質(zhì)子放療的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

吉喆　姜玉良 綜述　王俊杰　顏學(xué)慶 審校

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院放療科， 北京 100191； 2.北京大學(xué)物理學(xué)院重離子物理研究所， 北京 100871)

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質(zhì)子放療的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

吉喆1姜玉良1綜述王俊杰1顏學(xué)慶2審校

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院放療科， 北京 100191； 2.北京大學(xué)物理學(xué)院重離子物理研究所， 北京 100871)

【摘要】放療的基本原則在于增加腫瘤劑量的同時(shí)更好的保護(hù)正常組織，質(zhì)子放療作為目前最為先進(jìn)的放療技術(shù)之一，能更好的體現(xiàn)這一原則，應(yīng)用有越來越廣泛的趨勢。在物理學(xué)方面，其特征性的Bragg峰的劑量分布比目前的光子照射更為理想，多項(xiàng)劑量學(xué)比較的研究顯示，其劑量學(xué)優(yōu)勢是明顯的。但是由于其建造、運(yùn)行、維護(hù)的費(fèi)用相對(duì)較高，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也隨之增加，其價(jià)值和重要性在醫(yī)療界尚有諸多爭議。目前已有的臨床研究包括前列腺癌、肝癌、肺癌、頭頸部腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、兒童腫瘤、脊索瘤和軟骨肉瘤、眼球黑色素瘤及部分良性腫瘤等多種病變，但多數(shù)為回顧性研究、病例數(shù)較少且缺乏長期的隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果，故目前能夠證實(shí)質(zhì)子放療可以使患者獲益的證據(jù)尚不充分，這也給了我們繼續(xù)探索的空間。作為腫瘤放療醫(yī)師，應(yīng)當(dāng)了解目前該技術(shù)在腫瘤治療中的應(yīng)用情況。為此，本文就部分質(zhì)子放療的物理特點(diǎn)、臨床研究進(jìn)展、所存爭議及挑戰(zhàn)作一綜述，為未來的研究提供思考。

【關(guān)鍵詞】質(zhì)子; 放射治療; 腫瘤

1質(zhì)子治療簡史

1946年，Robert率先提出質(zhì)子具有物理學(xué)優(yōu)勢，可用于治療腫瘤[1]。1954年伯克利實(shí)驗(yàn)室首次采用質(zhì)子治療晚期乳腺癌，1990年加利弗尼亞Loma Linda大學(xué)建立了第一家具有高能質(zhì)子束的醫(yī)療中心[2]，至2013年底，全球共有超過50家質(zhì)子治療中心，40余家中心可以采用高能質(zhì)子束治療深部腫瘤，共有117,800余例患者接受了質(zhì)子治療[3]。2004年山東萬杰醫(yī)院建立了我國第一家質(zhì)子治療中心，至2014年底已治療1078例患者，上海質(zhì)子重離子醫(yī)院也于2014年開始治療患者。

質(zhì)子的物理學(xué)特點(diǎn)和技術(shù)發(fā)展,直線加速器產(chǎn)生的X線(光子)是現(xiàn)代放射治療的最常用射線，其缺點(diǎn)在于腫瘤前的入射劑量過高而腫瘤后還有顯著的劑量殘留。與光子相比，質(zhì)子經(jīng)過組織時(shí)只有很低的入射劑量，然后其在很短的距離內(nèi)(0.5～1cm)釋放出大部分的劑量，即Bragg峰[4]，而在Bragg峰之后的組織則幾乎沒有劑量。鑒于這種物理特性，質(zhì)子可以更好的保護(hù)靶區(qū)后的正常組織。多峰疊加可產(chǎn)生擴(kuò)展的Bragg峰(Spread-Out Bragg Peak，SOBP)，以完整覆蓋靶區(qū)。雖然SOBP的入射劑量會(huì)有所增高，但出射劑量仍可以保持很低。

大多數(shù)目前運(yùn)行中的設(shè)備采用固定散射(Passive Scattering)技術(shù)生成治療野。大多數(shù)發(fā)表的臨床研究中也是采用該種技術(shù)。在這種技術(shù)條件下，已有初步臨床證據(jù)顯示質(zhì)子治療在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)腫瘤、顱底肉瘤、眼球黑色素瘤、肝腫瘤和其它一些腫瘤中優(yōu)于X線[5]。但是這種技術(shù)有一些缺陷，如射野較小，適形性較差，多野治療時(shí)輸出慢等。人工樹脂補(bǔ)償器可用于校正組織密度，定制銅模可使射野適形于靶區(qū)形狀，但制備過程較為復(fù)雜。1996年，Paul Scherrer學(xué)院首次將點(diǎn)掃描(Spot Scanning)技術(shù)引入了質(zhì)子治療，該項(xiàng)技術(shù)中質(zhì)子束掃描靶區(qū)不需要限光筒或補(bǔ)償器，即可以進(jìn)行調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療(Intensity-Modulated Proton Therapy，IMPT)[6]。直至2009年以后，逐漸有中心開展該項(xiàng)技術(shù)治療復(fù)雜形狀的腫瘤。光子放療中的IMRT(Intensity-Modulated Radiotherapy)技術(shù)，與三維適形技術(shù)相比，能達(dá)到更高的腫瘤劑量并/或更好的保護(hù)正常組織。但是會(huì)有較大范圍的正常組織受到低劑量照射。這也增加了另一種擔(dān)憂，即隨著時(shí)間的延長，可能會(huì)增加第二腫瘤或晚期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于接受IMRT的兒童患者。而有關(guān)IMPT的研究顯示，IMPT較常規(guī)質(zhì)子放療有著更優(yōu)的劑量分布[7]。頭頸部腫瘤的放療往靶區(qū)大、形狀復(fù)雜(包含原發(fā)腫瘤和頸部淋巴引流區(qū))、鄰近危及器官較多，是點(diǎn)掃描技術(shù)另一最具潛力的應(yīng)用方向。在各質(zhì)子中心，這種技術(shù)可能會(huì)越來越廣泛的應(yīng)用。

質(zhì)子劑量用鈷等效劑量描述(Cobalt Gray Equivalents, CGE)。CGE等于所測的質(zhì)子物理劑量Gray值乘以相對(duì)生物效應(yīng)(Relative Biological Effectiveness，RBE)因子。相對(duì)生物效應(yīng)是一個(gè)比率，即光子射線達(dá)到特定效應(yīng)所需劑量與所測射線達(dá)到同等效應(yīng)需要的放射劑量之比，這個(gè)值基本已經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定，一項(xiàng)總結(jié)了多項(xiàng)體內(nèi)外試驗(yàn)的綜述認(rèn)為較為合理的質(zhì)子RBE值為1.1[8]，這個(gè)值也常被用于現(xiàn)有的臨床治療計(jì)劃。

隨著質(zhì)子治療中心的增多和費(fèi)用的增加，其價(jià)值和重要性在醫(yī)療界尚有諸多爭議。有意見認(rèn)為應(yīng)該用隨機(jī)研究評(píng)價(jià)該項(xiàng)技術(shù)的實(shí)用性，而另一些意見則認(rèn)為鑒于其物理學(xué)參數(shù)和預(yù)計(jì)的劑量學(xué)優(yōu)勢，已沒有必要行隨機(jī)研究，并且隨機(jī)可能存在倫理問題(放療晚期反應(yīng)較敏感的年輕患者)。在美國的質(zhì)子治療中心，多數(shù)病例(60%以上)為前列腺癌，其應(yīng)用價(jià)值也引起了較多爭議[9]。而該項(xiàng)技術(shù)在其它各病種中的應(yīng)用皆存在不同的物理、生物和臨床挑戰(zhàn)。

2質(zhì)子治療的臨床進(jìn)展

2.1原發(fā)性肝癌放療是不可手術(shù)肝癌的另一種選擇。由于正常肝組織的放射耐受性很差，光子放療中的低劑量散射是放射誘導(dǎo)性肝損傷的顯著影響因素。尤其肝癌患者常合并有肝硬化或病毒感染，更降低了其放射耐受性。日本的一些回顧性研究[10]和前瞻性非隨機(jī)臨床研究[11]顯示，質(zhì)子治療肝癌有良好的較果。5年局部控制和5年總生存分別為86～88%和24～39%?？傮w毒性很低。其中一項(xiàng)II期研究中[10]，應(yīng)用質(zhì)子治療無法手術(shù)或無法行其它局部治療的肝癌，劑量給予76CGE/20f，其2年無局部進(jìn)展生存可達(dá)96%，腫瘤直徑<5cm，5～10cm和>10cm的局部制率分別為96%，84%和43%，而這部分患者的放射并發(fā)癥發(fā)生率很低。對(duì)有門脈瘤栓的患者，很難進(jìn)行手術(shù)或其它局部治療，索拉非尼(Sorafenib)對(duì)無進(jìn)展生存的延長效果有限，而質(zhì)子治療則顯示出可改善患者的局部控制和生存率[12]。各質(zhì)子中心治療肝癌的方案有所不同，分割次數(shù)從小腫瘤的5次(Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT)到鄰近腸管者的35次。總體上，多數(shù)中心給予10～20次，3.8～6.6 CGE/次，總劑量63～76 CGE。

2.2頭頸部腫瘤多項(xiàng)劑量學(xué)研究顯示質(zhì)子治療頭頸部腫瘤具有劑量學(xué)優(yōu)勢。Resto等[13]回顧性分析了102例局部晚期鼻竇腫瘤患者，病理類型各異，接受單純質(zhì)子治療或與光子混合治療。其完全切除者的5年局部控制率和總生存率分別為95%和90%，部分切除者分別為82%和53%，單純活檢者分別為87%和49%。一項(xiàng)納入86組觀察性研究和8組臨床前研究的薈萃分析顯示，對(duì)于鼻旁和鼻竇腫瘤，質(zhì)子治療的5年局部控制率顯著高于IMRT(88% vs. 66%,P=0.035)[14]。對(duì)于其它頭頸部腫瘤，有限的數(shù)據(jù)表明，質(zhì)子治療的毒性趨于下降，而局控率和生存率與光子放療的結(jié)果相當(dāng)[14]。早期的回顧性研究中，分析了單純質(zhì)子或光子/質(zhì)子混合治療局部晚期頭頸部腫瘤[15]，5年局控率可達(dá)84%。有研究顯示，IMPT治療頭頸部腫瘤不僅可行且結(jié)果令人鼓舞。對(duì)于扁桃體、頰粘膜等單側(cè)性病變，IMPT較IMRT可以顯著低降對(duì)側(cè)下頜、腮腺、口腔、脊髓和腦干的劑量[16]。而對(duì)于口咽癌和鼻咽癌IMPT可以顯著降低非治療區(qū)(腦、口腔、頜下腺或食管等)劑量[17]。近期的一項(xiàng)研究顯示，口咽癌患者在同步放化療期間需要鼻飼管營養(yǎng)支持的比例，IMRT為46%，IMPT者下降到19%[18]。劑量上，多數(shù)中心給予總劑量63～76CGE，26～35次，2.5～3 CGE/次，視交叉及腦干限制于50CGE以下。

2.3原發(fā)性肺癌無法手術(shù)的早期肺癌和III期肺癌為放射治療的適應(yīng)征，質(zhì)子治療的正常肺組織劑量較光子放療有著顯著降低。近期一項(xiàng)研究中[19]，56例I期NSCLC患者接受質(zhì)子治療，周圍型病變給予66CGE/10f(32例)，中心型病變給予80CGE/25f(24例)。3年總生存、無進(jìn)展生存和局控率分別為81.3%、73.4% 和96.0%。全組晚期2、3級(jí)放射性肺炎發(fā)生率分別為13.4%和1.5%，沒有3級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)生。同步化放療是III期肺癌的一線治療，應(yīng)用光子技術(shù)進(jìn)行較高劑量照射帶來了較多并發(fā)癥卻沒并沒有帶來顯著的生存獲益[20]。而采用質(zhì)子技術(shù)，即使將劑量從光子的63Gy提高到74 CGE，平均雙肺V5、V10和V20也能得到顯著降低[21]。一項(xiàng)應(yīng)用質(zhì)子治療高劑量放療聯(lián)合同步化療治療III期NSCLC的II期研究中，放療劑量給予74CGE，中位生存可達(dá)29.4個(gè)月，且沒有嚴(yán)重的毒性發(fā)生[22]。近期一項(xiàng)小樣本II期研究中，對(duì)15例III期NSCLC患者同樣采用74CGE劑量聯(lián)合同步化療，得到了類似的結(jié)果，中位生存26.7個(gè)月，放射相關(guān)的急性肺炎1例(1級(jí))，3級(jí)食管反應(yīng)1例，皮膚反應(yīng)2例[23]。

2.4左側(cè)乳腺癌有報(bào)道顯示既往接受過放療的左側(cè)乳腺癌患者，累患缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加，15年缺血性心臟病死亡率高于右側(cè)(13.1% vs. 10.2%，P=0.02)，且冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)與心臟所受平均劑量有關(guān)，心臟平均劑量每增加1Gy，冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)增加7.4%，并至少持續(xù)20年[24]。因此對(duì)于術(shù)后接受光子放療的左側(cè)乳腺癌患者，如果內(nèi)乳區(qū)淋巴鏈也包含在治療野，如何降低心臟劑量是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。有研究對(duì)光子、光子/電子線混合和質(zhì)子進(jìn)行了劑量學(xué)比較，結(jié)果顯示質(zhì)子對(duì)心、肺的保護(hù)性更好，心臟平均V20分別為12%、12.4%、1.6%，同側(cè)肺平均V20分別為25.3%、21.7%、16.2%[25]。質(zhì)子治療也可用于左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者，但對(duì)于大乳腺者，仍需要更好的固定方法以保持其體位及重復(fù)性。

2.5兒童腫瘤接受過放療的兒童存活病例，在生長發(fā)育、組織晚反應(yīng)、第二原發(fā)癌等方面的晚期不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[26]。哈佛大學(xué)一項(xiàng)回顧性研究總結(jié)行質(zhì)子治療的558例患者，并以SEER數(shù)據(jù)庫(Surveillance, Epidemiology and End Results Database)中的558例接受光子放療的患者作配對(duì)，顯示質(zhì)子治療后有更低的第二原發(fā)癌發(fā)生率(4.2% vs. 7.5%; HR: 0.52;P=0.009)[27]。一組總結(jié)了86例兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者的初步數(shù)據(jù)提示，質(zhì)子治療與光子放療相比，有較低的10年累積放射相關(guān)并發(fā)癥或野內(nèi)第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率(0% vs. 14%,P=0.015)[28]。一項(xiàng)回顧性研究中，70例兒童室管膜瘤患者接受質(zhì)子治療，中位隨訪46個(gè)月，達(dá)到了較高的3年局部控制率和生存率(分別為83%和95% )，很少患者出現(xiàn)生長激素水平下降(n=2)、中樞性甲狀腺功能減退(n=1)或聽力減退(n=2)[29]。兒童CNS腫瘤以外的研究，還包括其它軟組織肉瘤，生殖細(xì)胞腫瘤，尤文肉瘤和縱隔何杰金淋巴瘤等[30]，皆一致顯示，質(zhì)子治療的耐受性良好，局部控制率與光子放療相當(dāng)或更優(yōu)。雖然計(jì)劃比較研究和初步臨床結(jié)果另人鼓舞，尚缺乏明確的支持質(zhì)子優(yōu)于光子的長期臨床數(shù)據(jù)。需要更多的經(jīng)過合理設(shè)計(jì)的研究和長期隨訪。

2.6脊索瘤和軟骨肉瘤脊索瘤和軟骨肉瘤的發(fā)生部位通常鄰近重要的神經(jīng)組織，如視通路、腦干或骶叢，放療時(shí)難以達(dá)到根治劑量。Colli等較早的一項(xiàng)回顧性研究中，質(zhì)子治療脊索瘤患者的4年局控率顯著高于光子(90.9% vs 19.4%)[31]。哈佛大學(xué)早期回顧分析了621例接受質(zhì)子/光子混合放療的患者數(shù)據(jù)，顱底脊索瘤的5年局部無復(fù)發(fā)生存和總生存率分別為73%和80%，顱底軟骨肉瘤分別為98%和91%[32]。近年P(guān)aul Scherrer學(xué)院也報(bào)道了相似的結(jié)果，其采用IMPT，94%的患者5年內(nèi)沒有出現(xiàn)3或4級(jí)毒性[33]。對(duì)于接受或未接受挽救性手術(shù)的復(fù)發(fā)或進(jìn)展期脊索瘤，行高劑量再程放療，亦顯示出了良好的2年局控率(85%)和總生存(80%)，晚期3或4級(jí)毒性發(fā)生率約19%[34]。而質(zhì)子、光子放療結(jié)果的差異，往往被廣大切除、劑量爬坡和患者選擇的偏倚所干擾，尚缺乏比較質(zhì)了和光子放療的隨機(jī)研究數(shù)據(jù)。

2.7眼內(nèi)黑色素瘤眼內(nèi)黑色素瘤的治療目標(biāo)是保留眼和功能性視力并達(dá)到良好的腫瘤控制。在BC癌癥中心的數(shù)據(jù)中，接受質(zhì)子治療的59例患者，5年局控率達(dá)91%(接受60 CGE的患者達(dá)到97%)，總體眼保留率為80%，中位隨訪63個(gè)月，5年的出血性青光眼發(fā)生率為31%，放射性視網(wǎng)膜病(74%)和視神經(jīng)病變(64%)是常見的野內(nèi)副反應(yīng)[35]。該結(jié)果與光子SBRT的研究結(jié)果類似[36]，其中SBRT的出血性青光眼發(fā)生率為42%(中位隨訪37個(gè)月)，高于質(zhì)子治療[35]。近期一項(xiàng)回顧性研究中，73例質(zhì)子治療后復(fù)發(fā)的患者經(jīng)再程放療，與眼球摘除治療相比并沒有降低總生存[37]。

2.8中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤，質(zhì)子治療的生存結(jié)果往往來自具有選擇性的患者[38]，而在良性腫瘤方面，如動(dòng)靜脈畸形、腦(脊)膜瘤等，此類患者會(huì)長期生存，有較高的晚期反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(包括第二原發(fā)癌)，質(zhì)子治療則可能更具優(yōu)勢。一項(xiàng)研究中，給予59例高危(由于病灶較大或位于關(guān)鍵功能區(qū))腦動(dòng)靜脈畸型患者16CGE/2分次的質(zhì)子SRS(Proton Stereotactic Radiosurgery，PSRS)，完全閉塞的中位時(shí)間為62個(gè)月，5年實(shí)際總閉塞率較低(33%)[39]。另一項(xiàng)研究中，248例腦動(dòng)靜脈畸型患者(254例病變，23%位于深部)接受15CGE的單次PSRS，達(dá)到完全閉塞的中位時(shí)間為31個(gè)月，5年和10年的累積總閉塞率分別70%為91%，與光子SRS，包括伽馬刀相比，療效相當(dāng)[40]。這些數(shù)據(jù)提示PSRS治療腦動(dòng)靜脈畸型是安全的，但尚缺乏比較質(zhì)子或光子的隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)。有研究顯示成人腦脊髓照射采用質(zhì)子技術(shù)可以降低椎體劑量和減少急性胃腸、血液學(xué)毒性。一項(xiàng)研究中，40例成人髓母細(xì)胞瘤患者接受質(zhì)子治療(全腦脊髓照射30.6CGE，局部加量至54 CGE)，與光子放療相比，很少出現(xiàn)治療相關(guān)惡心、嘔吐、體重下降和血液學(xué)毒性，而2年總生存率相似[41]。

2.9前列腺癌在PROG-9509隨機(jī)研究中，393例臨床局限期前列腺癌患者接受4野光子放療(50.4 Gy)和質(zhì)子(28.8 CGE)或光子(19.6 Gy)加量治療[42]，高劑量降低了10年生化失敗率(16.2% vs. 32.4%,P<0.0001)且沒有增加3級(jí)或以上晚期泌尿系或直腸并發(fā)癥。一項(xiàng)病例配對(duì)研究中，納入了PROG-9509研究中的196例高劑量組患者，與203例接受近距離治療的類似患者對(duì)比，有著相似的8年生化失敗率(7.7% vs. 16.1%P=0.42)[43]。有回顧性研究分析了27,647例醫(yī)療保險(xiǎn)受益者數(shù)據(jù)，顯示質(zhì)子治療與IMRT相比，并沒有降低治療后12個(gè)月的毒性，患者卻需要承擔(dān)更高的費(fèi)用($32,428 vs. $18,575)[44]。目前在前列腺的治療方面，尚無明確的數(shù)據(jù)支持質(zhì)子治療優(yōu)于IMRT。

3質(zhì)子治療的費(fèi)用效益

雖然質(zhì)子比光子有更好的劑量分布，由于設(shè)備建造和運(yùn)行的費(fèi)用較高，質(zhì)子治療整個(gè)療程的平均所需費(fèi)用是IMRT的2-3倍[45]，在中國這個(gè)比率可能更高。Goitein等[46]細(xì)致比較了IMPT和IMRT單次治療的費(fèi)用。作者估算質(zhì)子治療的費(fèi)用是光子的2.4倍，但這種差異隨著時(shí)間有所下降。建造費(fèi)用和運(yùn)行支出中，建造費(fèi)用是差異的主要的因素?？梢灶A(yù)計(jì)，隨著更多的質(zhì)子設(shè)備建成，在競爭、技術(shù)改進(jìn)和費(fèi)用回收等多種因素的作用下，建造費(fèi)用將有所下降(預(yù)計(jì)可下降25%)。而隨著設(shè)備維護(hù)經(jīng)驗(yàn)的增多和治療實(shí)施效率的提高，運(yùn)行費(fèi)用也可以得到下降。綜合到一起，這些改進(jìn)可將質(zhì)子/光子費(fèi)用的比率降至2.1。結(jié)合一些其它的改進(jìn)，作者認(rèn)為比率可降至1.7。如果主要支出由國家或慈善機(jī)構(gòu)提構(gòu)，比率將降至1.3甚至更低。有關(guān)質(zhì)子治療和光子治療的費(fèi)用效益對(duì)比引起了越來越多的關(guān)注，尤其是特殊部位的腫瘤，如左側(cè)乳腺癌、頭頸部腫瘤、兒童腫瘤和前列腺癌。Lundkvist等的研究顯示[47]，兒童髓母細(xì)胞瘤患者和左側(cè)乳腺癌患者行質(zhì)子治療可獲得潛在的費(fèi)用效益。雖然缺乏有關(guān)保健系統(tǒng)和社會(huì)支出的長期結(jié)果數(shù)據(jù)，作者認(rèn)為對(duì)于部分選擇性患者，質(zhì)子治療可以有良好的費(fèi)用效益。對(duì)于左側(cè)乳腺癌患者，質(zhì)子治療則降低了預(yù)期的缺血性心臟病、其它的心血管疾病和肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于頭頸部腫瘤，生存改善和牙科護(hù)理的費(fèi)用也被計(jì)算在內(nèi)。質(zhì)子放療在降低兒童腫瘤患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥方面的優(yōu)勢也被業(yè)內(nèi)廣泛接受，小兒髓母細(xì)胞瘤研究的證據(jù)顯示其主要獲益于預(yù)期的生長激素缺乏和智商方面，不止是有更高的生活質(zhì)量調(diào)整后的生存時(shí)間(Quality Adjusted Life Years，QALY)，而且費(fèi)用更低[48]。對(duì)于前列腺的費(fèi)用效益則爭議較多。Lundkvist等和Konski等同樣采用Markov模型，卻得出了不同的結(jié)論[47, 49]。這種差異可能是由于分析采用的參數(shù)集不同，包括：不同的年齡(65歲 vs. 70歲)，不同的質(zhì)子治療技術(shù)(固定散射 vs. IMPT)，不同的增加費(fèi)用($7953 vs. $32,765)，不同的結(jié)果評(píng)估(總體腫瘤死亡率下降20%，不良事件風(fēng)險(xiǎn)下降20%，生活質(zhì)量改善7% vs. 10年無生化失敗率提高10%，未影響生活質(zhì)量)[45]。

4小結(jié)與展望

許多新技術(shù)，包括鈷60、直線加速器、IMRT，都是在沒有Ⅲ期RCT的情況下進(jìn)入臨床應(yīng)用的[50]。對(duì)于質(zhì)子治療，情況仍然如此，進(jìn)行對(duì)比質(zhì)子和光子的隨機(jī)研究在倫理方面是有爭議的，因?yàn)楣庾臃暖熢谀[瘤控制率上并沒有進(jìn)一步提高，但正常組織會(huì)接受更多的照射。若完全告知患者可能的風(fēng)險(xiǎn)，將導(dǎo)致其不愿意加入RCT研究。質(zhì)子療中/療間的不確定性(來自患者的擺位、活動(dòng)、照射和劑量累積)，尤其是運(yùn)動(dòng)靶區(qū)的點(diǎn)掃描，將限制其物理學(xué)優(yōu)勢的顯現(xiàn)。由于缺乏比較質(zhì)子和光子放療的RCT結(jié)果，目前臨床上多基于現(xiàn)有的前瞻性隊(duì)列研究和回顧性研究的數(shù)據(jù)來權(quán)衡治療方案。2012年，美國放射腫瘤學(xué)會(huì)(American Society for Radiation Oncology，ASTRO)新技術(shù)委員會(huì)報(bào)道了質(zhì)子治療眼黑素瘤和脊索瘤的獲益以及兒童患者行顱脊髓照射的劑量學(xué)優(yōu)勢[5]。這組研究認(rèn)為在兒童CNS方面，質(zhì)子優(yōu)子光子放療；然而，單憑該組數(shù)據(jù)尚不足以得到肯定性結(jié)論，作者建議目前證據(jù)尚不足以推薦質(zhì)子治療應(yīng)用于臨床研究以外的頭頸部、肺、胃腸和非CNS兒童腫瘤患者。

與美國應(yīng)用質(zhì)子治療的主要為前列腺癌不同，我國發(fā)病率較高的的腫瘤為肺癌、肝癌，且由于人口眾多，患有兒童腫瘤、頭頸部腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等的患者也很多，其潛在適合進(jìn)行質(zhì)子治療的患者比例(除外前列腺癌)高于美國。應(yīng)該鼓勵(lì)開展更多的臨床研究，以證實(shí)其在劑量學(xué)及正常組織保護(hù)方面的優(yōu)勢，明確在一部分疾病中是否可以轉(zhuǎn)化成臨床獲益以改善患者的生存和生活質(zhì)量。隨著質(zhì)子治療技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是治療及計(jì)劃系統(tǒng)，比如動(dòng)態(tài)掃描和IMPT等，以及全球范圍內(nèi)越來越多的患者數(shù)據(jù)及前瞻性臨床研究，我們有理由相信，質(zhì)子治療在技術(shù)及適應(yīng)癥方面可以得到不斷優(yōu)化，最終使患者得到最大受益。

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Developments of clinical application of proton beam radiotherapy

JI ZHE1, JIANG Yuliang1reviewingWANG Junjie1, YAN Xueqing2checking

(1.DepartmentofRadiotherapy,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China;2.InstituteofHeavyIonPhysics,PekingUniversity,Beijing100871,China)

【Abstract】The basic principle of radiation therapy is to increase the tumor dose as well as protect the normal tissues. Proton radiotherapy which is one of the most advanced radiotherapy technology, currently, can better consistent with this principle, and maybe more and more widely used. In physics, characteristic Bragg peak of proton beam can produce a better dose distribution than photon. Dosimetry comparison studies have proved the dosimetry advantage of proton. But as its costs of construction, operation and maintenance are relatively high, the economic burden of patients also increased subsequently. There are still a lot of controversy about the worth and value of proton therapy. Most of the existing clinical research including prostate cancer, liver cancer, lung cancer, head and neck cancer, central nervous system tumors, tumors in children, chordoma, chondrosarcoma, ocular melanoma and part of the benign tumors are retrospective study, which had the limited cases and lack of the long-term follow-up data. So far, the clear evidence that proton therapy can make patients get more benefit than photon therapy is insufficient, this also gives us a space for further exploration. As a radiation oncology physician, we should concern about the application and situation of this technology in the treatment of tumors. In this review, we summarizes some physical characteristics, clinical research progress, controversies and challenges about the proton radiotherapy, which provide the consideration for future research.

【Key words】Proton; Radiotherapy; Tumor

(收稿日期：2015-12-07； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號(hào)】R 815.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.036

通訊作者：王俊杰，E-mail：junjiewang_edu@sina.cn

基金項(xiàng)目：首都臨床特色應(yīng)用研究項(xiàng)目(Z151100004015171)