2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥中西醫(yī)研究現(xiàn)狀

蘇均維，何柳

1.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，廣東 佛山 528253 2.廣東省中醫(yī)院二沙島分院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510105

2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥中西醫(yī)研究現(xiàn)狀

蘇均維1，何柳2

1.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，廣東 佛山 528253 2.廣東省中醫(yī)院二沙島分院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510105

2型糖尿?。桓咄桶腚装彼嵫Y；中西醫(yī)結(jié)合；綜述文獻(xiàn)

同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸與半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，各種原因?qū)е碌难褐锌侶cy(total Hcy，tHcy)的濃度病理性升高稱(chēng)為高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomoeysteinemia，HHcy)。HHcy是冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，Hcy較正常增加3 mmol/L，不良心血管事件發(fā)生率增加10%，卒中增加20%[1]。2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率與血漿Hcy水平呈明顯正相關(guān)[2]，血漿總Hcy與冠心病的嚴(yán)重程度相關(guān)，在罹患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者可以預(yù)測(cè)病死率[3]。有關(guān)學(xué)者將HHcy分為輕、中、重度，根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HHcy可能與腦血管病密切相關(guān)。輕至中度的HHcy即可明顯增加腦血管病發(fā)病的危險(xiǎn)性[4]。因此，Hcy水平變化可作為糖尿病心腦血管疾病的臨床篩查、早期診斷和病變?cè)u(píng)估等方面提供一定的理論依據(jù)，對(duì)2型糖尿病心腦血管病變的防治具有重要意義。

1 西醫(yī)研究進(jìn)展

1.1 2型糖尿病的心腦血管并發(fā)癥與高同型半胱氨酸血癥的關(guān)系 糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)成為糖尿病致殘、致死的主要原因，糖尿病患者心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性明顯增加，外周動(dòng)脈病變、冠心病、心肌梗死和猝死的風(fēng)險(xiǎn)增高1～5倍。此外糖尿病特別是2型糖尿病患者，約有20%～40%最終發(fā)生腦血管病，并成為糖尿病主要死亡原因之一。糖尿病心腦血管病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生命。因此，對(duì)心腦血管疾病的防治成為當(dāng)今世界防治糖尿病并發(fā)癥的重要?jiǎng)酉?，而且是糖尿病患者延長(zhǎng)壽命的關(guān)鍵所在。目前臨床上缺乏簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的、能夠早期發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者合并心腦血管疾病的有效指標(biāo)，而Hcy作為一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，1932年Butz和du Vigneaud[5～6]首先論及，之后與心血管疾病和糖尿病的關(guān)系日益受到重視。Hofman MA等[7]證實(shí)糖尿病患者有35%發(fā)生HHcy，而健康人群的發(fā)生率僅為8%。對(duì)2型糖尿病患者血清中Hcy水平的研究發(fā)現(xiàn)，合并大血管病變的患者其血清Hcy水平明顯增高[8]。Buysschaert M等[9]研究表明，比較2型糖尿病患者血漿Hcy水平增高(平均20.8 μmol/L)與正常(平均10.2 μmol/L)兩組人群發(fā)現(xiàn)，前者大血管病變(冠狀動(dòng)脈病變、腦血管病變、外周血管病變等)的發(fā)生率為70%，后者僅42%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。其中，冠心病的發(fā)生率在前者為46%，后者為21%。Hoogrveen EK等[10]的研究也表明，2型糖尿病患者合并HHcy者其心血管疾病發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度為不伴HHcy者的1.6倍，糖尿病伴中風(fēng)患者血漿Hcy水平(平均11.2 mmol/L)也高于非中風(fēng)者(8.1 mmol/L)。同樣，如血漿Hcy水平超過(guò)16 mmol/L，周?chē)荛]塞性疾病患病率可達(dá)45%，遠(yuǎn)高于血漿同型半胱氨酸水平正常的糖尿病患者的患病率(8%)。此外糖尿病患者脂代謝特點(diǎn)是總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)明顯降低，同時(shí)血清Hcy明顯升高，HHcy檢出率高達(dá)79.2%，且血清Hcy與TC、TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)[13]。血脂異常不僅是導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生冠心病的重要危險(xiǎn)因素，還是損害人體胰島功能和使糖耐量惡化的重要因素，血脂代謝紊亂對(duì)2型糖尿病胰島B細(xì)胞分泌功能和胰島素抵抗產(chǎn)生重要作用糾正血脂代謝紊亂可改善2型糖尿病患者早期胰島素分泌功能[12]。所以，糖尿病患者血脂檢測(cè)和監(jiān)測(cè)是值得關(guān)注的熱點(diǎn)。由此，臨床上通過(guò)檢查Hcy及血脂水平可以早期預(yù)測(cè)糖尿病患者合并心腦血管疾病的發(fā)生。

1.2 HHcy的致病機(jī)理 HHcy可能與對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞合成增加、增加血小板的粘附性促進(jìn)血小板聚集、誘導(dǎo)低密度脂蛋白氧化、引起蛋白質(zhì)Hcy化改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能等有關(guān)[13]。當(dāng)體內(nèi)的同型半胱氨酸水平代謝紊亂，濃度升高，就會(huì)形成同型半胱氨酸巰基內(nèi)酯，可與低密度脂蛋白形成復(fù)合體，隨后被巨噬細(xì)胞吞噬，形成堆積動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上的泡沫細(xì)胞。而且，同型半胱氨酸還可自發(fā)氧化，形成超氧化物和過(guò)氧化氫，這些產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和低密度脂蛋白的氧化，并可造成血管平滑肌持續(xù)性的收縮，引起缺氧，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程。因而認(rèn)為，由Hcy的代謝異常導(dǎo)致的HHcy已被許多研究證實(shí)是心腦血管病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[14]。

目前臨床上預(yù)防與治療HHcy的藥物主要為以干預(yù)Hcy的轉(zhuǎn)甲基途徑或轉(zhuǎn)硫途徑，或同時(shí)干預(yù)這兩種途徑的含B族維生素和葉酸的復(fù)方制劑。維生素B6、維生素B12和葉酸分別為Hcy不同代謝途徑的重要輔酶，Hcy水平升高往往和機(jī)體葉酸、維生素B6、維生素B12水平偏低相關(guān)，因而，適當(dāng)補(bǔ)充這3種物質(zhì)有助血Hcy濃度維持在正常水平。然而，Toole等[15]認(rèn)為，葉酸是否能降低心血管疾病的危險(xiǎn)性尚缺乏臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議HHcy患者均接受葉酸治療。而且長(zhǎng)期服用大劑量葉酸會(huì)干擾鋅代謝，葉酸的用量每日超過(guò)1 mg可能引起與維生素B12缺乏有關(guān)的癥狀，包括癡呆、感覺(jué)異常和感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)等[16]。且長(zhǎng)期跟蹤調(diào)查治療效果并不令人滿意，對(duì)于早發(fā)病的病人治療效果更差。大多數(shù)病人療效不佳的事實(shí)，提示著眼于改善生化指標(biāo)的治療方案有待改善，并且如何避免個(gè)體化差異對(duì)療效產(chǎn)生的影響也是亟待解決的問(wèn)題[17]。

2 2型糖尿病合并HHcy的中醫(yī)研究進(jìn)展

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，HHcy中醫(yī)無(wú)相關(guān)病名，一般根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于不同疾病。

2.1 消渴的痰瘀病機(jī) 消渴的病因，《內(nèi)經(jīng)》中即有論述?！端貑?wèn)·奇病論》曰：“此肥美之所發(fā)也。此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，發(fā)病消渴?！敝赋隽朔逝趾惋嬍撤矢屎裎妒翘悄虿“l(fā)病的重要原因。中醫(yī)學(xué)素有“肥人多痰”之說(shuō)，即言肥胖易釀濕生痰?；蝻嬍巢还?jié)傷脾致脾虛健運(yùn)失職，或津液不歸正化而為痰；或氣虛無(wú)力推動(dòng)，津液凝聚而為痰；或陰津虧損進(jìn)而陰虛火旺，灼液成痰。可見(jiàn)，在消渴的病因病機(jī)中，痰濁是一個(gè)重要的方面。消渴病因病機(jī)中另一個(gè)重要的方面是瘀血。消渴以氣陰兩虛為本，氣虛運(yùn)血無(wú)力，血流緩慢致瘀；陰虧液少，血液黏滯，血行不暢，血液滯瘀；“久病入絡(luò)”，消渴患者隨著病情的進(jìn)展，血瘀程度逐漸加重。事實(shí)上，消渴無(wú)論早、中、晚期都有潛在或明顯的瘀血征存在。

痰瘀在消渴病變過(guò)程中不僅可單獨(dú)形成，往往相合為患，密不可分。痰濁滯絡(luò)，氣機(jī)不暢，使血脈瘀滯；津血同源，血瘀之后，津液運(yùn)行不暢而生痰，痰病系血，血病系痰，痰濁和瘀血雖非同一病理產(chǎn)物，但其形成原因如出一轍，二者在體內(nèi)相繼而生，相互影響，終致痰瘀并見(jiàn)。痰瘀互結(jié)，滯留在血管腔，日久致使管壁增厚，管腔狹窄，絡(luò)脈痹阻，臨床變癥叢生，并發(fā)心悸、胸痹、中風(fēng)、水腫、痹證、痿證、脫疽等。可見(jiàn)，痰瘀互結(jié)貫穿于糖尿病及其血管病變的始終，是糖尿病合并心腦血管病變的重要因素。

2.2 2型糖尿病合并HHcy與痰瘀 近代自施今墨提出益氣養(yǎng)陰、脾腎雙補(bǔ)的治本原則后，后眾多中醫(yī)人在此基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)了活血化瘀、痰瘀并治的治療標(biāo)證的重要性。值得一提的是，呂仁和的“微型瘕瘕形成”學(xué)說(shuō)[18]和吳以嶺的“絡(luò)病學(xué)”[19]理論等更是豐富了痰瘀并治的運(yùn)用，也由此顯示出從痰瘀論治糖尿病及其并發(fā)癥的重要性?，F(xiàn)代研究也逐步認(rèn)識(shí)到痰瘀與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系。有研究表明，痰濁和血瘀與糖尿病引起的脂類(lèi)、蛋白質(zhì)代謝異常及血液流變學(xué)改變相關(guān)，證實(shí)痰濁與瘀血在糖尿病慢性病變過(guò)程中的作用。痰為高血脂、血管內(nèi)斑塊形成等病理改變；瘀為血管基底膜增厚、血液流動(dòng)速度減慢、血液高凝等病理變化；痰瘀互結(jié)引起多種糖尿病合并癥。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，與中醫(yī)學(xué)的痰證、瘀證有很大相關(guān)性?？惥齕20]研究大量冠心病患者血漿Hcy含量發(fā)現(xiàn)，在冠心病的中醫(yī)分型中，痰瘀互阻型患者的血漿Hcy的含量明顯高于其他證型的患者；張繼東等[21]的臨床研究也表明，心血瘀阻和痰濁壅塞證型的冠心病患者血漿Hcy水平明顯升高?？梢?jiàn)痰瘀互結(jié)是HHcy血癥發(fā)生的病理基礎(chǔ)?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，Hcy有促進(jìn)血小板聚集的功能。血漿中Hcy升高后，血小板存活時(shí)間縮短，血小板的黏附性和聚集性增加，使血栓易于發(fā)生，也說(shuō)明了其與血瘀證的關(guān)系[22]。此外，HHcy可削弱血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的合成與釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮損害。當(dāng)內(nèi)皮損傷，NO總量減少時(shí)，HHcy的毒性進(jìn)一步加強(qiáng)，同時(shí)Hcy氧化產(chǎn)生的大量自由基和過(guò)氧化氫損害內(nèi)皮。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，引起糖尿病患者血流變學(xué)指標(biāo)異常改變，使血液處于高粘、高凝狀態(tài)，導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥，尤其是血管性病變的發(fā)生[23]，這與中醫(yī)的痰瘀理論一致。

糖尿病心腦血管病變是糖尿病致死最重要的原因。糖尿病心腦血管病變涉及糖尿病性心臟病、腦血管及外周血管疾病。糖尿病心腦血管疾病嚴(yán)重威脅患者的生命。而簡(jiǎn)單易測(cè)的血清Hcy水平與心腦血管疾病密切相關(guān)，因此血清Hcy水平可作為2型糖尿病病人心腦血管并發(fā)癥的重要指標(biāo)。

2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥病人往往表現(xiàn)為痰證、瘀證，痰證、瘀證貫穿于糖尿病及其血管病變的始終，故2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥的從痰從瘀辨證治療有充分的理論根基，或許為治療2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥帶來(lái)更簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的治療方法。

[1]Homocysteine Studies Collaboration．Homocysteine and rsk ofischemic heartdiease and stroke： a meta-analysis[J]．JAMA，2002，288(3)：2015-2022.

[2]Soiniom M，Marniemi J，Laakso M，et al．Elevated plasma homocysteine level is an independent predictor of coronary heart disease events in patient s with type 2 diabetes mellitus[J]．Ann Intern Med，2004，140(2)：94-100．

[3]Cannon ROⅢ．Restenosis after angioplasty[J]．N Engl J Med，2002，346：1182-1183．

[4]宮海東．高同型半胱氨酸與腦血管病相關(guān)性研究[J]．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(5)：795-796．

[5]Carson NA，Nell DW．Metaboli abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northem Iceland[J]．Aich Dis Chid，1962，37(5)：5-13．

[6]Gerritsen T，Vaugham JG，Whlsman HA．The identiction of homocysteine in the urine[J]．Biochem Res Commun，1962，9(49)：36．

[7]Horman MA，Kohl B，Zumbach MS，et al．Homocysteinemia and endothelinl dysfunetion in IDDM[J]．Diabetes Care，1998，21：841-848．

[8]Kurella Tamura M，Xie D，Yafe K，et al．Vascular risk factorsand cognitive impairmentin chronickidney disease：the chronic renal insufi-ciency cohoa(CRIC) study[J]．Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(2)：248-256．

[9]Buysschaert M，Dramais AS，Wallemacq PE，et al．Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes：relationship to macroangiopathy，nephropathy，and insulin resistance[J]．Diabetes Care，2000，23(12)：1816-1822.

[10]Hoogeveen EK，Kostense PJ，Eysink PE，et al．Hyperhomocysteinemia is associated with the presence of retinopathy in type 2 diabetes mellitus：the Hoorn study[J]．ArchInternMed，2000，160(19)：2984-2990.

[11]王美英，董莉．216例糖尿病患者血清同型半胱氨酸檢測(cè)的意義[J]．國(guó)際醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，2012，5(10)：1271-1272．

[12]田景倫，周毛吉，何書(shū)經(jīng)，等．脂代謝紊亂可能改善2型糖尿病患者的早期胰島素分泌的影響[J]．中國(guó)糖尿病雜志，2008，16(7)：391-393．

[13]歐榮華，劉遠(yuǎn)厚．同型半胱氨酸致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制[J].蘭州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004(2)：165-167．

[14]王宇．血漿同型半胱氨酸臨床常用檢測(cè)方法及影響因素[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2010，7(24)：2808-2810．

[15]Toole JF，M alinow MR，Chambless LE，et al．Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke，myocardial infarction，and death[J]．J Am MedAssoc，2004，291(5)：565-575．

[16]Tucker KL，Mahnken B，Wilson PW F，et al．Folic acid fortification of the food supply[J]．J Am Med Assoc，1996，276(2)：1879-1885．

[17]Martinelli D，Deodato F，Dionisi-Vici C．Cobalamin C defect：natural history，pathophysiology，and treatment[J]．J Inherit Metab Dis，2011，34：127-135.

[18]呂仁和．糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：128-130．

[19]吳以嶺．絡(luò)病學(xué)概要[J]．疑難病雜志，2004，3(1)：37-39．

[20]孔麗君．冠心病患者血漿同型半胱氨酸水平與辨證分型相關(guān)性研究[J]．實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2004，4(2)：7-8.

[21]張繼東，崔紅燕，傅善基．冠心病中醫(yī)證型與血清高半胱氨酸水平關(guān)系的臨床研究[J]．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，24(3)：207-208．

[22]王皓，張靜生．高同型半胱氨酸血癥的病機(jī)與辨證[J]．新中醫(yī)，2007，39(12)：91-92．

[23]Michael Brownlee．The Pathology of Diabetic Complication[J]．Diabetes 2005，45(6)：1615-1625．

（責(zé)任編輯：劉淑婷）

R587.1

A

0256-7415（2016）03-0214-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.03.085

2015-10-25

廣東省中醫(yī)藥局項(xiàng)目（20131194）

蘇均維（1982-），男，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科臨床研究。

何柳，E-mail：13631341589@163.com。