細(xì)胞死亡

高 琦，聞曉波

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，黑龍江 大慶 163319）

專論與綜述

細(xì)胞死亡

高 琦，聞曉波*

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，黑龍江 大慶 163319）

由于在多細(xì)胞生物中，細(xì)胞發(fā)生死亡是機(jī)體活動(dòng)的關(guān)鍵過(guò)程，它可以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、消除潛在的突變細(xì)胞對(duì)機(jī)體損傷的危險(xiǎn)。因此，為更深入地了解生物體在發(fā)展發(fā)育過(guò)程中體內(nèi)細(xì)胞的死亡情況，本文根據(jù)近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的細(xì)胞死亡研究情況，對(duì)細(xì)胞死亡的種類分別進(jìn)行了概述，為細(xì)胞死亡方式的研究提供借鑒。

細(xì)胞死亡；自殺；他殺；意外死亡；非典型性死亡；衰老死亡

細(xì)胞死亡在動(dòng)植物發(fā)育過(guò)程中占有重要地位，它會(huì)持續(xù)到機(jī)體死亡時(shí)刻。生物體的組織不發(fā)生萎縮，正是因?yàn)闄C(jī)體存在某些機(jī)制，使細(xì)胞的生長(zhǎng)和死亡處于一個(gè)平衡的狀態(tài)。細(xì)胞死亡是機(jī)體中不可停止的現(xiàn)象，機(jī)體正常組織中自發(fā)的細(xì)胞死亡具有維持組織形態(tài)和機(jī)能的作用。早在1970年，就已提出在動(dòng)物細(xì)胞中存在程序性死亡，但是20年后人們才普遍接受這種說(shuō)法，之后人們?cè)诰€蟲(chóng)基因的研究中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)與細(xì)胞程序性死亡相關(guān)的基因和調(diào)控機(jī)制。

如今，我們知道機(jī)體主要發(fā)生5類細(xì)胞死亡方式，包括細(xì)胞自殺、他殺、意外死亡、非典型性死亡和衰老死亡。自殺主要是由機(jī)體自身所決定，在細(xì)胞受到內(nèi)外因子刺激時(shí)，將自主啟動(dòng)基因調(diào)控機(jī)制進(jìn)行自殺保護(hù)；在機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別病原微生物時(shí)，淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等會(huì)立即清除外源物和病變細(xì)胞，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；當(dāng)機(jī)體受外界理化和生物因素的損傷時(shí)細(xì)胞會(huì)發(fā)生意外死亡，引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，影響機(jī)體正常功能；當(dāng)細(xì)胞因某種原因不能發(fā)生典型死亡時(shí)，會(huì)進(jìn)行不依賴半胱氨酸家族蛋白酶的非典型性細(xì)胞死亡；隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞的增殖與分化能力逐漸衰退，衰老死亡的細(xì)胞將被免疫系統(tǒng)清除，以待新細(xì)胞分化供機(jī)體使用。

1 細(xì)胞自殺

1.1 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡（apoptosis），在古希臘語(yǔ)中的意思為“從樹(shù)上掉落下來(lái)的樹(shù)葉”。細(xì)胞經(jīng)歷凋亡后，其形態(tài)學(xué)變化為細(xì)胞皺縮，細(xì)胞骨架瓦解，核包膜裂解，核染色質(zhì)濃縮形成新月形分布在核膜附近，細(xì)胞形成凋亡小體，并馬上被鄰近的吞噬細(xì)胞吞噬清除而不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡之所以成為人們研究的熱點(diǎn)，正是因?yàn)榧?xì)胞凋亡在很大程度上與臨床疾病的治療密切相關(guān)。這種關(guān)系不僅表現(xiàn)在凋亡機(jī)制闡明了許多免疫病的發(fā)病機(jī)理，而且通過(guò)凋亡機(jī)制可以研究出疾病治療的新方法，特別是細(xì)胞凋亡與腫瘤及艾滋病之間的關(guān)系倍受人們重視。

1.2 細(xì)胞自噬 自噬（autophagy），在古希臘語(yǔ)中的意思為“自己吃自己”。自噬是自體消化的分解代謝過(guò)程，細(xì)胞內(nèi)的組分會(huì)被溶酶體靶定并進(jìn)行降解。自噬是功能缺失的蛋白或細(xì)胞器被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或高爾基體脫落下來(lái)的膜包裹而成的雙層自噬小體，利用細(xì)胞內(nèi)的溶酶體與之融合，將多余的、不需要的或功能障礙的蛋白或細(xì)胞器降解掉，產(chǎn)生的能量得以循環(huán)利用，以供細(xì)胞存活。

雖然自噬是機(jī)體自發(fā)的，但最近大量的研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)某些操作改變機(jī)體的內(nèi)源性過(guò)程，從而利用自噬對(duì)疾病進(jìn)行治療，這也是患外科疾病患者的福音。越來(lái)越多的研究表明，人類可以通過(guò)新型的抗癌藥物靶向誘導(dǎo)某些特定分子使癌細(xì)胞發(fā)生自噬，進(jìn)而對(duì)癌癥疾病進(jìn)行治療，這也是癌癥治療的新方向。

1.3 失巢凋亡 失巢凋亡（anoikis），在古希臘語(yǔ)中的意思為“失去家的”或“無(wú)家可歸的”。失巢凋亡屬于細(xì)胞程序性死亡，可誘導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外的基質(zhì)發(fā)生分離。細(xì)胞在失去生長(zhǎng)粘附的依靠或粘附在一個(gè)不恰當(dāng)?shù)幕|(zhì)上時(shí)會(huì)發(fā)生失巢凋亡，因此應(yīng)避免不恰當(dāng)?shù)钠鞴僖浦?。失巢凋亡的作用在于防止分離的細(xì)胞重新粘附在錯(cuò)誤位置的基質(zhì)上而進(jìn)行異常發(fā)育。

阻止失巢現(xiàn)象的發(fā)生對(duì)阻礙癌細(xì)胞演進(jìn)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，對(duì)于人類來(lái)說(shuō)癌細(xì)胞抵抗失巢的機(jī)制是治療癌癥的主要研究方向之一。在人的癌癥方面，許多失巢凋亡的調(diào)節(jié)因子和機(jī)制已被明確，識(shí)別失巢凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子對(duì)癌癥治療的發(fā)展至關(guān)重要。

2 細(xì)胞他殺

2.1 吞噬死亡 當(dāng)巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞在哺乳動(dòng)物體內(nèi)吞噬入侵的病原微生物時(shí)，起到對(duì)機(jī)體防御保護(hù)的作用。被吞噬后，溶酶體酶將其降解掉。吞噬作用決定了進(jìn)化的保守性，同時(shí)也在胚胎發(fā)育、組織重建和宿主防御中起重要作用。吞噬作用攝取相對(duì)較大的微粒，一般大于0.5μm，例如微生物病原體和凋亡細(xì)胞，它們都需要被吞噬細(xì)胞受體識(shí)別，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，使細(xì)胞骨架重排，實(shí)現(xiàn)顆粒的內(nèi)化。

因此，免疫細(xì)胞宿主防御最終的目標(biāo)是通過(guò)吞噬作用中和病原體微粒，從而促進(jìn)機(jī)體中有害物質(zhì)的清除。

2.2 免疫殺傷 在機(jī)體中，B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞能介導(dǎo)機(jī)體發(fā)生體液免疫、細(xì)胞免疫和對(duì)腫瘤細(xì)胞以及病毒感染細(xì)胞的殺傷作用等免疫學(xué)功能。自然殺傷（Natural killer，NK）細(xì)胞在1975年被發(fā)現(xiàn)，是最早被認(rèn)定的淋巴細(xì)胞，它可以自發(fā)的殺傷癌細(xì)胞?；罨蟮腘K細(xì)胞能合成和分泌多種細(xì)胞因子，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和造血的功能以及直接殺傷靶細(xì)胞的作用。T細(xì)胞不需通過(guò)產(chǎn)生抗體而直接起作用，被稱作細(xì)胞免疫。T細(xì)胞與靶細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，通過(guò)破壞靶細(xì)胞的細(xì)胞膜，直接殺傷細(xì)胞。B細(xì)胞是通過(guò)在體液里產(chǎn)生抗體而起作用，其產(chǎn)生的免疫作用被稱為體液免疫。在大多數(shù)情況下，抗原在刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)，需要T細(xì)胞的協(xié)助，使其成為活化的B細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮體液免疫的功能。

目前，有望通過(guò)淋巴細(xì)胞的機(jī)制來(lái)改變機(jī)體的免疫反應(yīng)，為治療癌癥和炎癥疾病提供一個(gè)新策略。

3 細(xì)胞意外死亡

3.1 細(xì)胞壞死 細(xì)胞壞死通常是由于急性病理變化或機(jī)體的劇烈損傷而引起的一類非自發(fā)細(xì)胞死亡，其特征一般包括細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器腫大，染色質(zhì)彌漫性降解呈絮狀，因溶酶體膜破裂而破壞胞膜的完整性，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

目前，越來(lái)越多的研究表明，對(duì)發(fā)生壞死性細(xì)胞死亡程序機(jī)制的研究，可以用于防止組織損傷和殺傷腫瘤細(xì)胞等疾病的治療。

3.2 有絲分裂障礙 有絲分裂障礙被認(rèn)為是在對(duì)腫瘤放療時(shí)發(fā)生細(xì)胞死亡的機(jī)制。其發(fā)生是由染色體異常有絲分裂所導(dǎo)致的。異常的有絲分裂使染色體分離和細(xì)胞分裂異常，從而導(dǎo)致形成異常核和多倍核形態(tài)的巨細(xì)胞。誘導(dǎo)有絲分裂障礙產(chǎn)生的重要機(jī)制包括兩方面，（1）當(dāng)細(xì)胞的DNA發(fā)生損傷和細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)，有絲分裂發(fā)生障礙。（2）當(dāng)中心體發(fā)生擴(kuò)增時(shí)也會(huì)使有絲分裂發(fā)生障礙。

在今后的研究中，我們可以通過(guò)對(duì)輻射的細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)力學(xué)評(píng)估，探索細(xì)胞有絲分裂發(fā)生障礙與基因表達(dá)之間的關(guān)系。深入了解輻射誘導(dǎo)有絲分裂產(chǎn)生障礙中所包含的信號(hào)通路，提高腫瘤放射性治療的效力。

3.3 并入死亡 并入死亡是細(xì)胞入侵到其它細(xì)胞內(nèi)而發(fā)生的死亡。大多數(shù)的動(dòng)物細(xì)胞都需要附著細(xì)胞外基質(zhì)而存活。我們都知道，如果上皮細(xì)胞與基質(zhì)分離，則細(xì)胞會(huì)發(fā)生死亡，稱之為失巢死亡。但在2007年Overholtzer等人研究的報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，與基質(zhì)分離的上皮細(xì)胞具有另一個(gè)死亡的備用通路，即為細(xì)胞與細(xì)胞之間的侵入死亡，也稱并入死亡。在研究中指出，大多數(shù)侵入鄰近細(xì)胞的細(xì)胞會(huì)因溶解酶而裂解死亡，少數(shù)被侵入的細(xì)胞則會(huì)發(fā)生裂解死亡。

在未來(lái)的癌癥治療中，可以通過(guò)使癌細(xì)胞與基質(zhì)分離，形成并入死亡的條件進(jìn)行癌細(xì)胞的消除，以達(dá)到癌癥的治療目的。

3.4 興奮性中毒 機(jī)體中過(guò)多的谷氨酸酯分泌會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞興奮性中毒，產(chǎn)生神經(jīng)退行性疾病。谷氨酸酯能激活谷氨酸酯受體增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，當(dāng)鈣蛋白酶被過(guò)度激活時(shí)，會(huì)表現(xiàn)為細(xì)胞興奮性中毒，而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生壞死。主要被谷氨酸酯激活的親離子受體包括NMDA、AMPA和KA受體。

在退行性疾病中，谷氨酸酯誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生興奮性中毒，其對(duì)機(jī)體有害。抑制興奮性中毒需要從保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的研究上著手。因此我們需要在此類疾病中抑制谷氨酸酯及其類似物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)機(jī)體的過(guò)度刺激，防止神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生受損和死亡的病理過(guò)程。

4 非典型性細(xì)胞死亡

4.1 壞死性凋亡 壞死性凋亡被認(rèn)為是一個(gè)在細(xì)胞不能正常死亡時(shí)而發(fā)生的促進(jìn)細(xì)胞死亡途徑。壞死性凋亡是由于半胱氨酸家族蛋白酶受到TNF受體的抑制而發(fā)生的細(xì)胞死亡。Vandenabeele和袁鈞瑛是第一個(gè)對(duì)壞死性凋亡的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特性進(jìn)行描述的科學(xué)家，其形態(tài)學(xué)上的變化特點(diǎn)是細(xì)胞和細(xì)胞器腫脹、破裂，細(xì)胞內(nèi)容物釋放。

在多種多樣的病理情況下都會(huì)誘發(fā)細(xì)胞壞死性凋亡。然而，當(dāng)壞死性凋亡的信號(hào)通路發(fā)生失調(diào)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)性疾病的發(fā)生。壞死性凋亡還涉及因失血引起的腦損傷、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥和急性心衰等疾病。

4.2 細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡是由微生物感染引起的細(xì)胞死亡方式，其依賴于Caspase-1，同時(shí)伴有大量促炎癥因子的釋放。研究表明，發(fā)生焦亡的細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上與細(xì)胞凋亡和壞死的特征相類似，焦亡的細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞核濃縮、染色質(zhì)DNA斷裂以及TUNEL染色陽(yáng)性。但不同的是，細(xì)胞焦亡喪失其膜的完整性，胞內(nèi)內(nèi)容物釋放，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。許多研究表明，細(xì)胞焦亡廣泛存在于感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病和動(dòng)脈粥樣硬化疾病中，并起到重要的作用。在細(xì)胞焦亡的發(fā)生機(jī)制、調(diào)控機(jī)制和檢測(cè)方面都需要進(jìn)行更深入的研究，實(shí)現(xiàn)其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的應(yīng)用，為疾病的防治提供新方法。

4.3 細(xì)胞脹亡 在1910年，細(xì)胞脹亡就已經(jīng)被Recklinghausen所發(fā)現(xiàn)，但由于當(dāng)時(shí)的研究技術(shù)不夠發(fā)達(dá)，因此對(duì)這種細(xì)胞死亡方式的研究被迫中止。1995年，Majno和Joris對(duì)細(xì)胞漲亡重新進(jìn)行了研究，將其與細(xì)胞凋亡進(jìn)行比較，把具有明顯腫脹特征的細(xì)胞死亡方式命名為細(xì)胞脹亡（Oncosis）。細(xì)胞脹亡的形態(tài)學(xué)變化為細(xì)胞腫脹、體積增大，胞膜起泡，胞漿空泡化，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體腫脹，核染色質(zhì)凝集，從而破壞細(xì)胞膜的完整性，使內(nèi)容物釋放產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞脹亡發(fā)生在很多疾病當(dāng)中，例如急性心肌梗死、嚴(yán)重的腎臟與肝臟功能衰竭和中風(fēng)。細(xì)胞內(nèi)容物釋放產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體組織損傷和器官功能障礙。因此，通過(guò)對(duì)不同類型的細(xì)胞脹亡進(jìn)行研究，有利于了解阻止其發(fā)生的有效措施，改善因細(xì)胞脹亡而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病的情況。

4.4 副凋亡 副凋亡的發(fā)生不依賴于caspase激酶。它的形態(tài)學(xué)變化類似于壞死樣病變，主要表現(xiàn)為胞質(zhì)空泡化，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，包膜起泡，但不發(fā)生DNA斷裂和核染色質(zhì)凝集。副凋亡對(duì)caspase的抑制劑不敏感。在機(jī)體發(fā)育過(guò)程中會(huì)發(fā)生副凋亡，而且在神經(jīng)退行性疾病中會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

當(dāng)前的研究表明，很多種自然的產(chǎn)物包括姜黃素、南蛇藤醇、15d-PGJ2、蛇孢菌素A和紫杉醇可以通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生副凋亡使細(xì)胞死亡，從而起到抗癌的效果。目前對(duì)副凋亡的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)及誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生副凋亡機(jī)制的研究能在很大程度上幫助抗癌，通過(guò)副凋亡來(lái)抑制人類癌癥和惡性腫瘤的發(fā)生。

5 衰老性細(xì)胞死亡

5.1 細(xì)胞老化 細(xì)胞老化是細(xì)胞隨機(jī)體年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生的退行性變化。發(fā)生老化的細(xì)胞其蛋白質(zhì)合成減少，攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和修復(fù)損傷能力發(fā)生下降，細(xì)胞和細(xì)胞核變形，細(xì)胞皺縮、體積減小，線粒體、高爾基體呈囊泡狀，胞質(zhì)色素沉積，各臟器重量減輕、間質(zhì)增生硬化、功能代謝下降、儲(chǔ)備能力減弱。

老化不是由外因所引起的，而是由細(xì)胞內(nèi)在所決定的。細(xì)胞發(fā)生老化時(shí)，其代謝、代償?shù)裙δ芟陆?，而且老化的?xì)胞因不具備恢復(fù)能力，而使生物體患病率和死亡率升高。生物體及其細(xì)胞在生長(zhǎng)、發(fā)育、老化及死亡的過(guò)程中，發(fā)生老化是必然的，任何細(xì)胞形成后，老化也隨之開(kāi)始。

5.2 細(xì)胞角質(zhì)化 機(jī)體表皮細(xì)胞按照基底細(xì)胞、棘層細(xì)胞、顆粒層細(xì)胞和角質(zhì)層細(xì)胞的順序進(jìn)行形態(tài)學(xué)改變，并向表層皮膚逐漸變化，最后形成角質(zhì)化細(xì)胞，這種表皮細(xì)胞的分化過(guò)程被稱為細(xì)胞角質(zhì)化。

動(dòng)物皮膚可以對(duì)機(jī)械壓力和化學(xué)物質(zhì)的抵抗，也可以屏蔽微生物的侵染。當(dāng)機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)時(shí)，表皮的細(xì)胞角質(zhì)層在蛻皮的過(guò)程中不斷地脫落。當(dāng)前相關(guān)研究的熱點(diǎn)是通過(guò)對(duì)角質(zhì)化細(xì)胞的研究，形成皮膚屏障保護(hù)機(jī)體。

5.3 沃勒變性 當(dāng)神經(jīng)纖維的軸突被切斷或壓碎后，在與神經(jīng)細(xì)胞失去連接的遠(yuǎn)端末梢側(cè)神經(jīng)纖維上所發(fā)生的細(xì)胞變性現(xiàn)象，稱為沃勒變性。沃勒變性是英國(guó)生理學(xué)家沃勒所發(fā)現(xiàn)的，因此稱之為沃勒變性Wallerian degeneration（WD）定律。

目前應(yīng)對(duì)WD的表型、分子特性和WD分子學(xué)功能方面進(jìn)行更深入的了解。關(guān)于這個(gè)領(lǐng)域的最終目標(biāo)是確定軸突死亡基因是否能激活神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并通過(guò)設(shè)計(jì)藥物作用靶點(diǎn)抑制軸突的死亡，從而探索通過(guò)阻斷軸突死亡而減輕神經(jīng)性疾病患者痛苦的可行性。

6 討論

上世紀(jì)中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)生物體是由細(xì)胞組成的，在動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞死亡起到了至關(guān)重要的作用。在多核生物體中，細(xì)胞死亡是一個(gè)關(guān)鍵性的活動(dòng)過(guò)程，它的發(fā)生能維持機(jī)體組織器官的穩(wěn)態(tài)，清除潛在危害的細(xì)胞，從而消除機(jī)體可能發(fā)生的疾病。相反，異常細(xì)胞死亡信號(hào)通路的不正常發(fā)生可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生具有毀滅性的損傷和疾病，例如癌癥、自身免疫性疾病和退行性疾病。因此，在多核生物生命體中，調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡信號(hào)通路對(duì)機(jī)體至關(guān)重要。

如今，腫瘤疾病困擾著許多患者，在一些關(guān)于癌癥的研究中，將特異性癌細(xì)胞和正常增殖細(xì)胞識(shí)別比較并進(jìn)行靶向治療對(duì)研究人員和臨床醫(yī)生而言是研究的熱點(diǎn)。很多細(xì)胞死亡的方式，例如凋亡、自噬和壞死等，都可以用于抗癌的治療策略。但由于癌細(xì)胞具有逃逸機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力，因此對(duì)癌癥的治療仍處于初級(jí)階段。由于細(xì)胞死亡的信號(hào)通路具有互相交聯(lián)的特性，因而給我們提供了很多分子治療的靶點(diǎn)，從而使我們有可能通過(guò)改變癌細(xì)胞的分子機(jī)制來(lái)殺死癌細(xì)胞，達(dá)到治療的目的。目前，關(guān)于細(xì)胞的死亡仍處于研究階段，隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，相信在不久的將來(lái)，一定會(huì)通過(guò)細(xì)胞死亡的相關(guān)機(jī)制來(lái)達(dá)到抵抗人類各種疾病發(fā)生的目的。

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10．3969/J.ISSN．1671-6027．2016．07.001

高琦（1993～），黑龍江省哈爾濱市人，在讀研究生，主要從事動(dòng)物病毒分子免疫學(xué)的科研工作。

★通訊作者：聞曉波，副教授，碩士研究生導(dǎo)師