增強(qiáng)型體外反搏治療冠心病的新機(jī)制

劉洋　綜述　伍貴富　審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院/深圳市第四人民醫(yī)院,廣東 深圳518033)

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增強(qiáng)型體外反搏治療冠心病的新機(jī)制

劉洋綜述伍貴富審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院/深圳市第四人民醫(yī)院,廣東 深圳518033)

【摘要】盡管冠心病的主要治療手段已有血管介入、冠狀動(dòng)脈搭橋和藥物保守治療等多種手段,但仍有部分患者存在心絞痛癥狀。增強(qiáng)型體外反搏作為一種無(wú)創(chuàng)性的機(jī)械循環(huán)輔助手段，越來(lái)越多的研究表明其在緩解冠心病患者癥狀、改善生活質(zhì)量等方面有著明顯的效果。體外反搏治療提高冠狀動(dòng)脈舒張期灌注壓，改善冠狀動(dòng)脈血流，降低心臟射血阻抗等作用已為人所熟知。近10年有關(guān)體外反搏對(duì)血管內(nèi)皮作用的研究取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，這些研究成果為體外反搏在心血管康復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了豐富的理論依據(jù)?，F(xiàn)回顧近年體外反搏在該領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)，簡(jiǎn)要綜述體外反搏作用的新機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】冠心??；增強(qiáng)型體外反搏；作用機(jī)制

1增強(qiáng)型體外反搏的作用原理及其血流動(dòng)力學(xué)特征

增強(qiáng)型體外反搏(enhanced external counterpulsation,EECP)是一種無(wú)創(chuàng)性輔助循環(huán)裝置，通過(guò)分別包裹在患者小腿、大腿及臀部的氣囊，在心電圖R波的同步觸發(fā)下，于心臟舒張期自下而上對(duì)氣囊進(jìn)行序貫充氣加壓，提高舒張期冠狀動(dòng)脈灌注壓，改善冠狀動(dòng)脈供血；同時(shí)因下肢靜脈系統(tǒng)受壓增加回心血流，提高心排血量；于心臟收縮期全部氣囊同時(shí)放氣，降低心臟收縮期射血阻抗，減輕心肌耗氧[1-2]。

血流切應(yīng)力是流動(dòng)的血流對(duì)血管內(nèi)皮的摩擦力，與血流方向一致。研究認(rèn)為，低血流切應(yīng)力通過(guò)一系列機(jī)械信號(hào)感知及傳導(dǎo)，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞向促動(dòng)脈粥樣硬化的表型分化，促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化性損害[3]。EECP在心臟舒張期加壓所產(chǎn)生的增壓波與心室射血的收縮波一起，組成一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)的雙脈沖血流，這種雙脈動(dòng)血流方式是體外反搏獨(dú)特的血流動(dòng)力學(xué)特征，是目前其他任何治療方法都不可能實(shí)現(xiàn)的[4]。

Manchanda等[5]研究證實(shí)，EECP可影響心動(dòng)周期的血流模式，增加血流速度和提高血流對(duì)血管壁的切應(yīng)力。Stys等[6]通過(guò)多普勒超聲觀察體外反搏治療時(shí)，心排血量增加，且降主動(dòng)脈血流加快；同時(shí)在舒張期產(chǎn)生了顯著的反向血流，另外在降主動(dòng)脈產(chǎn)生了雙向搏動(dòng)性血流，增強(qiáng)了沖刷內(nèi)皮血流切應(yīng)力。游云等[7]實(shí)驗(yàn)證實(shí)血流對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生的切應(yīng)力平行于血流方向，以及垂直于血流方向的周應(yīng)力，其中血流切應(yīng)力與其生物學(xué)效應(yīng)及血管相互作用都可應(yīng)用于冠心病治療中。因此，EECP產(chǎn)生的雙脈動(dòng)血流，不但可增加冠狀動(dòng)脈血流灌注量，更有助于維持充足的血流切應(yīng)力，改善血管內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

2EECP對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用與機(jī)制

2.1EECP改善血管內(nèi)皮的功能和形態(tài)

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮系統(tǒng)在氧化應(yīng)激、動(dòng)脈壁僵硬性、炎癥反應(yīng)、血管新生及重建、抗血栓形成、調(diào)節(jié)血管張力等生理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[8-9]，與心血管疾病如冠心病、高血壓、心臟瓣膜病等發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系[10-11]。研究證實(shí)，EECP增加了血流切應(yīng)力，提升了內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)，從而改善血管內(nèi)皮功能[12-15]。從一項(xiàng)EECP干預(yù)“心臟驟停—自主循環(huán)恢復(fù)”犬中研究發(fā)現(xiàn)，血清中內(nèi)皮素-1(ET-1) 濃度降低和血清一氧化氮(NO) 濃度升高且ET-1/NO比值降低[16]，血管內(nèi)皮功能得到改善。Akhtar等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)研究，在EECP治療冠心病的反搏前、反搏中和反搏后，密切監(jiān)測(cè)患者血漿ET-1和NO水平，發(fā)現(xiàn)EECP可逐步降低ET-1 水平和增加血漿NO水平，且其療效長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。Yang等[18]發(fā)現(xiàn)EECP提高血流切應(yīng)力可能會(huì)改善內(nèi)皮功能和形態(tài)，對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生生物保護(hù)作用。Zhang等[19]利用EECP對(duì)高膽固醇血癥豬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察血管內(nèi)皮形態(tài)的變化，發(fā)現(xiàn)體外反搏顯著減輕高膽固醇血癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮排列紊亂，使得冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞呈流線型排列，脫落程度顯著減輕，直接證實(shí)了EECP對(duì)血管內(nèi)皮功能和形態(tài)的影響。

近年Braith等[20]的一項(xiàng)隨機(jī)小樣本研究表明，EECP改善肱動(dòng)脈和股動(dòng)脈血流介導(dǎo)的FMD，并同步出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能改善相關(guān)血清標(biāo)志物的變化。Xiong等[21]的實(shí)驗(yàn)表明，EECP能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而延緩早期動(dòng)脈硬化病變的進(jìn)展，并推測(cè)其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)促細(xì)胞凋亡基因Apaf-1和上調(diào)抗細(xì)胞凋亡基因BIRC-2有關(guān)。上述基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果提示EECP治療能改善血管內(nèi)皮功能和形態(tài)。

2.2EECP降低血漿中的炎癥因子和黏附分子

炎癥學(xué)說(shuō)在動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展中占有重要的地位，冠心病患者循環(huán)內(nèi)某些促炎物質(zhì)的水平一般也較正常人高。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等是心血管疾病中最為常見(jiàn)的炎性標(biāo)志物。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可促使內(nèi)皮細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白，進(jìn)而促進(jìn)早期動(dòng)脈粥樣硬化形成[22]。Casey等[23]一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，EECP 治療后冠心病患者的血漿中TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的水平明顯降低。說(shuō)明EECP提高血流切應(yīng)力的效應(yīng)，抑制了心血管疾病的促炎反應(yīng)。Zhang等[24]從EECP治療高膽固醇血癥動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，EECP通過(guò)增加血流切應(yīng)力，抑制了其過(guò)度激活的p38絲裂原蛋白活化激酶、核因子-κB以及血管細(xì)胞黏附分子-1等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制促炎反應(yīng)機(jī)制，最終延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

上述基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果在臨床研究中也得到初步證實(shí)。近年，蔡興明等[25]通過(guò)共6周36 h的EECP聯(lián)合常規(guī)藥物治療的冠心病患者研究發(fā)現(xiàn)，可顯著降低血清中炎癥因子(如TNF-α、IL-6、CRP和hs-CRP)水平，進(jìn)一步表明EECP對(duì)炎癥因子有一定的抑制作用，也可以認(rèn)為EECP對(duì)冠心病的療效機(jī)制可能與其抑制炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系。另外，Braith等[20]一項(xiàng)小樣本研究指出，慢性心絞痛患者經(jīng)過(guò)完成規(guī)定EECP治療療程后，患者血漿中的促炎標(biāo)志物如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、TNF-α、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1、脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物8-異前列烷和hs-CRP等均比對(duì)照組顯著降低，進(jìn)一步證實(shí)EECP可降低冠心病患者血清中的炎癥因子及黏附分子，抑制動(dòng)脈粥樣硬化。

3EECP促進(jìn)血管新生和增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞

血管新生是從已有血管發(fā)芽生成新血管的過(guò)程，這一過(guò)程與血管內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移和增殖相關(guān)。EECP是否能推動(dòng)這一過(guò)程的發(fā)生，近年國(guó)內(nèi)外均對(duì)此進(jìn)行了大量研究。Gan等[26]研究表明，EECP增加血流切應(yīng)力直接促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放生長(zhǎng)因子，如纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，推動(dòng)其參與血管生成的復(fù)雜病理生理過(guò)程。Wu等[27-28]從EECP 治療急性心肌梗死犬模型的研究中發(fā)現(xiàn)，梗死區(qū)毛細(xì)血管密度和VEGF的水平顯著增加。利用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描證實(shí)，毛細(xì)血管密度的增加和心肌灌注的改善有關(guān)。另外從動(dòng)脈粥樣硬化豬模型研究中證實(shí)，EECP 治療可以增加內(nèi)源性粒細(xì)胞集落刺激因子水平，而且還提高了內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，增加了心肌內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α的表達(dá)[29]。Jewell等[30]通過(guò)EECP治療難治性心絞痛患者4周內(nèi)，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞逐漸增多，表明EECP治療可能帶來(lái)血管再生效應(yīng)。Buschmann等[31]一項(xiàng)研究通過(guò)測(cè)量血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)和側(cè)支血流指數(shù)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)和側(cè)支血流指數(shù)明顯增加，而對(duì)照組無(wú)明顯變化，進(jìn)一步為EECP促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血管新生和形成提供了直接證據(jù)。

4EECP改善血管舒張和動(dòng)脈彈性

已知內(nèi)皮功能紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展的病理過(guò)程密切相關(guān)。血流介導(dǎo)的血管舒張或內(nèi)皮依賴的血管舒張是反映內(nèi)皮功能的一種無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。Shechter等[32]報(bào)道的EECP治療難治性心絞痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，EECP治療顯著改善了患者的心絞痛癥狀及FMD水平。Liu等[13]通過(guò)EECP治療高膽固醇血癥豬實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)EECP治療18 h和36 h后，治療組FMD水平較基線逐漸下降，而對(duì)照組無(wú)明顯變化。另外，Nichols等[33]從接受EECP治療難治性心絞痛患者中，測(cè)量前后的肱動(dòng)脈壓力波形, 發(fā)現(xiàn)接受 EECP 治療后，不僅患者平均血壓顯著下降，而且肱動(dòng)脈和主動(dòng)脈的收縮壓和脈壓差也明顯下降。與基線相比，EECP治療后反射波增壓顯著下降，心率75次/min的主動(dòng)脈增壓指數(shù)也明顯下降，說(shuō)明EECP治療后可能改善動(dòng)脈彈性。近年Braith等[34]證實(shí)EECP不但可改善心肌灌注，而且使動(dòng)脈彈性明顯改善。

5結(jié)語(yǔ)

EECP在慢性心腦血管疾病的保護(hù)方面發(fā)揮重要作用，基于體外反搏的血管生物力學(xué)效應(yīng)和對(duì)血管內(nèi)皮的影響，其在心血管康復(fù)領(lǐng)域的作用受到越來(lái)越多的重視，其對(duì)血管內(nèi)皮的獨(dú)特作用可為心血管康復(fù)技術(shù)的發(fā)展帶來(lái)新的契機(jī)。但EECP發(fā)揮血管保護(hù)和抗動(dòng)脈粥樣硬化的血管生物力學(xué)機(jī)制尚未得到充分闡明，仍需未來(lái)進(jìn)一步深入探討。

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New Mechanism of Enhanced External Counterpulsation for Treatment of Coronary Artery Disease

LIU Yang,WU Guifu

(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedFutianHospitalofGuangdongMedicalCollege/TheFourthPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen518033,Guangdong,China)

【Abstract】Although the intensive medical care has being made for patient with coronary heart disease, there are small number of patients who still experience the residual myocardial ischemia or angina symptoms.Enhanced external counterpulsation(EECP) is a non-invasive, safe, low-cost, and highly beneficial therapy for patients with coronary artery disease.The underlying mechanism of vascular endothelial protection indicates that EECP therapy should be a first line preventive treatment of systemic vascular systems and an important modality of cardiovascular rehabilitation.The present article briefly reviewed the role of EECP and the mechanism of EECP action on vascular endothelium is also briefly discussed.

【Key words】Coronary heart disease; Enhanced external counterpulsation; Mechanisms of action

收稿日期:2015-12-24

【中圖分類號(hào)】R541.4

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：劉洋(1987—)，在讀碩士，主要從事體外反搏相關(guān)研究。Email：liuyang2013bs@163.com通信作者：伍貴富(1963—)，教授，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事血管生物學(xué)、體外反搏治療等基礎(chǔ)及臨床研究。Email：wuguifu@mail.sysu.edu.cn