腎細胞癌中microRNA相關(guān)研究新進展

呂　蔡，張　杰，白志明

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科,海南海口　570208；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科,湖北武漢　430060)

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·綜述·

腎細胞癌中microRNA相關(guān)研究新進展

呂蔡1,2，張杰2，白志明1

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科,海南海口570208；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科,湖北武漢430060)

腎細胞癌(RCC)是成人腎臟最常見的腫瘤，無癥狀RCC的發(fā)病率約占50%，30%的RCC患者就診時已伴有轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的用于RCC診斷和治療的生物學(xué)靶標。微小RNA(microRNA)是一種基因組編碼的、內(nèi)源性的、通過與目標mRNA的3’端非翻譯區(qū)(3’UTR)互補結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定和翻譯的負性調(diào)節(jié)因子。microRNA在腫瘤形成通路的調(diào)節(jié)中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)microRNA參與RCC的診斷、治療及預(yù)后等多個方面，針對RCC中microRNA調(diào)節(jié)機制的深入研究有望使RCC的診斷和治療產(chǎn)生新的變革，實現(xiàn)RCC治療個體化。

腎細胞癌；微小RNA；診斷；治療；預(yù)后

盡管近年來在腎細胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)的生物學(xué)研究、外科治療和新的靶向治療應(yīng)用方面有突破，但RCC患者的預(yù)后仍較差[1-2]，伴有轉(zhuǎn)移的RCC患者，其5年生存率僅9%[3]。發(fā)現(xiàn)晚、腫瘤異質(zhì)性、特別是缺乏早期檢測、分類和治療后監(jiān)測的分子標志物成為RCC治療的主要障礙[4]。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的、可作為治療靶點的生物標志物。隨著微小RNA(microRNA，miRNA)的發(fā)現(xiàn)，其在生理病理學(xué)進程中的功能學(xué)研究不斷受到重視，近來研究顯示miRNA在多種不同腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移播散過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[5-6]，可能作為抑癌基因或原癌基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[7]。本文結(jié)合新近國外文獻，綜述了miRNA在RCC的發(fā)病機理、診斷、預(yù)后以及治療等方面相關(guān)作用研究進展。

1　microRNA概述

1993年由LEE等[8]首次報道的lin-4基因，隨后REINHART等[9]于2000年發(fā)現(xiàn)的第二個類似基因Let-7，它們都編碼一種長約22個核苷酸小RNA，被命名為微小RNA(microRNA，miRNA/miR)。miRNA是一種基因組編碼的、內(nèi)源性的、通過與目標mRNA的3端非翻譯區(qū)(3’untranslatedregion, 3’UTR)互補序列結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性和翻譯的負性調(diào)節(jié)因子。當(dāng)miRNA與靶基因mRNA序列互補配對程度高時，可以使靶基因mRNA在互補區(qū)特異性降解；當(dāng)互補配對程度低時，miRNA則表現(xiàn)為抑制靶基因mRNA的翻譯，從而調(diào)控基因表達。

miRNA基因定位于蛋白編碼或非編碼基因的內(nèi)含子或外顯子區(qū)域，通過初級miRNA(pri-miRNA)、前體miRNA(pre-miRNA)、雙鏈miRNA片段等不同階段演變后最終形成成熟的單鏈miRNA。單鏈miRNA再進入核蛋白復(fù)合體，與其他蛋白質(zhì)一起，參與組成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-inducedsilencingcomplex，RISC)，進而發(fā)揮調(diào)控作用。miRNA是腫瘤生成過程中重要的調(diào)節(jié)因子。miRNA基因表達的改變與大多數(shù)人類惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)。

2　與腎細胞癌相關(guān)的miRNA研究

miRNA在腫瘤形成通路的調(diào)節(jié)中起重要作用。與正常組織相比，miRNA在腫瘤組織中表達明顯異常，可以調(diào)節(jié)腫瘤形成過程中的重要節(jié)點，多項研究比較了RCC與正常腎組織中miRNAs表達譜差異[10-11]。

2.1與RCC病理生理相關(guān)的miRNAs透明細胞腎細胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma,ccRCC)中VHL基因是一種抑癌基因，VHL基因的缺失可導(dǎo)致ccRCC的生長。一組40例ccRCC資料顯示，與癌旁正常腎組織相比，RCC組織中miR-185表達顯著降低，其表達與腫瘤大小、病理分級和TNM分期呈負相關(guān)。Luciferase實驗發(fā)現(xiàn)VEGFA是miR-185直接作用基因，在VHL基因失活的腎癌A498細胞中過表達miR-185可通過下調(diào)VEGFA表達抑制腎癌細胞的增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡[12]。研究發(fā)現(xiàn)ccRCC組織中miR-335表達水平明顯下調(diào)，且與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、T分期均顯著相關(guān)。過表達miR-335可抑制腎癌786-O和CaKi-1細胞的增殖和侵襲[13]。miR-29家族(miR-29a/b/c)在ccRCC組織中表達也明顯降低，上調(diào)miR-29家族表達，可抑制腎癌細胞的增殖、遷移和侵襲[14]。通過甲基化特異性PCR和亞硫酸氫根基因組序列PCR檢測顯示ccRCC組織中miR-492表達下調(diào)主要是由于其啟動子區(qū)域CpG島甲基化引起，抑制了miR-492轉(zhuǎn)錄。通過使用DNA去甲基化試劑(5-氮雜-2’-脫氧胞苷)或組蛋白脫乙酰酶抑制劑(4-苯丁酸)，ccRCC細胞中miR-492表達可明顯上調(diào)，而腎癌細胞的增殖和侵襲活性受到明顯抑制，同時還促進了腎癌細胞凋亡和粘附[15]。miR-106a在RCC組織中顯著低表達。過表達miR-106a可抑制腎癌細胞的增殖并停滯細胞周期在S/G2期，胰島素受體底物2(IRS-2)是miR-106a的直接作用基因，miR-106a可通過調(diào)控IRS-2同時抑制PI3K/Akt信號通路影響RCC進展[16]。促分裂原活化蛋白激酶8(MAP3K8)在腎癌細胞中高表達，過表達miR-509-3p可抑制MAP3K8在mRNA和蛋白水平的表達，進而抑制腎癌細胞的增殖和遷徙活性[17]。另外miR-510-5p[18]、miR-184[19]、miR-337[20]、miR-1[21]、miR-134[22]等在RCC組織中均呈明顯低表達，作為抑癌基因?qū)δI癌細胞的增殖、遷徙和侵襲活性以及細胞周期改變發(fā)揮重要作用。

2.2與RCC診斷相關(guān)的miRNAs影像學(xué)技術(shù)的進步和廣泛使用使得越來越多的早期RCC被發(fā)現(xiàn)，但仍有許多早期RCC難以與腎臟良性病變準確鑒別，可能導(dǎo)致過度的接受腎切除手術(shù)，而且RCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的隨訪也僅僅依賴于影像學(xué)檢查和臨床癥狀的評估。因此，在血液或尿液中發(fā)現(xiàn)新的、具有較高特異性和敏感性、能夠早期診斷RCC、早期發(fā)現(xiàn)RCC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的腫瘤標志物十分迫切。qRT-PCR技術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)差異性mRNAs，發(fā)現(xiàn)與RCC病理亞型或分期特異性相關(guān)的miRNA表達譜。文獻報道活細胞可釋放miRNA進入體液中，并可被其他細胞所攝取完成細胞間的信號交流。被釋放到細胞外的miRNA(細胞外miRs)通常有RNA結(jié)合蛋白保護并可嵌入內(nèi)循環(huán)毛細血管中[23]。由于具有相對穩(wěn)定的性質(zhì)，細胞外miRNA被認為是可作為診斷、預(yù)測疾病的潛在生物學(xué)標志物，甚至是可作為靶向治療的作用靶點。

循環(huán)miRNA被認為具有腫瘤檢測的臨床應(yīng)用價值，但在RCC早期診斷中的應(yīng)用未知。WANG等[24]采集了25例RCC和健康對照組患者血清，利用TaqMan低密度陣列分析了754個血清miRNA水平，對于RCC患者血清中明顯異常調(diào)節(jié)的miRNAs，進一步利用qRT-PCR在另一組107例RCC和對照組中進行驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCC患者血清中miR-193a-3p、miR-362和miR-572水平明顯升高；而miR-28-5p和miR-378水平則顯著降低，即使是T1期患者同樣如此。這5種miRNAs組合后的敏感性為80%、特異性為71%?？赡苓@5種血清miRNAs聯(lián)合檢測將有助于臨床對早期RCC的輔助診斷。另有報道利用qRT-PCR檢測22例RCC患者和27例健康志愿者血漿中循環(huán)表皮生長因子/EGFR-MAPK相關(guān)的miR-7、miR-221和miR-222表達：結(jié)果相比健康人群，RCC患者有較高的循環(huán)miR-7表達水平(高6.1倍，P<0.001)，與攜帶低基因增殖譜RCC患者相比，攜帶中/高基因增殖譜腎細胞癌患者的疾病進展周期明顯縮短，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，總生存期短；且miR-7、miR-221和miR-222的表達均明顯升高[25]。提示中/高基因增殖譜是腎細胞癌的不利預(yù)后因素，miR-7、miR-221和miR-222表達可作為EGFR/MAPK信號活化的表型標志物。而有關(guān)尿液miRNA作為泌尿系腫瘤生物標志物的進展也已見有報道。MLCOCHOVA等[26]詳細分析了尿液miRNA的起源、穩(wěn)定性、質(zhì)量控制以及作為泌尿系腫瘤新一類生物標志物的可行性及其特征。

2.3與RCC預(yù)后相關(guān)的miRNAs通過綜合分析RCC全基因組miRNAs表達譜，有望發(fā)現(xiàn)具有預(yù)后價值的腫瘤特異性miRNA。薈萃研究分析了RCC組織與癌旁組織中差異miRNA表達譜作為RCC預(yù)后標志物的意義，共納入29項研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCC組織中表達上調(diào)的miR-21、miR-210以及表達下調(diào)達的miR-141、miR-200c和miR-429均與癌特異性生存期(cancerspecificsurvival,CSS)有相關(guān)性[27]，認為以這5種miRNAs為基礎(chǔ)的分類法可作為RCC(特別是ccRCC)評估CSS的預(yù)后預(yù)測工具，有助于RCC患者輔導(dǎo)和個體化治療方案的選擇。GE等[28]比較了58對腎癌與癌旁正常組織中miRNA差異表達譜，結(jié)果有147個miRNAs表達異常，并進一步在411例ccRCC中檢測異常表達的miRNA與預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)22個miRNAs表達與患者生存期明顯相關(guān)，可作為獨立的預(yù)后監(jiān)測參數(shù)。相關(guān)研究也顯示ccRCC組織中miR-497[29]、miR-506[30]和miR-27a-3p[31]的異常表達均可作為腎癌復(fù)發(fā)及患者總生存率的獨立預(yù)測因子。

乳頭狀腎細胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma,pRCC)是腎癌第二常見的亞型。為分析miRNAs表達譜與pRCC進展和預(yù)后的關(guān)系，163例原發(fā)性pRCC患者納入回顧性觀察研究，與進展相關(guān)的miRNAs表達譜中，26個miRNAs與病理分級有關(guān)、28個miRNAs與T分期有關(guān)、16個miRNAs與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)、3個miRNAs與遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)、32個miRNAs與組織學(xué)類型有關(guān)[32]。其中12個miRNAs(miR-134、miR-379、miR-127、miR-452、miR-199a、miR-200c、miR-141、miR-3074、miR-1468、miR-181c、miR-1180andmiR-34a)與患者的生存期有關(guān)，多因素Cox回歸分析顯示miR-200c、miR-127、miR-34a和miR-181c是pRCC的獨立預(yù)后因素。靶基因預(yù)測顯示miR-200c有113個、miR-127有37個、miR-34a有180個靶基因，并包含有15個分子通路。因此特異性miRNA與pRCC的進展和預(yù)后有關(guān)，miR-200c、miR-127、miR-34a可能是pRCC預(yù)后相關(guān)因子。

嫌色細胞性腎細胞癌(chromophobecellrenalcellcarcinoma,chRCC)是腎癌中第三常見組織亞型。GE等[33]收集了58例原發(fā)性chRCC患者，分析基因組miRNA表達譜，研究miRNA表達與chRCC患者進展和預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果在22例chRCC患者中發(fā)現(xiàn)有105個miRNAs在腫瘤與瘤旁組織中有差異表達，其中27個miRNAs與病理T分期有關(guān)、9個miRNAs與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。而miR-191、miR-19a、miR-210、miR-425與患者無復(fù)發(fā)生存期和總生存期有顯著相關(guān)性，且miR-210是無復(fù)發(fā)生存期的獨立預(yù)后因子，認為chRCC具有獨特miRNA表達譜，且與疾病進展和預(yù)后有相關(guān)性。

2.4與RCC治療相關(guān)的miRNAsRCC的特點是對化療不敏感，miRNA的異常表達可能與腫瘤的化療敏感性有關(guān)。PENG等[34]利用qRT-PCR檢測了32對ccRCC組織標本(含癌旁正常對照組)，發(fā)現(xiàn)腎癌組織中l(wèi)et-7b和let-7c表達明顯降低，且let-7b表達與病理分級有關(guān)。細胞增殖和克隆形成實驗發(fā)現(xiàn)：經(jīng)let-7b或let-7c聯(lián)合5-FU轉(zhuǎn)染后腎癌786-O細胞增殖活性受到抑制，5-FU抗腫瘤效應(yīng)被加強。進一步通過luciferase實驗顯示，let-7b和let-7c可直接結(jié)合Akt2的3’UTR。過表達let-7b和let-7c可抑制Akt2表達，而抑制Akt2可通過凋亡通路增強5-FU的抗腫瘤敏感性。因此認為let-7b和let-7c的異常調(diào)節(jié)可通過下調(diào)Akt2增強RCC細胞對5-FU的化療敏感性。

化療誘導(dǎo)的自噬活化作用常常與腫瘤化療抵抗有關(guān)。miR-30a可通過下調(diào)Beclin-1抑制自噬活性產(chǎn)生。在多種人RCC組織和細胞系中miR-30a表達是明顯降低的，同時其作用的Beclin-1基因表達是升高的。索拉菲尼誘導(dǎo)786-O和A498細胞的自噬活性作用可通過檢測p62降解、Beclin-1/自噬蛋白5上調(diào)和輕鏈3B-Ⅰ/-Ⅱ轉(zhuǎn)換等現(xiàn)象證實[35]。使786-O或A498細胞過表達miR-30a后可抑制Beclin-1的表達、同時強化了索拉菲尼對腎癌細胞的毒性作用。相反，沉默miR-30a后可使Beclin-1表達上調(diào)，并抑制了索拉菲尼的腎癌細胞毒性作用。自噬抑制劑，如氯喹，可增強索拉菲尼的活性，造成大量細胞凋亡。通過siRNA技術(shù)敲除Beclin-1或自噬蛋白5也可增加索拉菲尼誘導(dǎo)的腎癌細胞毒性。因此RCC中miR-30a的調(diào)節(jié)異常可能通過自噬依賴性通路干預(yù)索拉菲尼介導(dǎo)凋亡作用的效果。

為制定個體化最佳治療方案，仍然需要不斷探索更好的預(yù)測標志物。miRNA能夠調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生物學(xué)行為，可能成為評價腫瘤預(yù)后及預(yù)測治療效果的標志物。

3　小　結(jié)

miRNA是內(nèi)源性非編碼小RNA，能夠抑制一系列目的基因的表達。研究miRNA在疾病進展中的作用及其相關(guān)分子事件以及miRNA作為藥物靶點的可能性已經(jīng)成為熱點，以miRNA為基礎(chǔ)的治療能夠作為候選新藥用于臨床仍面臨著一系列嚴格的標準和條件要求[36]。盡管目前RCC的分子發(fā)病機制尚不完全明確，但未來5年關(guān)于RCC基因和表觀遺傳的研究數(shù)據(jù)可能會出現(xiàn)井噴現(xiàn)象，挑戰(zhàn)在于如何利用這些數(shù)據(jù)信息發(fā)現(xiàn)可用于RCC診斷及預(yù)后的新的標志物， 但是針對RCC中miRNA調(diào)節(jié)機制的深入研究有望使RCC的診斷和治療產(chǎn)生新的變革，實現(xiàn)RCC治療個體化時代。

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(編輯何宏靈)

2015-12-16

2016-05-27

白志明，教授.E-mail：hkbzm@aliyun.com

呂蔡(1979-)，男(漢族)，博士，副主任醫(yī)師，泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究.E-mail：lvcai815@163.com

R737.11

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.09.022