糖尿病與原發(fā)性肝癌的相關性研究進展

冷同敏綜述，陳慶偉審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學科，重慶400010）

糖尿病與原發(fā)性肝癌的相關性研究進展

冷同敏綜述，陳慶偉△審校
（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學科，重慶400010）

糖尿病；肝腫瘤；肝炎；血糖；綜述

原發(fā)性肝癌是全球男性癌癥相關死亡的第二大原因，東亞地區(qū)每年大約分別有46.6萬和44.4萬新發(fā)病例及死亡病例，而其中絕大部分均發(fā)生在中國［1-2］。亞洲地區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)病危險因素主要為乙型肝炎（乙肝）、丙型肝炎（丙肝）、黃曲霉素，而酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、2型糖尿病在西方國家為肝癌的主要高發(fā)因素［1］。近年來肝癌發(fā)病率逐年上升，尤以歐美國家顯著，這與糖尿病及肥胖發(fā)病率升高密切相關。大量研究證實，糖尿病為肝癌發(fā)生的協同或獨立危險因素。本文將從糖尿病對肝癌發(fā)生、治療、預后的影響及其機制等方面進行綜述。

1　不同糖尿病人群發(fā)生肝癌的風險

1.1合并肝癌高危因素人群

1.1.1丙肝Huang等［3］開展的隊列研究中，納入慢性丙肝（CHC）合并新發(fā)糖尿病1 100例，未合并糖尿病組1 087例，分別隨訪6 226人年及6 446人年，各發(fā)生肝癌50例及32例，提示CHC合并糖尿病組較對照組累積發(fā)病率更高，相對危險度為1.5，校正年齡、性別、肝硬化、高脂血癥、CHC治療、糖尿病治療、共患病指數、肥胖、他汀類藥物治療等危險因素后，糖尿病仍為肝癌發(fā)生的獨立危險因素，風險比為1.91。Arase等［4］實施的隊列研究納入4 302例結束干擾素治療的CHC患者，平均隨訪8.1年，結果提示，糖尿病增加肝癌發(fā)病風險近1.7倍；同時，Hung等［5］納入1 470例CHC患者的隊列研究顯示，糖尿病僅增加CHC未合并肝硬化患者發(fā)生肝癌的危險，風險比為4.32；而來自歐洲和加拿大的一項多中心隊列研究顯示，糖尿病為CHC合并肝硬化（Ishak評分為6分）患者發(fā)生肝癌的獨立危險因素，風險比為3.28。

1.1.2乙肝Fu等［6］納入4 179例慢性乙肝（CHB）的隊列研究顯示，合并糖尿病組較對照組累積發(fā)病率更高，相對危險度1.63，校正年齡、性別、肝硬化、高脂血癥、CHB治療、糖尿病治療、共患病指數、肥胖、他汀類藥物治療等危險因素后，糖尿病仍為肝癌發(fā)生的獨立危險因素，風險比為1.80；Li等［7］納入6 275例CHB病例的對照研究結果顯示，校正年齡、家族史、肝硬化、居住城市等因素后，合并糖尿病的女性患者發(fā)生肝癌風險更高，優(yōu)勢比1.9，而其中無肝硬化的女性糖尿病患者風險最高，優(yōu)勢比為5.6。

1.2無肝癌高危因素人群Lai等［8］在早期的前瞻性隊列研究中納入了54979例參加者，其中糖尿病5 732例，隨訪期間發(fā)生肝癌105例，結果提示，糖尿病增加丙肝病毒（HCV）陰性及高膽固醇血癥人群肝癌發(fā)生風險，其校正后風險比分別為2.08及2.81；Polesel等［9］報道的一項納入185例肝癌的病例對照研究顯示，在乙肝病毒（HBC）、HCV陰性人群，糖尿病及肥胖與肝癌發(fā)生風險密切相關，二者優(yōu)勢比均為3.5，且糖尿病與肥胖共存時優(yōu)勢比為11.8。

1.3不同種族人群Setiawan等［10］開展了一項大規(guī)模前瞻性隊列研究，納入168 679例不同種族人群，平均隨訪15.7年，新發(fā)肝癌470例。結果顯示，糖尿病增加所有種族人群肝癌發(fā)生風險近2.62倍，校正性別、教育程度、體質量指數、吸煙、飲酒后，合并糖尿病的拉丁美洲人、土著夏威夷人、非裔美國人、日裔美國人、白人肝癌發(fā)生風險的風險率比（RRs）分別為3.36、2.50、2.02、2.34、2.15。其內嵌病例對照研究顯示，HBV、HCV陰性的糖尿病患者發(fā)生肝癌風險仍增加，優(yōu)勢比為2.03；此外，拉丁美洲人、土著夏威夷人、非裔美國人、日裔美國人、白人的肝癌發(fā)生歸因于糖尿病者（歸因危險度百分比），分別占27%、18%、13%、12%、6%。

2　糖尿病病程、治療差異對肝癌發(fā)生的影響

2.1糖尿病病程Hassan等［11］報道了一項納入420例肝癌的病例對照研究，結果顯示糖尿病病程與肝癌發(fā)生風險密切相關，與病程2～5年相比，病程為6～10年及大于10年的患者校正后的優(yōu)勢比分別為1.8、2.2；而一項來自歐洲納入363 426例參與者的前瞻性隊列研究示，患者糖尿病病程小于及大于6年其肝癌發(fā)生的相對危險度并無統(tǒng)計學差異，分別為2.80、2.38［12］；同時Polesel等［9］的研究也證實，糖尿病病程小于及大于5年組間肝癌發(fā)生優(yōu)勢比并無差異。

2.2糖尿病的治療大量研究證實，不同糖尿病治療藥物對肝癌發(fā)生可產生不同影響，飲食療法、胰島素及磺脲類藥物可增加肝癌發(fā)生風險，其中飲食療法及磺脲類藥物致肝癌發(fā)生風險增加7倍，而二甲雙胍、噻唑烷二酮類可顯著降低肝癌發(fā)生率，最高可減低70%［11-13］。此外，El-Serag等［14］研究提示，他汀類藥物也可降低肝癌發(fā)生風險，校正后優(yōu)勢比為0.74；同時Yang等［15］通過對1 319例糖尿病患者的研究證實，他汀類藥物用于CHB患者可使肝癌發(fā)生風險比從64.94降至16.99，但值得一提的是，胰島素的應用也可降低肝癌發(fā)生風險比，與其他作者結論相反。

2.3血糖控制水平［糖化血紅蛋白（HbA1c）值］Li等［16］對51 705例糖尿病患者的回顧性隊列研究發(fā)現，與肝癌發(fā)生密切相關，與HbA1c＜7%比較，當HbA1c≥9%時肝癌發(fā)生風險比為1.20（校正多因素后），且HbA1c值與肝癌發(fā)生率呈線性趨勢；此外，HbA1c≥9%與酒精性肝病、肝硬化、肝炎等因素具有協同作用，前兩者風險比分別達8.63、5.02。有學者也得出相同結論，指出將HbA1c值控制在7%水平以下，可相對降低肝癌發(fā)生風險［4，15］。

3　糖尿病對肝癌臨床特征、治療、預后的影響

3.1臨床特征目前關于糖尿病對肝癌臨床特征的影響相關研究較少。Connolly等［17］通過回顧性分析191例肝移植患者的臨床資料，發(fā)現糖尿病組（84例）較對照組患者大血管更易受腫瘤浸潤（經組織學確診），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且校正腫瘤大小、數量、年齡、肥胖、相關病因后其優(yōu)勢比仍達3.2。此外，作者在另一回顧性研究中指出，糖尿病組肝癌發(fā)生遠處轉移的比例更高，較對照組其優(yōu)勢比為4.5，且校正其他臨床差異后，優(yōu)勢比達10.0［18］。

3.2術后發(fā)病率、死亡率Tsai等［19］通過分析2 962例糖尿病合并肝癌行肝切除術患者的隊列研究發(fā)現，糖尿病組術后30 d死亡率校正后的風險比為1.17，術后發(fā)生敗血癥及急性腎功能衰竭較對照組更高，校正后的風險比分別為1.45、1.70；進一步研究發(fā)現，糖尿病與其他共患疾?。ㄈ绺哐獕骸⒙宰枞苑渭膊?、心臟病、肝硬化等）對術后30 d死亡率的影響并無協同作用，同時發(fā)現術前糖尿病并發(fā)癥并不影響術后30 d死亡率。Huo等［20］的前瞻性研究也證實，糖尿病患者術后發(fā)生腎功能不全的概率增加。此外也有學者發(fā)現，糖尿病也是術后發(fā)生肝功能不全的危險因素［21］。

3.3長期預后大量研究表明，糖尿病致肝癌的長期預后更差，包括總生存期、無病生存期、術后復發(fā)等。Raffetti等［22］納入552例肝癌的研究提示，糖尿病與肝癌死亡率密切相關，多變量回歸模型的風險比為1.25；Chiang等［23］報道了一項納入50 080例參與者（中老年、肝炎標志物陰性）的前瞻性隊列研究，隨訪期間有235例死于肝癌，且糖尿病為肝癌死亡的危險因素，校正后的風險比為3.38。

Shau等［24］通過研究931例接受根治手術或局部消融治療的肝癌患者發(fā)現，糖尿病為肝癌術后預后的獨立危險因素，其總生存期校正后的風險比為1.69。Komura等［25］還報道糖尿病為肝癌術后復發(fā)的危險因素，尤其是在HCV相關性肝癌；同時Kawamura等［26］指出，在非肝炎性肝癌術后患者，糖尿病仍為腫瘤復發(fā)的危險因素，其優(yōu)勢比為4.61，但該研究發(fā)現糖尿病組總生存期與對照組并無統(tǒng)計學差異。

4　總結與討論

目前糖尿病作為肝癌發(fā)生及預后危險因素的觀點已得到廣泛認同，大量高質量的隊列研究也相繼證實這一觀點。Chen等［27］關于21個隊列研究的meta分析也得出相同結論，研究提示糖尿病合并慢性肝病、HCV、HBV、肝硬化患者發(fā)生肝癌的總相對危險度分別為 1.86、1.90、1.69、1.93。同時，Wang等［28］的meta分析結果顯示，糖尿病作為肝癌術后預后的獨立危險因素，其總生存期、無病生存期校正后的合并風險比分別為1.55、2.15。

當前的研究大多集中于糖尿病與肝癌發(fā)生、預后等相關性的現象研究，關于糖尿病促進肝癌發(fā)生的具體機制尚不清楚。其中從非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、隱源性肝硬化，逐漸發(fā)展到肝癌的途徑受到廣泛關注［29］，糖尿病也許可通過該途徑促進肝癌發(fā)生。Fujii等［30］利用鏈脲霉素及高脂飲食誘導新生雄性小鼠發(fā)生糖尿病及脂肪肝，隨后發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最終進展為肝癌，而沒有發(fā)生NASH的小鼠均未發(fā)生肝癌，提示NASH可能為糖尿病促進肝癌發(fā)生的中間環(huán)節(jié)；但是Baba等［31］利用鏈脲霉素及正常飲食誘導小鼠發(fā)生糖尿病，最終進展為肝癌，但均未發(fā)生脂肪變性或纖維化，與Fujii等［30］的結論沖突。此外，Niwa等［32］通過誘導小鼠產生不同血糖水平及胰島素抵抗發(fā)現，高糖血癥并未介導肝癌發(fā)生，而可能是胰島素抵抗和飲食因素致腸道菌群改變誘發(fā)肝癌。

綜上所述，糖尿病可增加肝癌發(fā)生風險，尤其是合并其他肝癌高危因素時，眾多學者建議加強肝癌的篩查，提高肝癌早診率，但是目前相關研究報道較罕見，篩查該類高危人群的經濟效益未知，篩查目標人群尚無共識；同時，糖尿病作為肝癌預后的危險因素，確診肝癌或手術治療后應加強隨訪，降低死亡率，延長其生存期。此外，不同降糖藥的應用及血糖控制水平等對肝癌的發(fā)生風險影響不一，可指導糖尿病的治療用藥及血糖控制，但其有效性及相關機制有待進一步隊列研究證實。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.05.029

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（2015-11-06）