗布包扎，常常收到外界水和細菌的污染[1]。早期使用能夠快速覆蓋的創(chuàng)面預防感染的敷料，促進愈合是首選。

一個理想的敷料應該具備3個條件：一是適合的水蒸氣透過率(MVTR)，既能夠為創(chuàng)面提供濕潤的環(huán)境，又能夠防水；二是阻菌，防止外界細菌對創(chuàng)面的污染；三是安全性高，不會產生二次傷害[2-3]，能夠提供適合細胞生長、遷移的微環(huán)境，促進皮膚愈合。

研究表明羧甲基殼聚糖能夠促進皮膚細胞的生長，并且抑制瘢痕形成，另外，羧甲基殼聚糖具有一定的抑菌性能，能夠預防細菌對創(chuàng)面的感染。本研究中利用羧甲基殼聚糖能夠促進創(chuàng)面愈合及聚乙烯醇縮丁醛(PVB)的快速成膜的性能，構建一種創(chuàng)面復合液體敷料，通過對其防水、透氣、阻菌性能、安全性進行評價，找到組合的最佳比例，并將其應用在SD大鼠創(chuàng)面模型中進行效果評價[4]。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

實驗動物：Sprague-Dawley(SD)大鼠40只，雌雄各半，體重200～220 g，由浙江省醫(yī)學科學院提供，合格證號SCXK(浙)2014—0001，自由攝食飲水，光照：12 h明/12 h暗，在實驗室飼養(yǎng)1周后進入實驗。

1.2 實驗儀器

TSJ-Q全自動封閉式組織脫水機、BMJ-III型組織包埋機、PHY-III型病理組織漂洪儀均購自常州中威電子儀器有限公司，HM315R石蠟切片機購自上海倍曼生物科技有限公司。

1.3 實驗材料

羧甲基殼聚糖(CMC)購自上海海曲公司，聚乙烯醇縮丁醛(PVB)購自上海第一試劑廠，乙酸乙酯購自南京化學試劑有限公司，MTT購自Ruibio(德國)，粘質沙雷菌由南通大學附屬醫(yī)院檢驗中心贈送，小鼠成纖維細胞(L929)購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4 方法

1.4.1 創(chuàng)面復合液體敷料的制備

本實驗中制造的新型創(chuàng)面復合液體敷料分上下二層，具體制備過程如下：

上層膜液：將2.0 g/mL PVB溶于50 mL乙酸乙酯并與95%乙醇(1∶8 V/V)混合，(37±0.5)℃恒溫水浴箱中放置過夜至完全溶解，然后保存在密閉的容器中。

下層膜液：將CMC溶于生理鹽水分別配成1.0、10.0及30.0 mg/mL的溶液。

組合：將適量下層膜液滴加在創(chuàng)面上，再在其上涂加上層膜液，靜置30 s后成膜，即得到創(chuàng)面復合液體敷料。

1.4.2 防水性試驗

將上層膜液倒入培養(yǎng)皿中，制成厚度為1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mm的膜，按照國家醫(yī)藥行業(yè)標準《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第3部分：阻水性》(YY/T 0471.3—2004)對上層膜的防水性進行測試，具體如下：將膜裁剪成1 cm×2 cm大小，且固定在容器的底部，并在容器中加注500 mm靜水壓，出現滲水計時停止。

1.4.3 透氣性(MVTR)試驗

按照國家醫(yī)藥行業(yè)標準《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第2部分：透氣膜敷料水蒸氣透過率》(YY/T 0471.2—2004)進行透氣性測試，具體如下：將上層膜(厚度與防水性試驗相同)固定在瓶口面積為10 cm2的容器口，容器內放滿水，并計重W1。在恒溫為(37±0.5)℃、相對濕度<20%的空間里放置24 h后再稱量W2，并計算透氣性。

MVTR=(W1-W2)×10 000×24/T

(1)

1.4.4 阻菌性試驗

按照接觸性創(chuàng)面敷料阻菌性試驗方法標準[5]對上層膜的阻菌性能進行測試，檢查被樣品覆蓋的表面積內是否有粘質沙雷菌紅色菌落生長。

1.4.5 生物相容性評價

按照Borghi報道的方法[6]進行實驗，實驗組分別為上層膜的DMEM培養(yǎng)基浸提液及1.0、10.0及30.0mg/mLCMC創(chuàng)面復合液體敷料，組別分別設為實驗組a、實驗組b、實驗組c、實驗組d。然后對其生物兼容性進行評價。

1.4.6 建立皮膚潰瘍模型及分組

參照周氏造模方法，選取SD大鼠40只，雌雄各半，體重200～220g。在SD大鼠背部造直徑為1cm創(chuàng)面，深至筋膜。將造模成功的SD大鼠隨機分成4組：對照組及創(chuàng)面復合液體敷料治療組(CMC濃度分為1.0、10.0、30.0mg/mL等3組)。創(chuàng)面復合液體敷料的治療是先在大鼠體表皮膚創(chuàng)面處先涂下層膜液，然后再涂抹上層膜液，30s左右上層膜液即成膜。

1.4.7 愈合面積及病理

分別在1、4、7、11d觀察動物創(chuàng)面，并拍攝照片，采用photoshop計算其面積，繪制未愈合傷口面積隨時間的變化曲線。分別在7和12d處死動物，進行組織病理學觀察。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 13.0對各組實驗數據做單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 創(chuàng)面復合液體敷料的構建

構建的創(chuàng)面復合液體敷料的結構如圖1所示，該敷料包括上下兩層，在使用前均為液體。使用時先將底液涂抹在創(chuàng)面上，形成凝膠，覆蓋整個創(chuàng)面，然后在其上涂抹上層膜液，膜液會迅速形成膜，并且與周圍皮膚良好的結合，對創(chuàng)面進行封閉，能夠有效地對創(chuàng)面形成保護。

2.2 創(chuàng)面復合液體敷料的防水透氣性

構建的創(chuàng)面復合液體敷料的防水、透氣主要由上層膜起作用，因此對上層膜的防水、透氣性進行測試，結果見圖2。隨著膜厚度的增加，防水性能不斷提高，厚度約為1.79 mm在300 s時出現滲水，厚度達到3 mm時，則超過700 s都不會有滲水現象。

圖2 創(chuàng)面復合液體敷料上層膜的防水、透氣性Fig.2 Waterproof and permeability of the upper layer of wound composite liquid dressing

膜的透氣性伴隨的膜厚度的增加而下降，當膜的厚度為2.3 mm時，透氣率低于1 000 g·m-2·24 h-1，當膜的厚度進一步增加，達到3 mm時，透氣率低于150 g·m-2·24 h-1。根據前期研究[7]，優(yōu)良的皮膚敷料防水時間應該超過300 s，透氣率的理想值應高于1 000 g·m-2·24 h-1，因此該復合液體敷料的上層膜液的厚度應選擇在1.8～2.3 mm之間。

2.3 阻菌性

阻菌性主要由上層膜起作用。在本試驗中，上層膜的厚度選擇1.8 mm，結果見圖3。經過培養(yǎng)，對照組(紗布)有黏質沙雷氏菌的生長，而上層膜沒有產生黏質沙雷氏菌，說明上層PVB膜具有良好的阻菌性，能夠起到良好的阻擋外界細菌對創(chuàng)面污染的作用。

圖3 創(chuàng)面復合液體敷料的阻菌性結果 (a) 對照組；(b) 實驗組Fig.3 The result of bacterial resistance for the wound composite liquid dressing (a)control group; (b)experimental group

2.4 細胞毒性評價

從圖4 中可以看出，對照組、實驗組a、實驗組b、實驗組c、實驗組d的OD值分別為1.239、1.207、1.341、1.091、0.972。由OD值可以得出上層膜液形成膜后的浸提液無細胞毒性。創(chuàng)面復合液體敷料其下層的底液為1.0、10.0、30.0 mg/mL 羧甲基殼聚糖(CMC)的浸提液對其進行評價發(fā)現，細胞毒性與測試物的濃度成正比，當濃度為30.0 mg/mL時，其OD 值與對照組比較具有統(tǒng)計學差異(P<0.01)。而1.0 mg/mL CMC 組的OD 值比對照組還要高，這可能是CMC能夠促進細胞快速貼壁，加快了細胞的生長速度。進一步說明該創(chuàng)面液體復合敷料沒有細胞毒性，有促進創(chuàng)面愈合的效果。

圖4 創(chuàng)面復合液體敷料細胞毒性(**表示與對照組相比，P<0.01)Fig.4 Cell toxicity of the wound composite liquid dressing(*compared with the control, P<0.01)

2.5 傷口愈合結果

圖5中第4 d各組創(chuàng)面愈合率出現差異，分別為17.69%、31.13%、36.58%、34.10%。可以看出，含有10.0 mg/mL CMC組與對照組比較具有差異性(P<0.05)；第7 d含有10.0、30.0 mg/mL CMC組的大鼠創(chuàng)面愈合率分別為65.42%、67.38%，明顯高于對照組且存在顯著性差異(P<0.01)。同時，從圖6看以觀察到，對照組結痂不明顯，并且創(chuàng)面仍未有愈合的跡象；在10.0、30.0 mg/mL CMC的復合液體敷料組的痂已較好地覆蓋了創(chuàng)面，同時創(chuàng)面面積在不斷減小。這進一步說明，當CMC濃度大于10.0 mg/mL時，能夠快速促進創(chuàng)面的愈合。

圖5 大鼠創(chuàng)面愈合率(與對照組相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01)Fig.5 The rate of Wound healing in rats(compared with the control, *indicates P<0.05,** indicates P<0.01)

圖6 大鼠第7 d創(chuàng)面愈合。 (a) 對照組；(b) 1.0 mg/mL CMC；(c) 10.0 mg/mL CMC;(d) 30.0 mg/mL CMCFig.6 Schematic diagram of wound healing in seventh days of rats. (a) Control group； (b) 1.0 mg/mL CMC；(c) 10.0 mg/mL CMC;(d) 30.0 mg/mL CMC

2.6 病理結果

圖7 大鼠皮膚組織第7 d。 (a) 對照組；(b) 1.0 mg/mL CMC；(c) 10.0 mg/mL CMC; (d) 30.0 mg/mL CMCFig.7 HE staining in seventh days for skin tissue of rat. (a) Control group； (b) 1.0 mg/mL CMC；(c) 10.0 mg/mL CMC; (d) 30.0 mg/mL CMC

對7和12 d進行病理檢查。從圖7中可以看出，在7 d對照組中沒有觀察到表皮的形成，并且有炎癥。在1.0 mg/mL CMC的復合液體敷料組中，有幾層薄薄的表皮覆蓋在傷口區(qū)域，還有一個不完整的粒狀組織。而10.0、30.0 mg/mL CMC的復合液體敷料組中觀察到有復層扁平的表皮和真皮的膠原纖維。

在12 d時，可以觀察到10.0、30.0 mg/mL CMC的復合液體敷料組中組織開始出現內陷結構，含有厚實、粗糙膠原纖維的正常真皮與較薄的膠原纖維水平連接，表皮的復層鱗狀上皮遠遠大于對照組中的3～4層。而且，創(chuàng)面連接真皮結締組織，它的表皮構成非常接近于正常皮膚組織。

圖8 大鼠皮膚組織第12 d HE染色。 (a) 對照組；(b) 1.0 mg/mL CMC；(c) 10.0 mg/mL CMC; (d) 30.0 mg/mL CMCFig.7 HE staining in seventh days and 12 days for skin tissue of rat. (a) Control group； (b) 1.0 mg/mL CMC； (c) 10.0 mg/mL CMC;(d) 30.0 mg/mL CMC

3 討論

當皮膚遭受急性損害時，外界的細菌、污物等會侵蝕創(chuàng)面，極易引起創(chuàng)面感染，從而造成創(chuàng)面的修復時間延長[8]。因此，構建一種能夠及時并有效地覆蓋創(chuàng)面的敷料，防止外界細菌感染，控制創(chuàng)面細菌數量，能夠加快創(chuàng)面的愈合。目前傳統(tǒng)的用于創(chuàng)面?zhèn)谧o理的敷料主要是紗布、創(chuàng)可貼等，存在很多缺點，如易與創(chuàng)面粘連，換藥時會產生二次損傷，加重患者疼痛感，另外紗布無法阻擋外界細菌感染等[9]。傳統(tǒng)的愈合觀念被‘濕性愈合’觀念打破。1962年，George Winter首先提出了濕性愈合，他發(fā)現濕潤環(huán)境下的創(chuàng)面愈合速度是干燥環(huán)境下的2倍，這是因為創(chuàng)面周圍濕潤環(huán)境能夠促進創(chuàng)面邊緣細胞遷移[10]。隨著敷料的迅速發(fā)展，濕性敷料開始占據整個敷料市場發(fā)展的主導位置。市面上常見的液體敷料主要是混合型液體創(chuàng)貼，干燥速度較慢，生物兼容性差，防水、透氣不能同時具備[11-12]。因此，我們制備了一種快速覆蓋皮膚創(chuàng)面的復合液體敷料。該復合液體敷料上層膜液能夠快速成膜，防止二次污染，并具備良好的防水、透氣性；下層膜液能夠為創(chuàng)面提供濕潤的環(huán)境，從而使傷口快速愈合。

水蒸氣滲透率是決定敷料舒適度一個很重要的因素。理想的敷料應保持最優(yōu)的水蒸氣傳輸速率和防水率。Queen等報道：透氣率在1 000～2 500 g-2d-1之間將提供充足的水分，防止脫水及滲出液積聚。但當高于2 500 g-2d-1時會讓傷口更快地干涸，產生疤痕；低于1 000 g-2d-1時積累滲出，這將導致增長細菌的風險。本文研制的復合液體敷料的防水透氣膜厚度低于2.3 mm時，透氣率超過1 000 g-2d-1。另外，防水性也是皮膚敷料一個重要的指標，隨著防水膜的厚度減少到1.79 mm，膜在300 s時開始出現滲水。因此，復合液體敷料的上層膜的膜厚度應該在1.8～2.3 mm之間比較合適。能夠起到良好的防水、透氣及阻菌的作用。

羧甲基殼聚具有良好的水溶性和更快的生物降解性[13]，大大拓展了應用領域。如其能促進細胞生長及修復的能力[14]，亦可作為藥物緩釋控制[15]及神經修復材料[16]，也能止血[17]。本研究中利用了羧甲基殼聚在創(chuàng)面修復方面的特性，避免上層膜液與創(chuàng)面直接接觸，減少了皮膚產生炎癥反應。敷料中的羧甲基殼聚糖的濃度越大，創(chuàng)面愈合的效果越好，故該創(chuàng)面復合液體敷料的底液CMC的濃度選擇10.0 mg/mL。

4 結論

本研究所制備的創(chuàng)面復合液體敷料分為兩層，上層是以PVB膜液，下層以羧甲基殼聚糖為主的膠液。上層膜液速干，與創(chuàng)面緊密貼合，防水、抗菌、透氣，并為底液提供濕潤、無菌的良好愈合環(huán)境。下層羧甲基殼聚糖具有良好的生物相容性、可降解性，且無毒副作用，可明顯促進正常皮膚成纖維細胞的增殖，從而抑制瘢痕疙瘩皮膚成纖維細胞的增殖，防止疤痕增生，有利于外觀和功能的恢復，使傷口得到高質量愈合。從動物實驗中，創(chuàng)面復合液體敷料能夠快速促進創(chuàng)面愈合，提高創(chuàng)面愈合的質量。所以，利用創(chuàng)面復合液體敷料能使創(chuàng)面的及早覆蓋，能夠有效減少感染的風險，加快創(chuàng)面的愈合。

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The Fabrication of Composite Liquid Dressing and Applications in Skin Wound Healing

Chen Yanpei1?Xia Donglin2?Wang Yufei2,3Chen Chao2,3Shen Lingling4Gu Haiying1,2,3He Hong5*

1(NantongUniversityXinglinCollege,Nantong226019,Jiangsu,China)2(SchoolofPublicHealth,NantongUniversity,Nantong226019,Jiangsu,China)3(NantongTongdaChemicalsSafetyEvaluationCenterCo.LTD,Nantong226019,Jiangsu,China)4(InstitueofNauticalMedicine,NantongUniversity,Nantong226019,Jiangsu,China)5(AffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,Jiangsu,China)

The aim of this study is to investigate the effect of the composite liquid dressing in the treatment of acute skin ulcer for further applications in the prevention of surgical wound infection and promotion of wound healing. The composite liquid dressing (CLD) was prepared by carboxymethyl chitosan (CMC), polyvinyl butyral (PVB) and ethanol solution, according to the certain formulation. The performance and biological safety of CLD were evaluated by experiments of waterproof, breathable, bacteria resistance, and cell toxicity. Forty healthy adult SD rats, half male and half female, were made wound, carboxymethyl chitosan meanwhile different concentration at 1.0 mg/mL, 10.0 mg/mL, 30.0 mg/mLwas applied to the wound. The therapeutic effect of the wound composite liquid dressing was studied by daily observation and HE staining. The upper membrane liquid of CLD between 1.8～ 2.3 mm had very good waterproof permeability and resistance to bacteria. In animal models, the wound healing rate of the experimental group (10.0 and 30.0 mg/mL CMC) was 65.42% and 67.38%, which was higher than that of control group with significant difference (P< 0.01) on the 7thday. The wound healing rate of the experimental group (10.0 and 30.0 mg/mL CMC) was 100% on the 14thday. Seven days after the operations, the wound healing rate of the experimental group (10.0 and 30.0 mg/mL CMC), the stratified squamous epithelium that formed the epidermis and the dermis consisted of thin collagen fibers. The organization began to fall into the interior; the normal dermis with a thick, coarse collagen fiber was connected to a thin collagen fiber. The stratified squamous epithelium of the epidermis was much larger than that of the control group from 3 to 4. The wound was connected with dermal connective tissue. The skin was very close to the normal skin on the 12thday. The results showed that the dressing functioned (10.0 mg/mL CMC ) as a good barrier against the penetration of infection, it was waterproof, had a suitable water vapor transmission rate, good biosafety and a rapid wound closure rate.

new composite liquid dressing; acute skin ulcer model; carboxymethyl chitosan; polyvinyl butyral

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 04.009

2015-09-16， 錄用日期:2016-04-12

江蘇省自然科學基金(BK2012651)

R318

A

0258-8021(2016) 04-0453-07

?共同第一作者

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: honghe@ntu.edu.cn