中草藥提取物在防治冠心病方面的新進(jìn)展

李曉巖，賈大林

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001)

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綜 述

中草藥提取物在防治冠心病方面的新進(jìn)展

李曉巖，賈大林

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001)

冠心??；中草藥提取物；藥理機(jī)制

冠心病是目前世界上主要致死性疾病之一[1]。2008年，全世界與冠心病相關(guān)的死亡人數(shù)為724.9萬，占全部死亡人數(shù)的12.7%。2011年美國心血管疾病死亡占總死亡人數(shù)的31.3%，即美國每3人死亡其中就有1人死于心血管疾病[2]。隨著發(fā)展中國家的經(jīng)濟(jì)模式發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，人們生活方式的改變，吸煙與肥胖的發(fā)生率逐漸升高。在中國，年齡標(biāo)準(zhǔn)化后的冠心病發(fā)病率每年增加2.7%，城鎮(zhèn)冠心病發(fā)生率較農(nóng)村高6倍，城市冠心病死亡率管理指出，2030年中國冠心病事件發(fā)生率增長(zhǎng)將超過50%[3]。近年來硝酸酯類、他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病的防治，但在全面管理冠心病中將它們作為最佳防治藥物尚需考究。因此，需要尋找、評(píng)估新的有效的防治策略來控制冠心病。

中醫(yī)治療冠心病的歷史悠久，療效可靠?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》以“血實(shí)宜決之”為總則，具體治療以針刺為主；《千金方》在針灸方面積累了許多有效的方法，如“心痛，如針刺，然谷，太溪主之”，“心痛，短氣不足以息，刺手太陰”等。20世紀(jì)60年代初期，我國中醫(yī)藥工作者開展了對(duì)冠心病治療的科研工作，隨著植物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，大量新的中草藥被用于冠心病的防治。本文對(duì)幾種近年來在冠心病防治方面研究較多中草藥成分進(jìn)行概述，旨在總結(jié)與探討這些中草藥成分在冠心病防治方面的作用機(jī)制，促進(jìn)更多新的中草藥的發(fā)現(xiàn)。

1 冠心病的發(fā)病機(jī)制

冠心病主要是由于心肌缺血缺氧而引起的心臟病，缺血缺氧是指心肌細(xì)胞氧供需失衡，這種不平衡可能由于冠狀動(dòng)脈血流量減少(如閉塞性冠狀動(dòng)脈血栓形成、痙攣或嚴(yán)重高血壓)或血紅蛋白攜帶氧能力降低(如貧血或CO中毒)，從而導(dǎo)致心肌氧供不足[4]。同時(shí)，嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄、冠脈微血管功能障礙以及冠脈以外的異常(例如主動(dòng)脈瓣狹窄)引起冠狀血管阻力增加從而減少了冠脈的血流儲(chǔ)備最終也會(huì)導(dǎo)致心肌氧供需失衡[5]。

心肌缺血的主要原因有：①動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊狹窄。由于血管內(nèi)斑塊的生長(zhǎng)，導(dǎo)致組織灌注漸進(jìn)性損害，造成了血流不暢和缺血，從而出現(xiàn)心絞痛癥狀[4]。②閉塞性痙攣和動(dòng)態(tài)狹窄。突發(fā)性和強(qiáng)烈的閉塞性血管收縮通常涉及一段冠狀動(dòng)脈，從而導(dǎo)致透壁性心肌缺血。冠脈痙攣可發(fā)生在阻塞性冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊處、造影正?；蚪咏５墓跔顒?dòng)脈。在某些情況下，它可能會(huì)累及同一支冠狀動(dòng)脈的很多段，甚至累及多支冠脈[6]。③血栓形成。在急性冠脈綜合征中，侵蝕或裂隙斑塊部位局部血栓的形成是始動(dòng)心肌缺血的重要環(huán)節(jié)[4]。④微血管功能障礙。冠脈功能(如內(nèi)皮或平滑肌細(xì)胞功能障礙)或結(jié)構(gòu)(如冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)重構(gòu))的變化[5]。⑤冠脈以外疾病。如肥厚性心肌病、限制型心肌病、高血壓性心臟病、主動(dòng)脈瓣狹窄、肺疾病、嚴(yán)重貧血及甲狀腺功能亢進(jìn)[5]。

2 治療冠心病的中草藥有效成分

目前，冠心病的臨床治療仍充滿著挑戰(zhàn)?；颊吲R床表現(xiàn)的多樣性、危險(xiǎn)因素的多重性、冠脈病變的復(fù)雜性以及個(gè)體的差異性在臨床診斷與治療中都需要考慮。中草藥憑借其多效性、雙向調(diào)節(jié)性等作用特點(diǎn)在冠心病防治方面的作用愈發(fā)顯著，許多中草藥衍生物在提升心臟功能、改善臨床癥狀等方面發(fā)揮著巨大潛能。

2.1 川芎嗪 川芎嗪是從中草藥川芎(傘形科)干燥的根莖中提取出的生物活性成分。上世紀(jì)70年代該化合物在東方醫(yī)學(xué)中被大量合成并廣泛用于治療心血管疾病，如缺血性心臟病。活體實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)表明川芎嗪能夠抑制血管收縮，增加冠脈血流，對(duì)抗急性心肌梗死以及減少血小板聚集[7]。川芎嗪在心血管方面的作用與其抑制磷酸二酯酶IV的活化提高cAMP的水平，從而調(diào)控NO的生成、抑制心室肌細(xì)胞外鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)、抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放相關(guān)[8]。Lin等[9]研究表明，細(xì)胞在缺氧環(huán)境下通過HIF-1α、 p38 MAPK 和JNK通路上調(diào)缺血相關(guān)蛋白BNIP3和IGFBP3的表達(dá)，從而直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡；川芎嗪通過抑制JNK和p38 MAPK的活化，顯著抑制缺氧導(dǎo)致的細(xì)胞死亡；川芎嗪通過抑制心肌細(xì)胞釋放的Caspase-3和細(xì)胞色素C的激活，從而抑制BNIP3表達(dá)，起到心臟保護(hù)作用；同時(shí)發(fā)現(xiàn)川芎嗪抑制IGFBP3，上調(diào)缺氧心肌細(xì)胞中活化的IGF-1受體和p-Akt，提高細(xì)胞的存活。在臨床PCI術(shù)后患者中，川芎嗪可能通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血小板聚集等作用，預(yù)防和降低經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者再狹窄的發(fā)生率[10]。

2.2 丹參酮ⅡA 丹參酮ⅡA是從中草藥唇形科植物丹參干燥的根莖中提取出的活性成分，具有抗炎、抗氧化等多重藥理作用，臨床上常用來預(yù)防和治療心絞痛及心肌梗死。研究表明丹參酮ⅡA通過抑制JAK2-STAT3炎癥信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)心肌梗死后狗的心肌損傷，同時(shí)也可能與其抑制炎癥小體NLRP3的激活有關(guān)；丹參酮ⅡA抑制梗死心臟ROS的增加、TXNIP的過表達(dá)，從而降低梗死心臟中IL-1β 和IL-18的水平，阻止炎癥小體NLRP3的激活；丹參酮能夠改善心肌炎癥反損傷JAK2-STAT3和胰島素信號(hào)通路，通過活化PPAR-α導(dǎo)致的脂代謝異常[11]。在給兔喂飼高脂飼料方法復(fù)制動(dòng)脈粥樣硬化模型，通過觀察兔血清血脂水平，主動(dòng)脈內(nèi)膜脂斑塊面積以及左冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈病理變化，研究丹參酮ⅡA對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化的防御作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，丹參酮ⅡA能顯著抑制兔動(dòng)脈粥樣硬化形成[12]。Wang等[13]研究顯示：心肌梗死后，丹參酚酸及丹參酮ⅡA通過減少梗死面積、提高心肌收縮力延緩缺血進(jìn)展；丹參酚酸通過下調(diào)與氧化應(yīng)激、G蛋白藕聯(lián)受體及凋亡相關(guān)基因，在缺血晚期發(fā)揮保護(hù)作用；而丹參酮?jiǎng)t通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載、細(xì)胞黏連、補(bǔ)體途徑在缺血損傷早期發(fā)揮作用。有研究報(bào)道，丹參酮ⅡA預(yù)處理對(duì)心肌梗死起到類似于PCI的心臟保護(hù)作用，這種作用可能是通過抑制再灌注期間線粒體通透性性轉(zhuǎn)換孔的開放，而線粒體ATP敏感性鉀通道可能介導(dǎo)了此抑制作用[14]。

2.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇是一種天然抗氧化多酚類化合物，來源于葡萄(紅葡萄酒)、花生、桑椹等許多植物，特別是中草藥虎杖的干根。白藜蘆醇的心臟保護(hù)作用被廣泛研究始于人們推測(cè)葡萄酒創(chuàng)造了“法蘭西奇跡”，并在葡萄酒中提取到了白藜蘆醇[15]。在過去的二十余年，一些臨床前期研究表明白藜蘆醇對(duì)不同心臟疾病都有保護(hù)作用。最近，一些臨床研究也報(bào)道其作為一種心臟保護(hù)藥物的功效。Raj等[16]總結(jié)了白藜蘆醇短期和長(zhǎng)期預(yù)處理對(duì)離體心臟缺氧復(fù)氧模型的作用以及預(yù)處理和預(yù)處理聯(lián)合后處理對(duì)缺氧復(fù)氧模型的作用，發(fā)現(xiàn)幾種處理均能減少梗死面積、提高心室功能、防止心律失常；其機(jī)制與其清除ROS、通過調(diào)控過氧化物酶和過氧化氫酶調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。在研究白藜蘆醇對(duì)大鼠腹主動(dòng)脈的舒張作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，白藜蘆醇對(duì)內(nèi)皮完整及去內(nèi)皮的血管均有舒張作用，其舒張血管機(jī)制與ATP敏感的K+通道(K+-ATP)及Ca2+激活的K+通道(BKCa)有關(guān)，而與M受體、β受體及前列腺素等無關(guān)，同時(shí)，Res對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的外鈣內(nèi)流及內(nèi)鈣釋放均有調(diào)節(jié)作用[17]。Wu等[18]給予H9C2大鼠心肌細(xì)胞5, 15和30 μmol/L濃度白藜蘆醇藥物預(yù)處理，觀察是否減輕再灌注后所造成的損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在該濃度范圍的白藜蘆醇能夠減少凋亡蛋白Caspase-3的表達(dá)，并呈劑量依賴性地減少了心肌細(xì)胞凋亡。

2.4 番茄紅素 番茄紅素是從番茄和番茄制品中獲得的一種天然色素，是類胡蘿卜素的一種，分布在血漿、前列腺、睪丸、腎上腺、肝臟等體內(nèi)組織器官。研究表明血清中高水平的番茄紅素能夠降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。番茄紅素還有抗炎癥作用從而阻止心血管疾病等慢性病的進(jìn)展，此外，還能對(duì)抗腎上腺素導(dǎo)致的心肌梗死[19]。通過結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支構(gòu)建大鼠心肌梗死模型，研究番茄紅素對(duì)MI的作用；結(jié)果顯示：番茄紅素通過提高左室收縮功能、減輕左室膨脹，發(fā)揮心臟保護(hù)作用；其機(jī)制為番茄紅素抑制p38 MAPK蛋白磷酸化，但對(duì)ERK1/2和JNK無明顯作用，通過抑制MMP-9和p38的表達(dá)減弱心肌纖維化，進(jìn)而改善心臟功能及心室重塑[20]。Gao等[21]利用H9C2心肌細(xì)胞進(jìn)行缺氧復(fù)氧模擬缺血再灌注，構(gòu)建再灌注損傷模型，研究番茄紅素對(duì)心肌缺血再灌注損傷的作用及其機(jī)制，結(jié)果表明番茄紅素通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激C/EBP同源蛋白(CHOP)，C/N末端蛋白激酶(JNK)和Caspase-12經(jīng)典通路減輕缺血再灌注損傷。

2.5 雷公藤紅素 又名南蛇藤素，是從中草藥雷公藤根皮中提取的一種三萜類化合物。在我國幾千年來常被用來除風(fēng)、祛濕、緩解關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)痛。近來，雷公藤紅素因其抗炎作用引起了廣大學(xué)者的興趣。雷公藤素誘導(dǎo)的凋亡通過檢測(cè)活化的Caspase-8、Caspase-9、Caspase-3、PARP裂解片段證實(shí)，表明雷公藤紅素可能通過激活JNK、抑制Akt及下調(diào)抗凋亡蛋白的表達(dá)從而抑制細(xì)胞增殖、觸發(fā)凋亡[22]。Sudhish等[23]研究指出雷公藤紅素通過減少梗死面積、凋亡及炎癥，顯著恢復(fù)急性心肌梗死模型的左室功能、心室重構(gòu)，此過程需要熱休克蛋白(HSP)的參與，HSP-1反式激活對(duì)雷公藤紅素發(fā)揮心肌保護(hù)作用不可或缺。S Der Sarkissian等[24]發(fā)現(xiàn)在H9C2心肌細(xì)胞中，雷公藤紅素在幾分鐘內(nèi)引發(fā)活性氧(ROS)生成，誘導(dǎo)熱休克蛋白因子-1(HSP-1)轉(zhuǎn)錄因子的核易位，導(dǎo)致熱休克反應(yīng)增加熱休克蛋白的表達(dá)；雷公藤紅素通過熱休克反應(yīng)釋放HSF-1和人血紅素氧合酶(HO-1)來提高H9C2細(xì)胞的存活；在大鼠心肌梗死模型，雷公藤紅素能夠改善心臟功能、逆轉(zhuǎn)心室重塑，觸發(fā)HO-1的表達(dá)，抑制心肌纖維化，減少梗死面積；在梗死周圍區(qū)，雷公藤紅素減少肌成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，減弱TGF-β和膠原基因的上調(diào)。

2.6 葛根素 葛根素是從中草藥葛根中提取的主要活性成分。藥典和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系介紹了葛根可用于治療發(fā)熱、疼痛、糖尿病、麻疹、急性痢疾或腹瀉等疾病。此外，還被用于冠心病、心律失常和高血壓等心血管疾病。葛根素能夠減慢心臟搏動(dòng)速率，降低動(dòng)脈壓，但同時(shí)并不減少缺血區(qū)側(cè)支冠狀動(dòng)脈的血流量，將冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后，肌注葛根素能促進(jìn)心臟側(cè)支循環(huán)的開放和形成，進(jìn)而改善血液循環(huán)[25]。葛根素不僅促進(jìn)了缺血心臟的血管生成、減少梗死面積，同時(shí)還代償性地刺激非缺血區(qū)血管的生成，為心臟提供更多的血液供應(yīng)；其潛在的機(jī)制可能是，葛根素增加了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)[26]。有研究顯示，短期大劑量葛根素給藥，對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用呈現(xiàn)劑量依賴性；葛根素預(yù)處理提供的心臟保護(hù)作用與線粒體抗氧化狀態(tài)、膜結(jié)構(gòu)完整性的提高有關(guān)，同時(shí)也和再灌注時(shí)線粒體對(duì)Ca2+刺激相關(guān)通透性轉(zhuǎn)換的敏感性降低有關(guān)；葛根素處理后會(huì)提前通過氧化還原蛋白激酶C/線粒體ATP依賴性鉀通道(PKC/mK-ATP)抑制心肌線粒體通透性轉(zhuǎn)換[27]。這表明臨床對(duì)葛根素預(yù)防缺血再灌注損傷有效性的研究是非常有意義的。

2.7 羥基紅花黃色素 羥基紅花黃色素A (HSYA)是從菊科雙子葉植物紅花的花中提取的活性成分；HSYA能夠抑制血小板活化因子受體結(jié)合，因此，可用于治療心肌缺血、腦缺血、冠心病、腦血栓等缺血性疾病[28]。有研究結(jié)果表明，HSYA是通過下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)和上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)大鼠心肌抗凋亡作用；高、低劑量HSYA治療組均可明顯抑制過氧化物酶體增殖受體-γ(PPAR-γ)的表達(dá)，此抑制作用發(fā)生在缺血后[29]。紅花黃色素注射液輔助常規(guī)用藥治療時(shí)，對(duì)緩解不穩(wěn)定性心絞痛的臨床癥狀、改善心電圖的變化方面比單獨(dú)常規(guī)藥物治療有優(yōu)勢(shì)[30]。

3 總結(jié)與展望

隨著冠心病在發(fā)展中國家發(fā)病率不斷上升，急需尋找一個(gè)可供選擇有效的策略控制冠心病。而在中國初級(jí)衛(wèi)生保健系統(tǒng)，中草藥憑借其特別的效果一直扮演著重要角色[31]?；跀?shù)百年臨床經(jīng)驗(yàn)的積累及中藥養(yǎng)生百科知識(shí)，中草藥確實(shí)為防治冠心病提供了新的可選擇策略，并開闊了冠心病防治領(lǐng)域的視野。與此同時(shí)，隨著中藥提取技術(shù)的革新，制備了更多質(zhì)量好、不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中藥，如冠心病臨床常用藥物參松養(yǎng)心膠囊、丹參多酚酸鹽注射液等。近年來，研究者通過在體或離體實(shí)驗(yàn)仍在探索新的防治冠心病的中草藥，但是實(shí)施在臨床研 生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)的研究至關(guān)重要?！鞍踩谝弧笔桥R床用藥首要原則，因此在明確臨床指南之前，有關(guān)中草藥藥物劑量、毒性的研究不可或缺。本文列出的幾種中草藥，很多缺乏對(duì)其毒副作用足夠的研究，雖然它們常被用于體內(nèi)外研究分析，因此，關(guān)于它們?cè)趧?dòng)物以及人體的毒副作用尚需進(jìn)一步研究說明。同時(shí)，需要尋找新的方法克服中草藥的這些缺點(diǎn)。

新藥的研發(fā)不僅昂貴，失敗的風(fēng)險(xiǎn)也極大，而且中草藥成分復(fù)雜，用于預(yù)防和治療疾病的作用機(jī)制不單一[31]，因此在用于臨床試驗(yàn)前更應(yīng)致力于其基本原理及生物醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究。同時(shí)，為了確定主要化學(xué)成分，了解發(fā)揮療效的機(jī)制，應(yīng)密切結(jié)合更先進(jìn)的技術(shù)，如：高通量技術(shù)、組學(xué)概念，這將有利于中草藥的發(fā)展及其衍生物更加合理的應(yīng)用于冠心病防治。2015年，我國中醫(yī)藥學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥對(duì)人類健康事業(yè)作出的巨大貢獻(xiàn)，也將掀起全世界學(xué)者對(duì)中草藥的研究熱潮。因此，我們更加相信，源自中草藥的天然產(chǎn)品在防治冠心病的斗爭(zhēng)中，對(duì)新藥的設(shè)計(jì)、研發(fā)發(fā)揮著巨大潛能。

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賈大林，E-mail:jdl2001@263.net

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R541.4

A

1008-8849(2016)31-3528-04

2016-05-20