甲狀腺微小乳頭狀癌治療方式探討

趙　朋 綜述，蘇新良審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

甲狀腺微小乳頭狀癌治療方式探討

趙朋 綜述，蘇新良△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016）

甲狀腺腫瘤/治療；乳頭狀瘤/治療；癌，小細(xì)胞/治療；導(dǎo)管消融術(shù)；淋巴結(jié)切除術(shù)；綜述

對甲狀腺微小癌的定義曾有過爭議，但較能夠達(dá)成共識的是世界衛(wèi)生組織在1988年提出的定義：將瘤體最大直徑小于或等于10 mm的甲狀腺癌稱為微小癌，且無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中又以甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）最為常見［1］。由于甲狀腺微小癌絕大多數(shù)為乳頭狀癌，所以PTMC成為臨床研究熱點，然而對其治療方式一直存在較多爭議。焦點集中于是否需積極手術(shù)治療、手術(shù)治療時原發(fā)灶切除及淋巴結(jié)清掃范圍及術(shù)后的后續(xù)治療等方面。本文針對上述問題作一簡要綜述。

1　非手術(shù)治療

國外學(xué)者持有較為保守的觀點認(rèn)為，多數(shù)PTMC處于亞臨床狀態(tài)，發(fā)病隱匿，患者甚至可終身帶瘤生存，不影響生存時間和生活質(zhì)量，因此，不主張積極給予手術(shù)治療，建議隨訪觀察，待其出現(xiàn)進(jìn)展后再給予手術(shù)治療也為時不晚，這樣既可避免過度醫(yī)療，也可減少喉返、喉上神經(jīng)損傷，甲狀旁腺功能減退等手術(shù)并發(fā)癥對患者造成的傷害。日本學(xué)者對1 395例PTMC患者進(jìn)行了研究，其中1055例給予手術(shù)治療，對340例進(jìn)行了隨訪觀察（平均隨訪74個月）。結(jié)果顯示，340例隨訪患者中6.4%、15.9%患者在5、10年后腫瘤直徑增大超過3 mm以上，1.4%、3.4%患者在5、10年后出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，而在發(fā)現(xiàn)癌灶增大或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶后再給予手術(shù)治療，患者預(yù)后與積極給予手術(shù)患者無明顯差異。因此，主張對無轉(zhuǎn)移、無癥狀的PTMC患者可不給予任何治療，只需積極隨訪觀察［1-2］。日本Kuma醫(yī)院也進(jìn)行了類似研究，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，PTMC患者隨訪觀察中出現(xiàn)進(jìn)展征象（如病灶增大或新出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）后再給予手術(shù)治療也為時不晚［3］。

射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）的原理是插入結(jié)節(jié)內(nèi)的電極針通過引入高頻交流電使結(jié)節(jié)內(nèi)的極性分子和離子快速震動，相互間產(chǎn)生摩擦使電能轉(zhuǎn)化為熱能，高溫使結(jié)節(jié)凝固、壞死［4］。RFA可部分替代外科手術(shù)療法，廣泛應(yīng)用于肝癌、腎細(xì)胞癌、肺癌等的治療中［5］。目前，在甲狀腺領(lǐng)域RFA還主要用于良性結(jié)節(jié)的治療，且效果較為肯定，對局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或姑息性切除的手術(shù)風(fēng)險高危的甲狀腺癌患者RFA亦可適用［6］。RFA是否適用于甲狀腺癌原發(fā)病灶的報道較少，且存在爭議。劉曉玲等［7］報道了9例接受RFA治療的PTMC患者的療效，9例患者均順利恢復(fù)，未出現(xiàn)并發(fā)癥，隨訪時間12～18個月，超聲造影檢查未見甲狀腺癌復(fù)發(fā)及其他異常影像學(xué)表現(xiàn)。但也有報道稱，RFA術(shù)后電極取出時可能將攜帶的殘余癌組織種植在所經(jīng)孔道中，形成種植灶［8］。甲狀腺癌的治療不僅是處理原發(fā)病灶及淋巴結(jié)，后續(xù)的131碘及內(nèi)分泌治療同等重要，而RFA只是針對單一結(jié)節(jié)治療，無法評估甲狀腺癌患者的危險分級，故作者認(rèn)為，其在治療原發(fā)性甲狀腺癌方面作用有限。

2　手術(shù)治療

PTMC不等同于早期癌，雖然其分化較好、惡性程度低，但因其有“多中心”發(fā)生學(xué)說，有的早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者傾向于早期積極給予手術(shù)治療，但手術(shù)切除范圍尚未達(dá)成一致意見［9］。

2.1原發(fā)灶的處理目前，常用手術(shù)方式主要有3種：患側(cè)腺葉聯(lián)合峽部切除術(shù)、雙側(cè)腺葉全切除術(shù)、患側(cè)腺葉全切除聯(lián)合對側(cè)近全切除術(shù)。

2.1.1患側(cè)腺葉聯(lián)合峽部切除術(shù)在原發(fā)病灶的處理方面患側(cè)腺葉聯(lián)合峽部切除術(shù)屬分化型甲狀腺癌（包括PTMC）的最小手術(shù)切除范圍。該術(shù)式可降低喉返神經(jīng)損傷、永久性低鈣等并發(fā)癥發(fā)生率，又可避免全切除術(shù)后造成的甲狀腺功能低下。但施行該手術(shù)的PTMC患者需滿足以下條件：（1）頸部無放射史；（2）無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）無甲狀腺腺外侵犯；（4）無其他不良病理類型；（5）單發(fā)病灶。應(yīng)注意PTMC有“多中心”發(fā)生的趨勢，行患側(cè)腺葉聯(lián)合峽部切除術(shù)可能殘留對側(cè)隱匿病灶，故術(shù)前需謹(jǐn)慎評估。

2.1.2雙側(cè)腺葉全切除術(shù)對已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC患者行雙側(cè)腺葉切除聯(lián)合頸淋巴結(jié)清掃術(shù)已基本達(dá)成共識，但對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（CN0）的PTMC患者有學(xué)者也支持積極地行全切除術(shù)，且許多西方國家已將雙側(cè)腺葉全切除術(shù)作為PTMC的常規(guī)手術(shù)方式［10］，其理由：（1）PTMC雖然體積小，但其生物學(xué)行為仍屬成熟的惡性腫瘤，且部分較早就可發(fā)生淋巴結(jié)，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）PTMC具有多發(fā)病灶特點，He等［11］研究表明，PTMC患者中有36.3%為多灶性腫瘤，這些多發(fā)病灶是通過腺體內(nèi)淋巴轉(zhuǎn)移而成，還是獨立的腫瘤其原因尚不清楚；（3）有些病灶隱匿，全切除術(shù)可避免這些病灶的遺留；（4）術(shù)后需行放射性碘治療的患者為提高131碘的療效要求切除盡可能多的腺體；（5）全切除術(shù)后可通過監(jiān)測血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平對患者進(jìn)行隨訪，監(jiān)控腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但有些學(xué)者對行雙側(cè)腺葉全切除術(shù)持反對態(tài)度，認(rèn)為是過度醫(yī)療，且全切除術(shù)導(dǎo)致喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生率增高，患者術(shù)后需終身服用甲狀腺素片、生活質(zhì)量差等。但作者認(rèn)為，全切除術(shù)益大于弊，全切除術(shù)患者復(fù)發(fā)率明顯低于其他術(shù)式，經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生可最大限度地降低神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生。

2.1.3患側(cè)腺葉全切除聯(lián)合對側(cè)近全切除術(shù)甲狀腺功能未必已完全了解，切除雙側(cè)腺葉后會使機體失去腺體的全部功能，而藥物又不一定能完全彌補，全切除術(shù)也增加了神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生率，故有學(xué)者建議保留少許腺體，提出甲狀腺近全切除術(shù)。與全切除術(shù)比較，近全切除術(shù)優(yōu)點是能保留少量腺體及功能，減少喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷。甲狀腺近全切除術(shù)是在切除甲狀腺時保留側(cè)面喉返神經(jīng)進(jìn)入環(huán)甲肌附近約1 g甲狀腺組織。也有相關(guān)研究支持這樣的術(shù)式，姜福全等［12］對227例甲癌患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，提倡PTMC患者行甲狀腺近全切除術(shù)，結(jié)果顯示，與全切除術(shù)比較，患者生存率并無差異。

2.2頸部淋巴結(jié)清掃范圍頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌患者復(fù)發(fā)率增高及生存率降低的重要危險因素，為更好地區(qū)分頸部淋巴結(jié)，一直多沿用美國耳鼻喉頭頸外科基金協(xié)會修改定制的Ⅰ～Ⅵ區(qū)6個分區(qū)（組），目前，又將上縱隔淋巴結(jié)歸結(jié)為Ⅶ區(qū)，甲狀腺淋巴引流區(qū)域主要在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ區(qū)，其中Ⅵ、Ⅶ區(qū)又被稱為中央?yún)^(qū)。

2.2.1中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（central compartment lymph node dissection，CCND）近年來，人們對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)越來越重視，甚至有學(xué)者將其稱為前哨淋巴結(jié)［13］。甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，但因解剖位置較隱匿，術(shù)前評估有無轉(zhuǎn)移較困難。對術(shù)前影像學(xué)及臨床評估無轉(zhuǎn)移證據(jù)的PTMC患者（CN0）是否需預(yù)防性施行CCND。Caliskan等［14］對842例（CN0）PTMC患者行CCND，術(shù)后病理證實有218例（25.9%）存在同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故認(rèn)為即使術(shù)前無證據(jù)表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍有必要行預(yù)防性CCND，且行CCND有助于確定腫瘤分期。So等［15］對551例頸部淋巴結(jié)評估陰性的PTMC患者行CCND，結(jié)果37.0%出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分析還發(fā)現(xiàn)，男性患者、腫瘤多灶性、有包膜外浸潤是PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，故建議PTMC患者需行預(yù)防性CCND，特別是上述高危人群。所以，多數(shù)學(xué)者建議，PTMC患者常規(guī)行預(yù)防性CCND，該術(shù)式也無須延長頸部切口。

2.2.2頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃有研究顯示，中央?yún)^(qū)未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.3%，而在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為45.5%［16］。故建議術(shù)中對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，若存在轉(zhuǎn)移則應(yīng)選擇性進(jìn)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)均屬于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，但是否均需要清掃。Lim等［17］對伴中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者進(jìn)行預(yù)防性擇區(qū)淋巴結(jié)清掃后進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要集中在Ⅲ、Ⅳ區(qū)；石嵐等［18］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌易發(fā)生Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其次是Ⅲ、Ⅳ區(qū)，Ⅴ區(qū)較少發(fā)生轉(zhuǎn)移。故清掃的重點應(yīng)該是Ⅲ、Ⅳ區(qū)，術(shù)中Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)活檢方法也簡單、易行，Ⅱ、Ⅴ區(qū)是否清掃可根據(jù)術(shù)中情況及術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果決定。

3　術(shù)后的后續(xù)治療

3.1促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）抑制治療甲狀腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療是指通過口服一定劑量甲狀腺素使血清TSH抑制在正常低值或以下，這樣既可補充甲狀腺癌術(shù)后患者所缺乏的甲狀腺激素，防止甲狀腺功能低下的發(fā)生；也可抑制甲狀腺癌細(xì)胞生長，從而預(yù)防甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［19］。分化型甲狀腺癌術(shù)后長期TSH抑制治療對高?；颊呖娠@著降低疾病的局部復(fù)發(fā)和病死率。有研究表明，甲狀腺癌的相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)與TSH水平呈正相關(guān)［20］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2012年《分化型甲狀腺癌診治指南》對TSH抑制治療的原則進(jìn)行了相關(guān)推薦：（1）有殘余病灶或復(fù)發(fā)風(fēng)險高危患者需將TSH抑制在0.1 mU/L以下，而對無病灶殘留證據(jù)且復(fù)發(fā)風(fēng)險低危的患者應(yīng)使TSH維持在正常變動范圍的低限。（2）風(fēng)險低危但Tg陽性、超聲檢查正常的患者維持TSH為0.1～0.5 mU/L。（3）復(fù)查多年均無病生存者可使TSH維持在正常變動范圍內(nèi)［21］。值得注意的是長期外源性甲狀腺激素的應(yīng)用及TSH的抑制可導(dǎo)致患者出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥及骨骼系統(tǒng)等并發(fā)癥，如心悸、失眠、心律失常、骨質(zhì)疏松等，常規(guī)補充足量的鈣（1 200 mg/d）和維生素D（1 000 U/d）具有保護(hù)作用。所以，TSH抑制程度不僅要考慮其益處，還要注意潛在風(fēng)險。

3.2放射性核素治療131碘治療包含2個層次：（1）清除術(shù)后殘留甲狀腺組織（簡稱清甲）；（2）清除手術(shù)不能切除的轉(zhuǎn)移灶（簡稱清灶）［22］。放射性碘（radioactive iodine，RAI）清甲有利于通過檢測血清Tg和131碘全身顯像監(jiān)測甲狀腺癌患者術(shù)后疾病進(jìn)展情況。美國甲狀腺學(xué)會建議［23］：對PTMC，無論單灶還是多灶，只要不伴高危因素（有遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肉眼可見腺外浸潤），不推薦使用RAI治療。對伴高危因素的PTMC術(shù)后均需給予RAI治療。對RAI治療時間多數(shù)學(xué)者主張在術(shù)后3～4周，治療前不給予甲狀腺素替代治療，因為甲狀腺功能低下狀態(tài)可提高殘余甲狀腺組織攝碘率；但也有部分學(xué)者建議，術(shù)后給予甲狀腺激素替代治療后2～3個月給予RAI，理由是患者術(shù)后處于甲狀腺功能低下狀態(tài)不利于傷口愈合，此時給予131碘治療不利于組織修復(fù)［24］。

4　長期隨訪

對PTMC，非手術(shù)治療的主要措施是密切隨訪，隨訪的重要性不言而喻；而對給予手術(shù)治療的PTMC患者術(shù)后長期隨訪同等重要，目的在于對臨床治愈者實行監(jiān)控，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，若懷疑存在腫瘤殘余或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可及時給予殘余甲狀腺切除及頸淋巴結(jié)清掃等手術(shù)治療。彩色多普勒超聲檢查甲狀腺及區(qū)域淋巴結(jié)具有較高靈敏度，且具有方便、快捷、無放射性等特點，可作為隨訪的首選檢查方法［25］；Tg也是常用的隨訪指標(biāo)，如術(shù)后Tg水平再次升高提示轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的可能［26］。

5　小　結(jié)

由于PTMC多數(shù)進(jìn)展緩慢，預(yù)后較好，故其治療方式存在不少爭議。作者傾向于積極給予手術(shù)治療，但也要結(jié)合患者意愿?；紓?cè)腺葉聯(lián)合峽部切除聯(lián)合患側(cè)CCND為最小的手術(shù)范圍，若術(shù)中發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則需進(jìn)行對側(cè)全切除及患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，Ⅲ、Ⅳ區(qū)為常規(guī)清掃區(qū)域，Ⅱ、Ⅴ區(qū)是否清掃可結(jié)合術(shù)中Ⅲ、Ⅳ區(qū)腫大淋巴結(jié)情況及術(shù)前彩超檢查情況。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而行甲狀腺全切除術(shù)的PTMC患者“手術(shù)治療、131碘、內(nèi)分泌治療”三部曲的標(biāo)準(zhǔn)治療方式缺一不可。

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（2015-12-11）