高齡非血運(yùn)重建急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的抗血小板治療進(jìn)展

徐娜　綜述　袁晉青　審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，北京100037)

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高齡非血運(yùn)重建急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的抗血小板治療進(jìn)展

徐娜綜述袁晉青審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，北京100037)

【摘要】急性冠狀動(dòng)脈綜合征在老年人群中具有較高發(fā)病率且是其主要死亡原因之一。高齡急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者常合并多種疾病，病情復(fù)雜，接受血運(yùn)重建的比率低，且非血運(yùn)重建患者中藥物治療不充分。高齡非血運(yùn)重建急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的抗血小板治療具有更高出血風(fēng)險(xiǎn)，其抗血小板治療的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)行權(quán)衡?，F(xiàn)就高齡非血運(yùn)重建急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的抗血小板治療進(jìn)展予以綜述，以期為臨床醫(yī)生決策提供依據(jù)和參考。

【關(guān)鍵詞】高齡；非血運(yùn)重建；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；抗血小板

隨著中國(guó)人口老齡化進(jìn)程加速，老年人群急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患病率、發(fā)病率及并發(fā)癥逐年上升。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，超過75歲的老年人占所有因急性心肌梗死住院患者的1/3，占所有因心肌梗死導(dǎo)致死亡患者的2/3[1]。盡管近年來醫(yī)療條件的改善，ACS治療方法和策略已使患者的整體預(yù)后大為改善， 但老年仍是ACS預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。ACS的治療包括血運(yùn)重建治療和非血運(yùn)重建治療，血運(yùn)重建治療對(duì)高危ACS患者優(yōu)于藥物治療，但在臨床實(shí)踐中，受到多種因素的影響，有相當(dāng)一部分患者沒有接受血運(yùn)重建治療，且非血運(yùn)重建患者的藥物治療也不充分?？寡“逅幬镏委熥鳛楣谛牟≈委煹幕A(chǔ)，尤其在老年ACS患者中，可能取得更大獲益[2]。但矛盾的是，老年ACS患者應(yīng)用抗血小板藥物治療較低齡患者具有更高出血風(fēng)險(xiǎn)，其抗血小板治療的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)需要權(quán)衡，現(xiàn)就該領(lǐng)域相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1老年ACS的診治現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織老年期階段劃分標(biāo)準(zhǔn)為歐美年齡≥65歲，亞太年齡≥60歲，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中未對(duì)“老年患者”進(jìn)行明確定義，許多研究將年齡≥75歲定義為老年[3]。

1.1ACS患者行非血運(yùn)重建的相關(guān)研究

GRACE(急性冠狀動(dòng)脈綜合征全球注冊(cè))研究共入選24 189例患者，是一項(xiàng)多國(guó)參與的觀察性隊(duì)列研究。研究顯示1999～2006年期間，非ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的比例雖穩(wěn)步增長(zhǎng)，但NSTE-ACS患者僅32.5%接受了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者介入治療的比例也僅為53.7%。ACS危險(xiǎn)程度與介入治療比例呈負(fù)相關(guān)，實(shí)際中更多中高危NSTE-ACS患者接受了非血運(yùn)重建治療。造影結(jié)果為三支病變的患者中，25%沒有進(jìn)行血運(yùn)重建[4]。

中國(guó)治療現(xiàn)狀與國(guó)外相似，GRACE研究中國(guó)亞組分析提示行介入治療的ACS患者比例不足50%；CPACS研究登記注冊(cè)了2004～2005年間中國(guó)18個(gè)省51家醫(yī)院的2 973例ACS患者中，發(fā)現(xiàn)超過2/3的ACS高?；颊卟捎帽Ｊ刂委焄5]。

不能進(jìn)行血運(yùn)重建治療的原因：首先，醫(yī)療資源是決定NSTE-ACS高?；颊吣芊裥醒\(yùn)重建的重要因素；其次存在各種臨床合并癥和介入治療禁忌證時(shí)，也限制行血運(yùn)重建治療。大約有25%的患者存在介入治療禁忌證，最常見的是合并各種嚴(yán)重的內(nèi)科疾病。

1.2冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和非血運(yùn)重建患者的預(yù)后

目前部分臨床研究在入選患者時(shí)將高齡及合并慢性病患者排除，覆蓋此類人群的試驗(yàn)較少，現(xiàn)有證據(jù)多來源于薈萃分析或注冊(cè)研究。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)高齡ACS非血運(yùn)重建者的早、晚期風(fēng)險(xiǎn)是血運(yùn)重建者的1.7～3.1倍。ACSIS是一項(xiàng)以色列前瞻性登記調(diào)查研究，共納入2004～2008年期間2 021例非ST段抬高型心肌梗死患者，其中高齡患者(≥80歲)占20%，分別比較不同年齡(≥80歲vs<80歲)和入院行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建時(shí)間(早期血運(yùn)重建≤48 h vs延遲血運(yùn)重建>48 h)兩個(gè)因素對(duì)非ST段抬高型心肌梗死患者30 d、1年病死率的影響。研究結(jié)果顯示，年齡≥80歲的高齡人群1年死亡風(fēng)險(xiǎn)是年齡<80歲人群的3.4倍(P<0.001)；在年齡≥80歲高齡人群中，與非血運(yùn)重建相比，行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建患者的1年病死率較低(HR0.50，P=0.04)，早期行血運(yùn)重建的1年病死率更低(HR0.38，P=0.02)。多變量分析表明，與年齡<80歲患者相比，年齡≥80歲患者的30 d病死率和1年病死率均升高3倍(P<0.001)；且年齡每增加1歲，30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%，1年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5%，以上研究結(jié)果表明老年是ACS患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。

一項(xiàng)meta分析共收錄了1990～2012年間的7項(xiàng)研究(6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，1項(xiàng)觀察隊(duì)列研究)，納入61 652例NSTE-ACS患者，旨在觀察侵入性治療策略(包括行心導(dǎo)管術(shù)、診斷性冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù))和保守性治療策略(藥物治療)對(duì)NSTE-ACS患者短期(30 d)和長(zhǎng)期(1年)全因死亡率的影響。研究結(jié)果顯示：與保守性治療策略相比，侵入性治療策略使30 d病死率降低15.6%(RR0.839，95%CI0.648～1.086)，出院后1年的全因死亡率降低73.1%(RR0.276，95%CI0.259～0.294)[7]。de Carlo等[8]共納入意大利地區(qū)645例NSTE-ACS患者，年齡均超過75歲，其中有301例女性(47%)，亞組分析研究結(jié)果顯示：在女性人群中，與行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建者相比，非血運(yùn)重建者院內(nèi)病死率更高(8.5% vs 2.7%，P=0.05)，且1年死亡風(fēng)險(xiǎn)是血運(yùn)重建的3倍(21.6% vs 8.1%，P=0.002)。

2老年非血運(yùn)重建患者的特點(diǎn)及臨床風(fēng)險(xiǎn)

老年患者常合并糖尿病、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)等基礎(chǔ)疾病，同時(shí)各臟器功能衰退，對(duì)藥物耐受力差，面臨藥物過量風(fēng)險(xiǎn)增加。MINAP(Myocardial Ischaemia National Audit Project)研究納入2003～2010年間英國(guó)和威爾士地區(qū)255家醫(yī)院616 011例ACS患者，研究結(jié)果顯示年齡越大，合并各類疾病比例越高，包括糖尿病、高血壓、心絞痛、慢性腎功能衰竭等[9]。

Rhee等[10]研究發(fā)現(xiàn)在高齡ACS患者中，與合并輕度腎功能減退者相比，合并中、重度腎功能減退者年齡偏大，女性患者偏多，具有較多心血管高危因素，如糖尿病、高血壓、血脂紊亂等(P<0.000 1)，接受早期侵入性治療策略比例低，遵循指南推薦藥物治療不充分(P<0.000 1)，這類人群常由于其高齡及合并慢性疾病，成為介入和藥物治療的禁忌人群。

Fischer等[11]研究共納入7 413例ACS患者，有34.5%患者腎小球?yàn)V過率(eGFR) 在30～60 mL/(min·1.73 m2)，有11.6% 患者eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)，隨訪1年。研究結(jié)果顯示：與eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)組患者相比，eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)與發(fā)生嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，是eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)的2倍(HR2.09，95%CI1.40～3.12)；eGFR 30～60 mL/(min·1.73 m2)組和eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)組(分別是HR1.45，95%CI1.18～1.76；HR2.48， 95%CI1.97～3.13)，這些大型臨床研究均表明，CKD是ACS患者預(yù)后不良和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，所以高齡ACS患者一旦出現(xiàn)CKD，將面臨較高臨床風(fēng)險(xiǎn)[12]。

3高齡非血運(yùn)重建ACS患者抗血小板治療的相關(guān)研究

2014年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的NSTE-ACS管理指南建議，無論治療策略如何，所有NSTE-ACS患者均應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板治療[3]?？寡“逯委熓茿CS藥物治療的基石，早期啟用可有效減少血栓事件，改善預(yù)后。高齡 ACS 患者抗血小板治療出血風(fēng)險(xiǎn)高，抗栓治療過程中心血管獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡更應(yīng)慎重。如何加強(qiáng)高齡非血運(yùn)重建ACS患者的抗血小板治療，是臨床實(shí)踐的重要任務(wù)之一。

多項(xiàng)研究顯示，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑可進(jìn)一步減少缺血事件風(fēng)險(xiǎn)。CURE研究結(jié)果顯示：與單用阿司匹林相比，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可使NSTE-ACS 患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率(心血管病死亡、心肌梗死和腦卒中)降低20%[13]。美國(guó)杜克臨床醫(yī)學(xué)研究院的Roe等[14-15]對(duì)普拉格雷與氯吡格雷在高齡ACS非血運(yùn)重建患者抗血小板治療中的作用效果及出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了研究，共納入9 326例來自TRILOGY 試驗(yàn)的ACS患者，其中年齡<75歲患者共7 243例，年齡≥ 75歲者2 083例。在年齡≥ 75歲人群中，隨機(jī)給予低劑量普拉格雷(5 mg/d)或標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷(75 mg/d)治療，隨訪 6～30個(gè)月，結(jié)果顯示低劑量普拉格雷與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷相比較，全因死亡率和大出血事件無明顯差別(分別是HR0.93，95%CI0.76～1.14；HR1.09，95%CI0.57～2.08)。研究者還觀察到，兩組顱內(nèi)出血及致死性出血發(fā)生率無顯著差異(分別是HR0.90，95%CI0.30～2.67；HR0.62，95%CI0.15～2.59)。ACCOAST研究結(jié)果顯示造影前普拉格雷預(yù)治療較安慰劑未能降低術(shù)后主要終點(diǎn)事件，且增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。

Husted等[17]對(duì)替格瑞洛與氯吡格雷在高齡ACS患者中應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行了研究，該研究共納入18 622 例來自PLATO研究注冊(cè)的ACS患者，其中分為年齡≥75歲(2 878例)和年齡<75歲(15 744例)兩組，所有患者均隨機(jī)接受阿司匹林(75～100 mg/d)，聯(lián)合替格瑞洛(180 mg負(fù)荷劑量后90 mg每天2次維持)或氯吡格雷(75 mg/d維持劑量)雙聯(lián)抗血小板治療，以心血管病死亡、心肌梗死或腦卒中等組成的復(fù)合終點(diǎn)事件為有效終點(diǎn)，PLATO研究定義的首次大出血事件發(fā)生為安全終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示：在年齡≥75歲人群中，替格瑞洛和氯吡格雷治療組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率分別是17.2%和18.3%，替格瑞洛不能顯著降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生(HR0.89，95%CI0.74～1.08)；同時(shí)替格瑞洛與氯吡格雷治療組相比較也沒有增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)(HR1.02，95%CI0.82～1.27)，但出現(xiàn)室性停搏、呼吸困難等不良反應(yīng)，替格瑞洛治療組較常見。ATLANTIC研究入選1 862例發(fā)病6 h內(nèi)的進(jìn)展性STEMI患者，隨機(jī)分為院前替格瑞洛治療組(急救車給藥)和院內(nèi)替格瑞洛治療組(導(dǎo)管室給藥)，研究結(jié)果顯示院前較院內(nèi)啟動(dòng)替格瑞洛更多降低術(shù)后支架血栓發(fā)生率；替格瑞洛可靈活用于院前或院內(nèi)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。

4指南推薦的合理抗血小板治療

目前國(guó)內(nèi)外指南推薦ACS患者無論采取介入治療或藥物策略，如不存在禁忌證，均建議使用阿司匹林聯(lián)合噻吩吡啶類藥物作為 ACS 患者雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)治療藥物。阿司匹林通過花生四烯酸途徑不可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素A2，從而抑制血栓素A2依賴途徑的血小板聚集，防止血栓形成。指南推薦NSTE-ACS患者，所有患者如能耐受，盡早給予阿司匹林，負(fù)荷劑量150～300 mg，隨后均長(zhǎng)期治療，維持劑量為75～100 mg；STEMI患者無論是否接受纖溶治療，初診時(shí)阿司匹林150～300 mg嚼服，隨后長(zhǎng)期治療，每天75～150 mg；服用阿司匹林后出血或有出血危險(xiǎn)因素的患者，推薦使用小劑量阿司匹林(≤100 mg/d)；不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長(zhǎng)期使用氯吡格雷75 mg/d替代治療。如果因胃腸道出血而應(yīng)用氯吡格雷替代阿司匹林治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)給質(zhì)子泵抑制劑[19]。

氯吡格雷是最常見的一種噻吩吡啶類藥物，為血小板膜腺苷二磷酸(ADP)受體P2Y12的拮抗劑，通過不可逆地抑制ADP與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的纖維蛋白原不能與血小板膜糖蛋白受體結(jié)合，從而抑制血小板相互聚集。指南建議NSTE-ACS患者，不準(zhǔn)備進(jìn)行早期(5 d內(nèi))診斷性冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者，所有患者立即給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，繼之75 mg/d。除非有出血的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月；STEMI患者無論是否采用纖溶治療，應(yīng)給予氯吡格雷75 mg/d，應(yīng)至少持續(xù)14 d，并且建議長(zhǎng)期治療。若患者年齡<75歲給予負(fù)荷劑量300 mg(超過75歲和出血高危的患者不用負(fù)荷劑量)[3]。

普拉格雷是第二代噻吩類抗血小板藥物，可直接阻斷P2Y12受體，其抗血小板活性是氯吡格雷的10倍。臨床研究顯示，普拉格雷60 mg負(fù)荷劑量可產(chǎn)生快速、有效、不可逆的抗血小板作用，即使在對(duì)常規(guī)75 mg氯吡格雷反應(yīng)不佳的患者中也有明確療效。TRILOGY ACS研究顯示，接受缺血指導(dǎo)策略的患者服用普拉格雷或氯吡格雷并無明顯獲益，兩組出血發(fā)生率相似[20]?；谝陨涎芯?，2014年AHA/ACC新指南并不推薦在NSTE-ACS患者中提前應(yīng)用普拉格雷[3]。

替格瑞洛為新型口服P2Y12受體抑制劑，可逆性結(jié)合于P2Y12受體，血漿半衰期較短(12 h)。與氯吡格雷比較，起效迅速而且作用持久；但失效也快，因?yàn)檠“骞δ芑謴?fù)較快，替格瑞洛較氯吡格雷抑制血小板的能力高出近一倍。PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低了NSTE-ACS患者的血管性死亡、心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率和病死率，且不增加大出血和致命性出血發(fā)生。亞組結(jié)果顯示在高齡ACS人群中，替格瑞洛與氯吡格雷相比較，安全性和有效性方面無顯著性差異[18]，根據(jù)以上研究，2014年AHA/ACC的NSTE-ACS管理指南建議，所有無禁忌證NSTE-ACS，無論接受血運(yùn)重建與否，均應(yīng)接受P2Y12抑制劑(替格瑞洛或氯吡格雷)聯(lián)合阿司匹林治療至12個(gè)月(Ⅰ/B)?？晒┻x擇的藥物包括替格瑞洛負(fù)荷量180 mg，維持量90 mg，每天2次(Ⅰ/B)?；赑LATO研究，新指南首次推薦，對(duì)于接受早期侵入策略或缺血指導(dǎo)策略的NSTE-ACS患者，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷(Ⅱa/B)[3]。

5結(jié)語

高齡ACS患者可能因?yàn)楦鞣N原因未進(jìn)行血運(yùn)重建治療而采用藥物治療，并且這些患者往往沒有按照指南推薦得到充分的藥物治療，因而亟需對(duì)這部分患者進(jìn)行有循證依據(jù)的藥物治療和管理。首先應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，高危患者如可能積極行介入治療，低危和不適合血運(yùn)重建的患者加強(qiáng)指南推薦的藥物治療。雙重抗血小板治療是非血運(yùn)重建ACS患者治療的基石，非血運(yùn)重建治療ACS患者出院后的二級(jí)預(yù)防，應(yīng)終身服用阿司匹林(75～150 mg/d)，氯吡格雷(75 mg/d)最好服用1年。高?；颊邞?yīng)考慮長(zhǎng)期強(qiáng)化雙聯(lián)抗血小板治療，并持續(xù)評(píng)估患者的缺血癥狀和出血危險(xiǎn)。

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Progress of Antiplatelet Therapy in Senior Patients with Acute Coronary Syndrome without Revascularization

XU Na,YUAN Jinqing

(FuwaiHospitalandCardiovascularInstitute,NationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

【Abstract】Acute coronary syndrome(ACS) has a high incidence rate and is one of the major causes of death in the senior population.Senior patients often have complications from other diseases, and their conditions are complex and the rate of revascularization and drug treatment is low.Senior patients without revascularization of ACS have a higher risk of bleeding and due to this, the clinical benefit and risk of antiplatelet therapy should be weighed.We reviewed the progress of antiplatelet therapy in senior patients without revascularization of ACS in order to provide the basis and reference for clinical doctors.

【Key words】Senior; Without revascularization; Acute coronary syndrome; Antiplatelet

收稿日期：2015-09-28修回日期：2015-12-14

【中圖分類號(hào)】R541.4；R972

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者簡(jiǎn)介：徐娜(1992—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事冠心病研究。Email: 1060768475@qq.com通信作者：袁晉青(1962—)，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病研究。Email: jqyuan29007@sina.com

基金項(xiàng)目：“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI11B07)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81470486)