顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的研究進(jìn)展

陳靜，郝玉曼，秦新月

(1．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶　400016; 2．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬成都第二臨床學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，四川　成都　610031; 3．成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川　成都　610031)

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的研究進(jìn)展

陳靜1，郝玉曼2，3，秦新月1

(1．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016; 2．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬成都第二臨床學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，四川成都610031; 3．成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川成都610031)

腦卒中位居全球常見的死亡原因及致殘?jiān)蛑械牡诙?，是危及我國人民健康的主要?dú)⑹?，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)、家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來我國腦卒中發(fā)病率逐年增高、發(fā)病年齡不斷提前，引起人們極大的關(guān)注。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因之一。早期診斷并控制ICAS的發(fā)生和進(jìn)展，能顯著降低缺血性腦卒中發(fā)生率。本文就ICAS的流行病學(xué)特點(diǎn)、機(jī)理、檢查手段及治療作一綜述。

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄;動(dòng)脈粥樣硬化;缺血性腦卒中

優(yōu)先數(shù)字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.008．htm l

腦卒中是高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的一類疾病，給患者、家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的影響［1］。根據(jù)2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，腦卒中成為影響傷殘調(diào)整壽命年限的三大原因之一［2］。腦卒中按其性質(zhì)分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占卒中總?cè)藬?shù)的75%～85%。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是引起缺血性腦卒中的重要原因之一。在我國，由ICAS所致的缺血性腦血管病發(fā)病率高達(dá)39.3%。因而，早期診斷和控制顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的發(fā)生和進(jìn)展，能降低缺血性腦卒中的發(fā)生、進(jìn)展。

1　流行病學(xué)

我國普通人群ICAS的發(fā)病率具體數(shù)據(jù)尚不清楚，在世界范圍內(nèi)每10萬個(gè)缺血性卒中的患者中有20～40個(gè)是由ICAS所致。ICAS的分布存在種族、地域、性別、血管部位的差異。5%～10%的白種人缺血性腦卒中由ICAS導(dǎo)致，在黑種人中這個(gè)比例占了15%～29%，然而在亞洲人中卻高達(dá)30%～50%［3］。在我國，ICAS的分布存在地域差異，ICAS在北方人比南方人更常見(50.22%vs 41.88%)［4］。同一地區(qū)男性更易罹患ICAS，然而Flora等［5］通過尸檢研究發(fā)現(xiàn)ICAS在性別中的差異是受年齡影響的，40～60歲的患者動(dòng)脈粥樣硬化以男性患者更常見，但在65歲以上的患者男女的發(fā)生率無差異，目前ICAS在性別上的差異的研究有限且存在爭議。Feldmann等［6］研究發(fā)現(xiàn)白種人顱外血管病變的發(fā)生率較高，然而在中國人中顱內(nèi)段動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄較顱外段常見。北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院和北京阜外醫(yī)院調(diào)查了2 711例腦梗死患者，101例(3.7%)有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，41例(1.5%)單純是顱外動(dòng)脈狹窄，19例(0.7%)同時(shí)合并顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄［7］。同時(shí)，ICAS最易累及大腦中動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈［8］。

2　機(jī)理

2.1顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)理動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是全身性疾病，而顱內(nèi)動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化的好發(fā)部位。As的發(fā)病機(jī)理尚未完全清楚，存在多種學(xué)說，涉及多種危險(xiǎn)因素。目前研究較多的是炎癥學(xué)說。As是一種慢性炎癥性疾病，是血管對各種損傷的一種異常反應(yīng)，具有經(jīng)典炎癥變性、滲出及增生的特點(diǎn)。As可以是由多種病原體引起的血管壁感染和血管外感染所致的血管性炎癥。大量研究證明，單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞參與血管病的免疫反應(yīng)，細(xì)胞免疫、體液免疫及非特異性免疫均參與到As的形成和發(fā)展［9］。As與涉及炎性細(xì)胞因子、黏附分子和趨化分子有關(guān)的化學(xué)性的炎癥有關(guān)［10］。炎癥反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的各個(gè)階段，可能是多種致動(dòng)脈粥樣硬化因素致病機(jī)理的共同環(huán)節(jié)或通路。

2.2ICAS導(dǎo)致缺血性腦卒中的機(jī)理ICAS導(dǎo)致卒中的機(jī)理包括低灌注、動(dòng)脈－動(dòng)脈栓塞、狹窄遠(yuǎn)端的血栓栓塞事件、斑塊所在部位的局部小穿支動(dòng)脈閉塞以及混合機(jī)理［11］。Liebeskind等［11］研究發(fā)現(xiàn)，低灌注能間接導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄程度加重，使發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，而建立有效的側(cè)支循環(huán)能夠明顯減少ICAS區(qū)域再發(fā)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。在顱內(nèi)有豐富側(cè)支循環(huán)的區(qū)域，低灌注更易導(dǎo)致分水嶺腦梗死，但目前還沒有研究證實(shí)分水嶺腦梗死和大腦動(dòng)脈環(huán)側(cè)支循環(huán)受損的關(guān)系［12］。ICAS導(dǎo)致缺血性腦卒中的機(jī)理中動(dòng)脈－動(dòng)脈栓塞最常見。潰瘍、斑塊破裂、重度狹窄血管的剪切力能夠?qū)е卵“謇w維蛋白原聚集，從而引起狹窄部位之后的動(dòng)脈栓塞。在磁共振彌散加權(quán)上表現(xiàn)為多發(fā)腦梗死的患者，通過經(jīng)顱多普勒(transcranial doppler，TCD)能夠檢測到微栓子信號(hào)，這能支持動(dòng)脈－動(dòng)脈栓塞的機(jī)理［13］。大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈有很多深穿支動(dòng)脈供應(yīng)腦深部結(jié)構(gòu)，深穿支附近ICAS易累及開口，造成穿支動(dòng)脈閉塞。

3　檢查手段

ICAS的診斷方法有多種:TCD、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(computed tomography angiography，CTA)、MRI/磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)和數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)。這些方法在臨床上已廣泛使用，且有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。

3.1TCD Aaslid等［14］于1982年首次在臨床上將TCD應(yīng)用于腦血管閉塞性疾病的診斷。TCD是一種無創(chuàng)、廉價(jià)、可床旁使用、易重復(fù)操作的診斷ICAS的手段，對顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的敏感性、特異性、陰性率高，平均的陽性率為36%～75%［15］。因此，TCD適用于顱內(nèi)高度狹窄/閉塞性血管病變的篩查和診斷，但是對顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度的分級(jí)主要依靠操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，且目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一的TCD診斷標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的血管狹窄分級(jí)的量化標(biāo)準(zhǔn)。

3.2CTA CTA是一項(xiàng)基于CT技術(shù)的血管檢查方法，能無創(chuàng)、快速地顯示顱內(nèi)動(dòng)脈的三維空間結(jié)構(gòu)。田超等［16］認(rèn)為，使用CTA能直觀地顯示顱內(nèi)血管解剖結(jié)構(gòu)、狹窄程度，同時(shí)動(dòng)脈管壁的鈣化斑塊可在重建影像中較準(zhǔn)確地顯示出來，能夠間接地反映動(dòng)脈硬化的程度，但由于血管塑性強(qiáng)，對血流動(dòng)力學(xué)的分析不足，對重度狹窄血管診斷的敏感性偏低。另有研究［17］發(fā)現(xiàn)CTA用于診斷狹窄程度＞50%顱內(nèi)動(dòng)脈具有較高的敏感性和特異性，且其準(zhǔn)確率比MRA更高，但是CTA或其他非侵入性檢查手段均不能準(zhǔn)確估量顱內(nèi)動(dòng)脈的狹窄程度。CTA具有無創(chuàng)性的優(yōu)勢，并可以將心臟、頸部和顱內(nèi)血管同時(shí)進(jìn)行評(píng)估，但具有射線輻射、腎毒性、圖像處理可能使部分血管信息丟失或誤判，造成診斷不準(zhǔn)確等劣勢，同時(shí)其準(zhǔn)確性受到局部鈣組織及金屬的影響。

3.3MRA MRA是一種非侵入性的血管成形技術(shù)，廣泛用于ICAS的診斷。與CTA相比較，它避免了電離輻射和碘化對比曝光。MRA具有高敏感性、特異性、陰性預(yù)測值，平均的陽性率是59%～66%［18］。MRA包括增強(qiáng)MRA(CE MRA)和三維時(shí)間飛躍法MRA(3D TOF－MRA)，診斷嚴(yán)重ICAS和顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的準(zhǔn)確率高，但二者診斷中度程度狹窄ICAS的準(zhǔn)確性欠佳。CE MRA能更好地顯示血流方向發(fā)生變化區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)，診斷狹窄程度達(dá)70%～99%ICAS的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均較高，然而顯示小血管仍是受限制的。CE MRA圖像清晰，且所需時(shí)間短，同時(shí)能夠減少3D TOF MRA受血流方向改變影響的缺點(diǎn)［19］。顱腦3D TOF－MRA可一次檢查成像并準(zhǔn)確顯示顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的部位和程度，是無創(chuàng)的頸部動(dòng)脈疾病篩查的有效方法，可基本替代診斷性DSA，并且可以進(jìn)一步幫助確定支架置入手術(shù)方案［20］。然而，3D TOF－MRA反映的實(shí)際上是血液流動(dòng)的信息，有時(shí)不能如實(shí)反映血管的實(shí)際狹窄情況。

此外，高分辨率磁共振(high resolution magneticresonance imaging，HR MRI)被應(yīng)用于顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈管壁成像研究［21］。Jia等［18］研究指出，HR MRI具有空間分辨率高、組織對比度高、抗干擾能力強(qiáng)的優(yōu)勢，診斷ICAS具有在體、無創(chuàng)、無電離輻射等優(yōu)勢，能夠定性、定量分析顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊特點(diǎn)及管壁結(jié)構(gòu)，有利于篩選ICAS卒中高危人群，評(píng)估藥物/介入治療效果及預(yù)后，且具有預(yù)判介入手術(shù)獲益人群的優(yōu)勢。多分辨率定量MRA可用于診斷血流動(dòng)力學(xué)障礙所致的腦梗死及反映顱內(nèi)支架的狹窄［22］。因而，這些新的MRI的成像技術(shù)能夠增加MRA的使用率及提供更有預(yù)測價(jià)值的數(shù)據(jù)。7.0T或更高場強(qiáng)MRI可提供更高的時(shí)間和空間分辨率，觀察到穿支動(dòng)脈等顱內(nèi)動(dòng)脈分支，對ICAS有更廣范的應(yīng)用前景［23］。MRA的缺點(diǎn)是由垂直到水平運(yùn)動(dòng)偽影和磁場方向的改變對結(jié)果產(chǎn)生影響，以及不能區(qū)分血管重度狹窄和閉塞。而且，病態(tài)肥胖、幽閉恐懼癥及植入金屬的患者不能使用MRA。HR MRI掃描時(shí)間長，患者很難耐受，依從性差，且圖像質(zhì)量易受呼吸、心臟搏動(dòng)等干擾。

3.4DSA以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的DSA，是腦血管成像的金標(biāo)準(zhǔn)，早期診斷顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的部位及程度，顱內(nèi)各級(jí)動(dòng)脈分支顯示清楚，能詳細(xì)評(píng)估犯罪血管的狹窄與閉塞程度，明確病灶的供血?jiǎng)用}及引流靜脈，進(jìn)而分析血流動(dòng)力學(xué)改變，因此DSA能夠?yàn)檠軆?nèi)介入治療或血管外科手術(shù)治療提供可靠的病因病理解剖證據(jù)［24］。運(yùn)用DSA三維旋轉(zhuǎn)重建，能更好地顯示狹窄顱內(nèi)動(dòng)脈的細(xì)節(jié)，并且藉此對顱內(nèi)管壁斑塊形態(tài)成像［25］。但是DSA屬于有創(chuàng)性檢查，對臨床操作技巧及相關(guān)設(shè)備要求高，檢查費(fèi)用高，且存在圍手術(shù)神經(jīng)損害、鄰近其他組織損害以及造影劑相關(guān)的副作用，因而患者依從性差［26］。DSA用于診治ICAS并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率達(dá)1%～4%［27］，即使患者在完成DSA后沒有明顯神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，也可能會(huì)因微小栓子脫落導(dǎo)致無癥狀性腦梗死。因此，具有介入干預(yù)指征的患者才考慮用DSA進(jìn)行評(píng)估。

TCD和MRA診斷ICAS陰性預(yù)測值高，陽性預(yù)測值低，因而可以把它們作為ICAS的篩選手段，但是作為ICAS的診斷方法及評(píng)估動(dòng)脈狹窄程度的準(zhǔn)確性不可靠。但是若TCD和MRA的結(jié)果一致，則可以取代DSA［28］，由于新近的支架和積極藥物治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄預(yù)防卒中(stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS)研究提示重度癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者血管內(nèi)介入治療劣于積極藥物治療，因而DSA的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步探討。

4　治療

ICAS能導(dǎo)致狹窄動(dòng)脈供血區(qū)發(fā)生缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，這稱為癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)。sICAS的治療方式包括藥物治療、外科治療及血管內(nèi)治療。

4.1藥物治療sICAS藥物治療的主要方式包括抗血小板治療、他汀類藥物及控制危險(xiǎn)。通過華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(wafarin－aspirin symptomatic intracranial disease trial，WASID)和SAMMPRIS實(shí)驗(yàn)表明，控制危險(xiǎn)因素能減少腦卒中復(fù)發(fā)。WASID實(shí)驗(yàn)指出收縮壓＞140 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)和膽固醇＞5.2 mmol/L患者再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高［29］。WASID實(shí)驗(yàn)比較了阿司匹林和華法林治療sICAS的安全性和有效性，推薦優(yōu)先使用阿司匹林。sICAS的患者短期聯(lián)合使用抗血小板藥物能夠減少中風(fēng)的復(fù)發(fā)。Wang等［30］研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)發(fā)生TIA及缺血性腦卒中的患者在24 h內(nèi)使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林具有減少中風(fēng)的優(yōu)勢，且90 d內(nèi)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。2011年的AHA/ASA指南指出，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林不作為腦梗死二級(jí)預(yù)防的常規(guī)用藥，但是最近的一些指南修正了這個(gè)觀點(diǎn)。由嚴(yán)重ICAS(70%～99%)導(dǎo)致腦梗死及TIA患者，使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療90 d是合理的。大量研究證明，缺血性腦卒中患者短期內(nèi)使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能夠減少其復(fù)發(fā)，但二級(jí)預(yù)防具有較高的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，仍未將其作為常規(guī)。

4.2外科治療顱內(nèi)－外動(dòng)脈搭橋術(shù)是預(yù)防sICAS的患者再發(fā)卒中最常用也是研究最多的外科治療方式。然而顱內(nèi)－外動(dòng)脈搭橋術(shù)與單用阿司匹林治療頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈狹窄的患者相比，沒有減少再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)，有較多并發(fā)癥，因而被棄用［31］。

4.3血管內(nèi)治療血管內(nèi)治療包括血管成形術(shù)及支架治療。血管成形術(shù)的技術(shù)成功率較高，但仍有較多的技術(shù)缺陷。經(jīng)血管成形術(shù)治療的sICAS患者短期內(nèi)再發(fā)缺血性卒中及再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)均較高。伴隨支架技術(shù)在冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)成功運(yùn)用，更多學(xué)者選擇支架治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。我國常使用的支架包括球囊擴(kuò)張支架、裸金屬球擴(kuò)支架、藥物涂層支架和自膨式支架。VISSIT表明sICAS患者1年內(nèi)再發(fā)卒中及死亡的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)比單獨(dú)藥物治療組高。SSYLVIA使用裸金屬支架組發(fā)生腦梗死及再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)均較高。藥物洗脫支架能夠明顯改善顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，但支架內(nèi)再狹窄抵消其優(yōu)勢［32］。自膨式支架治療sICAS患者再狹窄風(fēng)險(xiǎn)及圍手術(shù)期并發(fā)癥高［33］。嚴(yán)重ICAS患者藥物治療再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)高，而輕度狹窄及嚴(yán)重狹窄的患者支架植入術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率類似，因而在嚴(yán)重狹窄患者組支架植入術(shù)可能更能獲益。然而在SAMMPRIS中，經(jīng)皮血管成形術(shù)及支架植入術(shù)組因30 d內(nèi)發(fā)生缺血性卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于藥物治療組而提前終止了。ICAS患者的血管內(nèi)治療有待進(jìn)一步研究。

5　結(jié)語

ICAS是導(dǎo)致缺血性腦卒中的常見原因，合并ICAS的腦卒中患者再發(fā)中風(fēng)及死亡的風(fēng)險(xiǎn)高。TCD和MRA可以用于篩查ICAS，但是不能準(zhǔn)確診斷和評(píng)估動(dòng)脈狹窄程度。DSA是診斷ICAS的金標(biāo)準(zhǔn)，CTA較MRA診斷ICAS的準(zhǔn)確性更高，然而隨著影像技術(shù)的發(fā)展，新的MRI的成像方式能夠增加MRA的使用率及提供更有預(yù)測價(jià)值的數(shù)據(jù)。同時(shí)，可以把多種無創(chuàng)的檢查聯(lián)合使用提高ICAS診斷的準(zhǔn)確性。由嚴(yán)重顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄所致的腦梗死及TIA，且病程在30 d以內(nèi)的，可以將氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林使用90 d，同時(shí)需控制危險(xiǎn)因素，外科手術(shù)治療ICAS由于并發(fā)癥較多，需進(jìn)一步研究。盡管在強(qiáng)化藥物治療下，仍有大量患者再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍很高，然而在SAMMPRIS研究之后，血管內(nèi)治療再發(fā)卒中及死亡的風(fēng)險(xiǎn)高而有待進(jìn)一步研究。

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R743.1

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.006

郝玉曼，haoyuman@163．com

2015－11－12)