尿石病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)況

王　輝,張　力,郝宗耀,梁朝朝

(安徽醫(yī)科大學(xué):1.第一附屬醫(yī)院泌尿外科，2.泌尿外科研究所，安徽合肥　230022)

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尿石病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)況

王輝1,2,張力2,郝宗耀1,梁朝朝1,2

(安徽醫(yī)科大學(xué):1.第一附屬醫(yī)院泌尿外科，2.泌尿外科研究所，安徽合肥230022)

尿石病為臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，近些年來(lái)發(fā)病趨勢(shì)逐年增加，復(fù)發(fā)率高并且發(fā)病綜合機(jī)制未得到一個(gè)完整的定論，但近些年來(lái)越來(lái)越多的危險(xiǎn)因素被發(fā)現(xiàn)，這使得疾病的發(fā)病機(jī)制得到擴(kuò)展，讓人們對(duì)結(jié)石有了更深的認(rèn)識(shí)。詳讀結(jié)石發(fā)病危險(xiǎn)因素最新研究進(jìn)展后，就感染、梗阻、代謝紊亂、飲食與環(huán)境以及基因和先天疾病最新危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)做一綜述。

尿石??；風(fēng)險(xiǎn)因素；感染；梗阻；飲食與環(huán)境；代謝紊亂；基因；先天疾病

尿石癥是泌尿系統(tǒng)各部位結(jié)石癥的總稱(chēng)，它可引起疼痛、血尿以及伴有尿頻、尿急、尿痛等泌尿系感染癥狀。它是一種全球性的常見(jiàn)病、多發(fā)病。西方國(guó)家的人一生中發(fā)生尿石癥的概率為5%～12%[1-2]，在我國(guó)人群中，尿石癥患病率為120/104～6 020/104。10年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[3]。尿石病是一種慢性、易復(fù)發(fā)的疾病，嚴(yán)重影響著患者的生命質(zhì)量，并給患者、家庭以及社會(huì)均帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。它的形成受到多種因素的影響，主要包括感染、梗阻、代謝紊亂、飲食與環(huán)境以及基因和先天性疾病等，現(xiàn)對(duì)目前泌尿系結(jié)石危險(xiǎn)因素及其最新發(fā)現(xiàn)闡述如下。

1　感染與梗阻因素

1.1感染感染是目前比較公認(rèn)的促進(jìn)因素。主要機(jī)制是感染改變尿液的pH值,從而促進(jìn)某些成分與陽(yáng)離子結(jié)合形成結(jié)石鹽晶體沉積在流出道，另一種是微生物形成結(jié)石核心，誘發(fā)后期一系列反應(yīng)，即晶核形成-晶體生長(zhǎng)-晶體聚集-晶體滯留在尿路中，最終形成臨床結(jié)石[4]，并且結(jié)石形成梗阻反過(guò)來(lái)加重感染，從而形成惡性循環(huán)[5]。感染主要可分為兩類(lèi)：非特異性感染和特異性感染。非特異性感染是感染性結(jié)石發(fā)病最多一類(lèi)，MEDINA等[6]研究發(fā)現(xiàn)感染細(xì)菌主要是大腸埃希菌，其次為表皮葡萄球菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌、糞鏈球菌和銅綠假單胞菌等。除細(xì)菌之外，支原體是非淋球菌性尿道炎的最常見(jiàn)微生物，國(guó)內(nèi)報(bào)告復(fù)雜性上尿路結(jié)石支原體陽(yáng)性率為7.7%，下尿路結(jié)石陽(yáng)性率為29．8%，并且接受支原體治療后復(fù)發(fā)率為5%，未接受治療復(fù)發(fā)率為65%[7]。特異性感染目前發(fā)現(xiàn)是由于結(jié)石中納米細(xì)菌的存在而引起。超小微生物納米細(xì)菌被芬蘭科學(xué)家KAJANDER教授及其同事發(fā)現(xiàn)后，迅速被關(guān)注，并在各個(gè)領(lǐng)域開(kāi)展研究。Randall發(fā)現(xiàn)了RANDALL斑并提出腎乳頭鈣化斑塊尿石假說(shuō)，KAJANDER[8]根據(jù)此假說(shuō)，提出了納米細(xì)菌導(dǎo)致腎集合管及腎乳頭的損害，并結(jié)合其自身的生物礦化作用形成磷酸鈣結(jié)石假說(shuō)，主要機(jī)制是納米細(xì)菌作為結(jié)石核心之一，且自身有獨(dú)特的礦化作用，與鈣、磷等在其外周形成礦化外殼，后期被尿鹽粘附，形成結(jié)晶后沉淀下來(lái)，此種假說(shuō)被WU、MOSA、CHABRIERE等[9-11]進(jìn)一步研究并部分證實(shí)。對(duì)于納米細(xì)菌的其他致病機(jī)制以及臨床檢測(cè)、治療手段還在進(jìn)一步研究中。

1.2梗阻除感染之外，梗阻也是高危因素之一，梗阻指對(duì)于尿液分泌量正常而流出不暢所引起的尿液積聚，包括狹窄、異物梗阻、泌尿系先天解剖異常等。SALAMA等[5]研究表明對(duì)于存在梗阻的人群來(lái)說(shuō)，引起結(jié)石不是單一機(jī)制，而是多發(fā)連環(huán)反應(yīng)。一方面是梗阻減弱尿道防御機(jī)制，損傷黏膜上皮，增加細(xì)菌侵入、定植的機(jī)會(huì)，從而引發(fā)感染，與梗阻形成惡性循環(huán)，促進(jìn)結(jié)石的形成。另一方面是梗阻使液體緩慢通過(guò)甚至不能通過(guò)，從而減少尿液對(duì)流出道的沖刷作用，使結(jié)石結(jié)晶沉降在某部位或黏附于細(xì)菌、脫落上皮表面不易沖出,從而形成結(jié)石。正常人的尿路解剖正常，短時(shí)析出的尿鹽結(jié)晶會(huì)迅速隨著尿液排出體外，因而很難形成有臨床意義的結(jié)石。結(jié)石、炎性狹窄等使尿路狹窄引起積水、結(jié)石的臨床病例大有報(bào)道。FAM等[12]前瞻性研究表明，輸尿管鏡治療結(jié)石導(dǎo)致狹窄率在15%～20%，狹窄之后的腎積水和結(jié)石再發(fā)又是另一重要問(wèn)題。雖然治療結(jié)石的方式日益多見(jiàn)，但并發(fā)癥依然不能降為零，因此，結(jié)石的預(yù)防工作顯得尤為重要。除此之外，以梗阻為機(jī)制的先天疾病并發(fā)結(jié)石將在下文基因與先天疾病中詳細(xì)敘說(shuō)。

2　代謝異常因素

2.1抑制物總結(jié)代謝異常致結(jié)石的機(jī)制可分為：①抑制物質(zhì)減少，②促進(jìn)物質(zhì)增多(代謝綜合征)?？傮w來(lái)說(shuō)就是溶液穩(wěn)定平衡點(diǎn)的打破[13]。早年間，HOWARD和THORMAS發(fā)現(xiàn)正常人的尿可以防止佝僂病大鼠的軟骨鈣化而尿石病的人尿不能的現(xiàn)象以來(lái)，人們便開(kāi)始探索尿液中抑制結(jié)石生成的物質(zhì)。經(jīng)過(guò)多年的研究，部分物質(zhì)的抑制作用得到明確。這些物質(zhì)大致可分為兩類(lèi)[14]，一類(lèi)是小分子物質(zhì)：鎂、焦磷酸、枸櫞酸、磷酸枸櫞酸、部分微量元素(如：銅、鋅、鋁、錳)等；另一類(lèi)是大分子物質(zhì)：葡胺聚糖、氨基酸、多肽、黏蛋白(主要是TH蛋白)、腎鈣素、尿橋蛋白、尿凝血酶原片段1-晶體基質(zhì)蛋白、間-α-胰蛋白酶抑制因子等。隨著研究的深入，所謂的抑制物并不是全程(包括成核-生長(zhǎng)-聚集-固化)的抑制物，某些抑制物只對(duì)結(jié)石生成的部分環(huán)節(jié)起抑制作用，對(duì)其他環(huán)節(jié)可能起更大的促進(jìn)作用。如尿石中TH蛋白對(duì)草酸鈣結(jié)石聚集之前有抑制作用外，在低pH條件下也可變成強(qiáng)大的促進(jìn)劑[14]。抑制的機(jī)制大概可分為：①形成螯合物，增加溶解度，降低飽和度，如：鎂、枸櫞酸等；②吸附在已有的結(jié)晶或顆粒生長(zhǎng)點(diǎn)上，排斥其他尿鹽結(jié)晶的吸附，如枸櫞酸、葡胺聚糖等；③鏈狀分子吸附在結(jié)晶上，增加吸附有鏈狀分子的結(jié)晶的相互斥力，如TH蛋白等[14]。

2.2促進(jìn)物(代謝綜合征)促進(jìn)物質(zhì)增多可由代謝綜合征引起，代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，是多種代謝紊亂集于一身，包括肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝發(fā)生率和高胰島素血癥、原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)等。JEAN等[13]認(rèn)為代謝紊亂發(fā)病越來(lái)越多，可能是尿結(jié)石第一大危險(xiǎn)因素。如正常的尿液含有一定濃度的尿酸、草酸、磷酸、胱氨酸等，正常情況下是不會(huì)析出產(chǎn)生結(jié)石，但由于代謝綜合征使這些物質(zhì)大量出現(xiàn)，從而促進(jìn)胱氨酸結(jié)石、尿酸結(jié)石等形成。除此之外，鈣、氟、鎘等都是促進(jìn)結(jié)石形成或固化結(jié)石的促進(jìn)因素，最新研究發(fā)現(xiàn)，鎘(Cd)[15-16]可以在腎小管基底膜上引起鈣鹽沉著，慢性接觸Cd的人結(jié)石發(fā)生率(30%)明顯高出正常人(3.5%),并且相同尿鎘程度下，女性更易得腎結(jié)石。尿鈣的增多可與草酸、磷酸等結(jié)合形成含鈣結(jié)石，JOSHPH等[17]發(fā)現(xiàn)微量元素氟的增加可與鈣結(jié)合形成難溶性氟化鈣，通過(guò)異質(zhì)成核作用成為尿石形成的啟動(dòng)因子,尿中的大分子蛋白、多肽等物質(zhì)增多起著糾纏、凝聚、聚集的作用，如蛋白質(zhì)、粘多糖、黏蛋白、免疫球蛋白等。一些促進(jìn)物與抑制物雖在正常的范圍之內(nèi)，但它們比值的變化，也會(huì)引起溶質(zhì)的不穩(wěn)定。國(guó)內(nèi)多個(gè)回顧性研究均表明[18]，結(jié)石患者血鈣磷值雖在正常范圍，但兩者的比值顯著大于非結(jié)石患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也可以看出，結(jié)石的形成是平衡點(diǎn)的打破。

3　飲食與環(huán)境

從某種程度說(shuō)，飲食與環(huán)境和代謝紊亂對(duì)于結(jié)石的形成是同質(zhì)不同像。我國(guó)地大物博，人們生活地跨度大，生活風(fēng)俗與習(xí)慣相差較大，從而結(jié)石的發(fā)病率，結(jié)石的類(lèi)型大不一樣，中國(guó)尿石癥多以長(zhǎng)江以南為多發(fā)，特別是珠三角地區(qū)為結(jié)石高發(fā)區(qū)，20世紀(jì)末廣州調(diào)查顯示結(jié)石發(fā)病率為6.02%，深圳地區(qū)為4.87%，北方地區(qū)的北京為3.45%,陜西商洛地區(qū)為5.88%[19]。AIKEBAIER等[20]研究維吾爾族人群發(fā)現(xiàn)，環(huán)境對(duì)結(jié)石的發(fā)生有密切關(guān)系，并且與代謝紊亂不同的是，部分患者改變飲食方式，搬離結(jié)石高發(fā)區(qū)后，結(jié)石再發(fā)率大大降低，而代謝紊亂是機(jī)體內(nèi)部失調(diào)所引起，改變外部條件，很難減少?gòu)?fù)發(fā)率。飲食和環(huán)境高危因素有：①飲水的質(zhì)與量。主要是水質(zhì)硬化程度問(wèn)題，硬水碳酸鈉過(guò)高，鈣/鎂比例失衡，長(zhǎng)期飲用此水，容易發(fā)生尿結(jié)石。每日飲水量的多少?zèng)Q定尿量的多少，而尿量減少會(huì)增加尿液飽和度，加快結(jié)晶滲出。②高蛋白、脂質(zhì)、嘌呤飲食。尿石者高蛋白膳食(尤其是動(dòng)物性蛋白質(zhì))能促進(jìn)尿鈣的排泄增加，高嘌呤飲食導(dǎo)致尿酸排出過(guò)多，形成尿酸結(jié)石[14]。 INCI等[21]最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尿結(jié)石患者中，結(jié)石患者的總膽固醇水平顯著高于非結(jié)石人群，特別是草酸鈣結(jié)石和尿酸結(jié)石者，并且蛋白質(zhì)的攝入量與尿中鈣、尿酸、草酸的排出量呈正相關(guān)。③蔬菜水果類(lèi)。此類(lèi)物質(zhì)攝入增加植物纖維素，纖維素中的肌醇六磷酸、糖醛酸等與Ca2+螯合從而減少了腸道對(duì)鈣的吸收進(jìn)而抑制了結(jié)石的形成[22]。④地區(qū)的溫度與濕度。在氣候炎熱、干燥的地區(qū)或者是高溫的工作環(huán)境中，出汗多再加上飲水量少，導(dǎo)致過(guò)飽和的尿液更加濃縮[20]，促進(jìn)晶體析出。

4　基因與先天疾病因素

4.1基因基因是目前來(lái)說(shuō)最不控因素之一，基因因素導(dǎo)致結(jié)石的高危因素是多元的，幾乎涉及上述各個(gè)方面。尿石中AGXT 基因、SLC3A1、SLC7A基因、XDH基因的改變分別導(dǎo)致原發(fā)性高草酸尿癥、胱氨酸尿、黃嘌呤尿，這都與結(jié)石形成密切相關(guān)，主要是基因突變改變體內(nèi)酶等含量，從而影響某些物質(zhì)代謝，促進(jìn)結(jié)石形成[23-25]。國(guó)內(nèi)對(duì)華東區(qū)漢族人群研究發(fā)現(xiàn)KLOTHO基因多態(tài)性位點(diǎn)與尿路草酸鈣結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),可能作為風(fēng)險(xiǎn)因子在結(jié)石的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著十分重要的作用[26]。除此之外，與無(wú)結(jié)石者相比，結(jié)石患者中維生素 K依賴(lài)性梭化酶(VKDC)基因mRNA表達(dá)水平、TRPV5的mRNA表達(dá)水平均下降但腎組織BIKUNIN mRNA的表達(dá)水平增加，這可能是抑制物質(zhì)、促進(jìn)物質(zhì)失調(diào)的原因之一[27-29]。DENT病是一種X染色體連鎖隱性遺傳性腎小管疾病，主要由CLCN5基因突變所致，少數(shù)患者是由OCRLl基因突變。主要癥狀為低分子量蛋白尿和高鈣尿癥。DENT致病機(jī)制是CLCN5基因編碼CLC-5蛋白，該蛋白屬于電壓門(mén)控性氯離子通道蛋白家族成員，參與低分子量蛋白的重吸收。當(dāng)CLCN5基因突變，引起CLC-5通道蛋白的結(jié)構(gòu)異常，氯離子內(nèi)流受限時(shí)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)吞體酸化過(guò)程受阻，從而影響受體介導(dǎo)的胞吞作用，就出現(xiàn)了本病的低分子量蛋白尿和高鈣尿癥狀，這些都是結(jié)石的促進(jìn)物之一[30]。

4.2先天疾病由或不由基因問(wèn)題導(dǎo)致的先天疾病在尿石發(fā)病中也起重要作用，先天性梗阻、輸尿管返流、多囊腎、海綿腎、馬蹄腎、重復(fù)腎等合并結(jié)石臨床大有報(bào)道。DAVID等[31]在關(guān)于結(jié)石與多囊腎關(guān)系的一文中提出：對(duì)于有囊性腎的患者，應(yīng)常規(guī)使用超聲排查結(jié)石。我國(guó)吳階平等[14]總結(jié)出各種腎發(fā)育異常都不同程度合并結(jié)石，主要是梗阻為其發(fā)病機(jī)制，而且基因與先天因素的影響機(jī)制是多元的，可影響代謝、引起梗阻等，后天環(huán)境影響也是其發(fā)病的促發(fā)劑。國(guó)內(nèi)外對(duì)于基因變化與結(jié)石的關(guān)系研究依然在繼續(xù)，更多與結(jié)石有關(guān)基因有待后面進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，為從基因角度解釋結(jié)石的發(fā)生提供可能。

5　其　他

除上述危險(xiǎn)因素外，性別、其他器官疾病也對(duì)結(jié)石的產(chǎn)生可能有一定促進(jìn)作用。經(jīng)大樣本統(tǒng)計(jì)，男性泌尿系結(jié)石患者是女性的2～3倍，這可能跟兩性之間患病因素存在差異,如解剖結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣、性激素水平(雄激素)分泌有關(guān)[32]。BRIONY等[33]研究發(fā)現(xiàn)炎性腸炎患者患有尿路感染和尿路結(jié)石的概率上升,可能與身體內(nèi)部免疫力下降和代謝紊亂有關(guān)。泌尿草酸鈣結(jié)石與腎小管損傷的關(guān)系中，腎小管由酸中毒、外界機(jī)械剪切力等損傷后易于尿路結(jié)晶結(jié)合形成結(jié)石雛形，而形成的結(jié)晶在流出的過(guò)程中也易損傷腎小管粘膜，形成惡性循環(huán)。損傷的腎小管易于尿路結(jié)晶更易結(jié)合，可能與腎小管上皮細(xì)胞損傷后細(xì)胞的差異蛋白表達(dá)有關(guān)，這些差異表達(dá)蛋白既可起到細(xì)胞的自我保護(hù)作用，又可能通過(guò)相應(yīng)途徑在腎結(jié)石的形成中起重要作用[34]。

6　總結(jié)與展望

綜上所述，隨著研究的進(jìn)展，尿石發(fā)病危險(xiǎn)因素會(huì)越來(lái)越多深入地被闡釋?zhuān)l(fā)病機(jī)制會(huì)得到進(jìn)一步明確。感染、先天疾病可以說(shuō)是結(jié)石形成的局部促進(jìn)因素，代謝紊亂、環(huán)境和基因是全身的促進(jìn)因素。結(jié)石的形成，是全身多方面綜合因素相互誘發(fā)、疊加的結(jié)果。換句話(huà)說(shuō)是以單個(gè)主要致病因素為主軸，誘發(fā)其他次要因素加快結(jié)石的形成，在此過(guò)程中次要因素可升級(jí)為主要因素，形成多條主軸后匯合加快進(jìn)程。雖然單個(gè)高危因素與結(jié)石的關(guān)系和發(fā)病機(jī)制越來(lái)越多被了解，綜合致病具體機(jī)制和相互促進(jìn)機(jī)理仍待進(jìn)一步研究，有關(guān)結(jié)石預(yù)防、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等工作也有待后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)展。

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(編輯何宏靈)

2016-01-06

2016-03-30

衛(wèi)計(jì)委國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目(No.泌尿外科2012);安徽省級(jí)質(zhì)量工程項(xiàng)目(No.2014xnzx028);安徽省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.1508085MH177)

梁朝朝，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師．

E-mail：liang_chaozhao@163.com

王輝(1991-)，男(漢族)，研究生在讀.研究方向：泌尿系疾病及微創(chuàng)治療.E-mail：whayd@sina.cn

R691.4

ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.10.022