原發(fā)性甲狀腺功能減退癥與腎損傷的相關(guān)性研究

韋小慶綜述，汪　宏審校（皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，安徽蕪湖241000）

原發(fā)性甲狀腺功能減退癥與腎損傷的相關(guān)性研究

韋小慶綜述，汪宏審校
（皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，安徽蕪湖241000）

甲狀腺功能減退癥/并發(fā)癥；腎疾病/病因?qū)W；綜述

甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）是由于各種原因所致的低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）抵抗而引起的全身性低代謝綜合征［1-2］，其中原發(fā)性甲減占所有甲減的95%以上［3］。TH的生理作用是促進組織、器官生長和發(fā)育，調(diào)節(jié)新陳代謝，所以，幾乎可影響全身各器官功能，當TH缺乏時機體物質(zhì)及能量代謝減慢可影響全身大部分器官功能并造成損傷。其中TH水平降低對腎臟的影響國外文獻屢有報道［4］，并發(fā)現(xiàn)經(jīng)激素替代治療后腎功能有明顯改善［5］。因甲減時癥狀隱匿、不典型，可以全身各系統(tǒng)癥狀為首發(fā)，國內(nèi)陸續(xù)有甲減相關(guān)性腎損傷被誤診為腎病綜合征［6］、慢性腎炎、間質(zhì)性腎炎，甚至被誤診為心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、風濕性疾病等收治其他科室而耽誤診治的報道。為進一步進行相關(guān)研究，以及為臨床早期診斷、早期干預提供參考，經(jīng)查閱相關(guān)資料后現(xiàn)將原發(fā)性甲減所致腎損傷可能機制綜述如下。

1　高脂血癥

TH參與了機體脂代謝，故甲減患者脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）和脂蛋白a（1ipoproteina，LPa）升高，三酰甘油（triglyceride，TG）不作為甲減時必然升高的指標。具體機制：（1）三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）可增加細胞LDL-C受體數(shù)量［7］，參與LDL-C在組織、器官的利用降解過程。甲減患者LDL-C降解利用減少，導致血LDL-C水平升高；（2）正常情況下在膽固醇合成代謝中的限速酶為β-羥基-β甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶，TH促進該酶合成并增加其活性，從而加速膽固醇合成代謝，同時膽固醇在肝臟分解時需要7α羥化酶及側(cè)鏈酶的參與，TH也可提高該2種酶活性，促進膽固醇在肝臟分解轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔S膽汁排泄，故TH對TC的合成及分解均具有作用，但降解作用更明顯。TH水平降低則TC降解明顯減少，導致血TC水平升高；（3）脂蛋白脂酶（1ipoprotein lipase，LPL）的生理功能是催化TG分解為脂肪酸，為組織細胞供能和儲備能量，甲減患者LPL活性下降，TG分解減少。LPa升高機制尚未明確，但亞臨床甲減患者經(jīng)TH替代治療后LPa明顯下降［8］，故推測TH參與了LPa的代謝。高脂血癥被認為是腎損傷的獨立危險因素之一。體內(nèi)一些促炎性細胞因子及促生長因子均會被高膽固醇血癥激活，這些細胞因子通過復雜的機制參與腎損傷，也被認為是腎臟疾病的獨立危險因子［9］。

甲減患者脂質(zhì)過氧化增強，參與了甲減相關(guān)性腎損傷。腎小球內(nèi)毛細血管基底膜磷脂在氧自由基攻擊下發(fā)生脂質(zhì)過氧化，毛細血管通透性升高，血漿蛋白漏出增多，導致蛋白尿及腎小球基底膜增厚；有毒性的脂質(zhì)過氧化物引起近端腎小管上皮細胞重吸收功能下降，發(fā)生電解質(zhì)紊亂且血漿清蛋白重吸收減少，腎小管基底膜增厚。有研究也發(fā)現(xiàn)，甲減患者腎小球及腎小管基底膜增厚［10］，與上述推斷相符。此外很多研究發(fā)現(xiàn)，腎臟局部血循環(huán)中一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）在高膽固醇血癥時活性下降［11］。一氧化氮（nitric oxide，NO）是體內(nèi)一種重要的信使分子，在體內(nèi)L-精氨酸和分子氧可被NOS催化合成NO。高膽固醇血癥患者NOS活性下降，NO生成減少，減弱了對血管緊張素Ⅱ的抵抗，血管緊張素Ⅱ活性相對增強，腎小球足細胞受損，而足細胞損傷在甲減所致的腎損傷中可能扮演了重要角色。常湛等［12］發(fā)現(xiàn)，甲減患者足細胞損傷標志物——結(jié)蛋白（Desmin）明顯增多且隨甲減病程進展表達水平遞增。損傷的足細胞可直接或間接使細胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）產(chǎn)生增多［13］，而ECM的聚集與腎小球硬化密切相關(guān)，是腎小球硬化的主要病理特征。

2　動脈粥樣硬化

在動脈粥樣硬化的危險因素中甲減與動脈粥樣硬化息息相關(guān)。甲減致動脈粥樣硬化可能有以下原因：（1）脂代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，甲減患者TC、LDL、TG、ApoB、LPa水平均明顯增高，而LPa水平升高作為動脈粥樣硬化獨立危險因素在動脈粥樣硬化病變形成過程中的作用舉足輕重。（2）高血壓作為動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素，收縮壓及舒張壓增高均與其相關(guān)，甲減患者可引起血壓，尤其是舒張壓升高［14］；甲狀腺功能正常、血壓正常者在甲狀腺切除引起甲減后舒張壓高于正常值［15］。（3）血管正常功能的維持需內(nèi)皮細胞的完整，血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的起始事件，而臨床及亞臨床甲減可導致內(nèi)皮細胞功能障礙，發(fā)生動脈粥樣硬化的風險增加［16］。其原因可能與NOS、NO有效度下降有關(guān)，在TH替代治療后內(nèi)皮功能得到改善。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，促甲狀腺激素可獨立通過損傷內(nèi)皮細胞參與動脈粥樣硬化的形成［17］，而不依賴高血脂。（4）高同型半胱氨酸血癥已成為動脈粥樣硬化的獨立危險因素［18］，檢測同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）評估動脈粥樣硬化的風險已廣泛應用于臨床。甲減患者血Hcy水平升高而經(jīng)TH替代治療后Hcy水平下降。（5）超敏C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）在急、慢性炎癥時反應性升高。CRP不僅作為動脈粥樣硬化的生物標志物，且參與了動脈粥樣硬化的形成，二者可能互為因果［19］；而甲減和亞臨床甲減患者CRP水平升高［20］。但其機制尚不明確，可能是高血壓和高血脂的繼發(fā)影響所致。

如上所述，甲減患者以上因素的發(fā)動或加速血管動脈粥樣硬化的發(fā)生，而臨床約90%腎血管疾病的病因為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化可發(fā)生在腎臟動脈、腎實質(zhì)和腎內(nèi)血管中，造成腎臟局部缺血、缺氧。而甲減患者機體低代謝狀態(tài)、有效循環(huán)血量下降、外周阻力增加等因素進一步減少腎小球灌注發(fā)生，從而進一步加重腎實質(zhì)缺血、缺氧損傷。而動脈粥樣硬化導致的血管病變與高脂血癥可能相互影響，共同參與了腎損傷。

3　細胞因子

3.1轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）細胞因子中TGF-β是體內(nèi)最關(guān)鍵的促纖維化生長因子。甲減患者血脂水平升高及由動脈粥樣硬化所致腎臟局部缺血、缺氧狀態(tài)下TGF-β在腎臟表達增加［21］。TGF-β在腎臟造成腎纖維化的機制可能是系膜細胞（membrane cell，MC）中蛋白激酶C被進入系膜區(qū)的脂質(zhì)激活，MC合成TGF-β增加，在TGF-β作用下MC合成系膜基質(zhì)增加，同時產(chǎn)生蛋白酶抑制劑，系膜基質(zhì)合成增加，降解減少，從而促進了腎纖維化。

3.2骨橋蛋白（osteopontin，OPN）和單核細胞趨化因子1（monoeyteehemoattraetant protein-1，MCP-1）有研究證實，在體內(nèi)或體外狀態(tài)下單核巨噬細胞（macrophages，Mφ）均可被OPN趨化，阻斷OPN后Mφ在腎小球和腎小管間質(zhì)浸潤減少［22］。MCP-1也具有與OPN類似趨化Mφ聚集在腎小球和腎間質(zhì)的作用，但較OPN作用強。高血脂狀態(tài)下脂質(zhì)進入腎小球系膜區(qū)后一方面對腎小球上皮細胞造成損傷，大量Mφ被變性細胞趨化進入系膜區(qū)；另一方面高血脂刺激MC增生。增生的MC表達MCP-1及巨噬細胞集落刺激因子，發(fā)揮對Mφ的強烈趨化、聚集作用。Mφ在腎小球和腎小管間質(zhì)浸潤在脂質(zhì)性腎損傷中發(fā)揮著重要作用。王瑞等［23］發(fā)現(xiàn)，高脂狀態(tài)下OPN、MCP-1在腎小管上皮細胞表達增高，間質(zhì)中Mφ大量浸潤。由此可見，甲減患者脂代謝異常導致腎臟內(nèi)OPN、MCP-1過量分泌，參與了腎臟的損害。

4　腎灌注減少

在體內(nèi)TH是影響腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）的一種重要激素。而T3作用于心臟及外周血管引起血流動力學變化，為發(fā)揮生理效應的主要TH。Bemet［24］指出，甲減患者GFR低于甲狀腺功能正常者的20%～30%，且經(jīng)TH替代治療，甲狀腺功能恢復后GFR可恢復。甲減導致腎臟灌注減少、腎功能損害的機制：（1）TH缺乏導致黏液性水腫，水、鈉潴留于組織間隙，且外周小動脈阻力及平均動脈壓增加，毛細血管通透性增加，血容量減少；甲減患者心肌收縮力下降，心動過緩，每搏輸出量下降，以上原因均導致有效循環(huán)血量下降，交感神經(jīng)首先感知而功能亢進，血兒茶酚胺水平升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，全身阻力血管收縮，腎小動脈收縮尤其明顯。同時去甲腎上腺素等縮血管物質(zhì)增加而腎前列腺素E等擴張全身或腎臟局部血管物質(zhì)減少，同樣導致腎血管收縮，腎血流量降低，GFR下降。以上神經(jīng)、體液因素的變化，初期為機體對抗有效循環(huán)血量下降的一種保護性機制，經(jīng)TH替代治療后隨甲狀腺功能恢復腎功能可恢復正常。但如病因不能解除，腎臟長時間缺血、缺氧將導致腎臟不可逆性損傷。（2）甲減患者血容量減少，心房肌細胞合成鈉尿肽減少，GFR下降。（3）甲減患者同時伴血脂水平升高、動脈粥樣硬化，加重了體循環(huán)阻力，且腎動脈狹窄，腎灌注愈發(fā)減少，從而加重了腎臟缺血損傷。

5　自身免疫因素

自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）伴腎損傷患者血中可檢測出多種抗甲狀腺抗體，如甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體等，且血中可檢測到其抗原和循環(huán)免疫復合物。甲狀腺相關(guān)抗原介導的免疫復合物可在腎臟沉積啟動復雜的免疫機制造成腎損傷。國內(nèi)外均相繼有AITD合并腎損傷的報道，這些患者血中不僅檢測到抗甲狀腺相關(guān)抗體，且經(jīng)腎活檢在腎小球觀察到這些抗體的分布；甲狀腺球蛋白可刺激MC表達TGF-β［25］，導致TGF-β明顯增多，TGF-β為重要的促腎臟纖維化因子。自身免疫介導的腎損傷發(fā)生機制可能與甲狀腺抗原沉積于腎小球形成原位免疫復合物相關(guān)，循環(huán)免疫復合物機制也有可能參與其中。但大部分甲減相關(guān)性腎病患者腎臟組織病理活檢未能發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗原、抗體及循環(huán)免疫復合物的存在，故自身免疫因素致腎損傷的確切發(fā)病機制尚有待于進一步探討。

綜上所述，甲減患者可能有多種機制參與了腎損傷，且各種損傷機制可相互影響并隨著甲減程度的加重、病程的延長而加重，最終導致腎臟纖維化。因此，對甲減或亞臨床甲減患者應注意進行腎臟相關(guān)檢查，早期腎損傷可望恢復，一旦腎臟發(fā)生嚴重形態(tài)學改變時給予逆轉(zhuǎn)是很難的［26］；對存在腎損傷患者排除常見繼發(fā)性原因同時應及時進行甲狀腺相關(guān)檢查，不要輕易診斷為原發(fā)性腎臟疾病，以免誤診。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.029

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1009-5519（2016）06-0883-03

（2015-11-14）