MicroRNA影響房顫電生理重構(gòu)的研究進(jìn)展

張 根 綜述，于風(fēng)旭 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科，四川瀘州 646000）

MicroRNA影響房顫電生理重構(gòu)的研究進(jìn)展

張 根 綜述，于風(fēng)旭 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科，四川瀘州 646000）

心房顫動(dòng)；電重構(gòu)；離子通道；MicroRNA

心房顫動(dòng)在心臟病發(fā)病率、致死率以及延長(zhǎng)住院時(shí)間、加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方面的影響比其它心律失常更嚴(yán)重。本文從心房顫動(dòng)基本電生理改變、電重構(gòu)以及MicroRNA影響電重構(gòu)研究進(jìn)展等方面進(jìn)行回顧，證明MicroRNA在房顫發(fā)生過(guò)程中的重要作用，希望能使MicroRNA作為潛在的心房顫動(dòng)的檢測(cè)指標(biāo)及治療靶點(diǎn)成為可能。

1 心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)，簡(jiǎn)稱房顫，是常見的一系列由心臟疾病引起心房重構(gòu)的終點(diǎn)事件，其本身也能引起心房重構(gòu),從而促進(jìn)心律失常的發(fā)展。隨著技術(shù)的進(jìn)步，眾多學(xué)者在分子層面進(jìn)行了大量研究來(lái)了解房顫發(fā)生的原因及機(jī)制。導(dǎo)致房顫發(fā)生的四個(gè)重要病理生理改變包括：結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)改變和Ca2+處理異常。回顧長(zhǎng)期以來(lái)的研究，發(fā)現(xiàn)心臟疾病引起的心房基質(zhì)的改變以及存在作為觸發(fā)“扳機(jī)”的異位起搏點(diǎn)是心房顫動(dòng)發(fā)生的兩個(gè)必要條件[1-2]。改變的心房基質(zhì)是形成折返環(huán)和誘發(fā)及維持房顫的基礎(chǔ)。房顫形成后，快速心房率會(huì)促進(jìn)心房重構(gòu)，增加心臟對(duì)房顫的易感性，并且有利于房顫的維持。房顫這種自我增強(qiáng)的特性即為“房顫引起房顫”。電重構(gòu)包括離子通道、離子泵及離子交換功能的改變。上述改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞動(dòng)作電位異常。 但是心房基質(zhì)改變可使電重構(gòu)過(guò)程加速，有利于異常電位的產(chǎn)生及維持，并且基質(zhì)成分及分布的變化有利于折返環(huán)的形成，這是陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性房顫的物質(zhì)基礎(chǔ)[3]。

2 心房顫動(dòng)的電生理及電重構(gòu)

2.1 電生理

房顫的電生理改變主要包括異位起搏點(diǎn)的形成、心房?jī)?nèi)折返通路的存在以及離子通道的改變。大量的研究證實(shí)，快速釋放的異位激動(dòng)灶和心房?jī)?nèi)折返通路的存在是構(gòu)成心房顫動(dòng)的電生理基礎(chǔ)[4]。在心房壁內(nèi)存在單個(gè)或者多個(gè)同時(shí)發(fā)放沖動(dòng)的異位激動(dòng)源，不論是短暫性的，還是持續(xù)性的激動(dòng)，都可以引起快速心房率[5]。在快速心房率的作用下，心肌細(xì)胞的自律性、去極化以及后除極化等電活動(dòng)均發(fā)生延長(zhǎng)或者縮短變化[6]。在這些改變中，心肌細(xì)胞膜上主要離子通道的改變起著重要作用。內(nèi)向電流（包括INa+和ICa2+）的減少以及外向電流（IK+）的增加縮短心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位的時(shí)程，并且加速?gòu)?fù)極化過(guò)程，縮短了心房肌細(xì)胞的相對(duì)不應(yīng)期，這些改變不僅是電重構(gòu)的基礎(chǔ)，同時(shí)也促進(jìn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生。

2.2 電重構(gòu)

電重構(gòu)概念于1987年由Wijffels等[7]提出。它的重要特征是離子通道蛋白表達(dá)及功能的改變。它的組成部分包括上調(diào)的整流K+電流 （IK+）和依賴乙酰膽堿調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)性K+電流（Ikach）、下調(diào)的L型Ca2+電流（ICa2+），小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道的上調(diào)，以及心肌細(xì)胞間縫隙連接蛋白半通道的表達(dá)與分布的改變等。

2.2.1 Ik1通道的上調(diào)和結(jié)構(gòu)性乙酰膽堿調(diào)節(jié)的K+電流

Ik1是心臟重要的內(nèi)向整流電流，決定膜靜息電位和終末3期復(fù)極，主要是由Kir2亞基組成。Ik1的增加延遲峰電位的出現(xiàn)，以及縮短復(fù)極化的時(shí)程，使心肌不應(yīng)期縮短，有利于房顫的發(fā)生。另一個(gè)重要的內(nèi)向整流電流Ikach，可調(diào)節(jié)乙酰膽堿的作用，加強(qiáng)迷走神經(jīng)激活，通過(guò)空間異源性增加內(nèi)向整流電流，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，促進(jìn)房顫的發(fā)作和維持。Ik1激活是通過(guò)改變蛋白激酶C對(duì)IK+功能的調(diào)節(jié)，由房顫誘導(dǎo)的心房心動(dòng)過(guò)速和Ca2+負(fù)荷所致[8]。

2.2.2 Ical通道的下調(diào)

心房顫動(dòng)時(shí)心房肌細(xì)胞CaMKⅡ活性增加，雷諾定變體2（RyR2）過(guò)磷酸化，導(dǎo)致舒張期的SR Ca2+泄漏.同時(shí)NCX的表達(dá)增加，從而增加了延遲后除極（DAD）發(fā)生的機(jī)率，觸發(fā)活動(dòng)增加，易于心房顫動(dòng)的發(fā)生。研究表明維持RyR2穩(wěn)定性的FKBP12.6亞基基因突變鼠出現(xiàn)舒張期Ca2+泄漏，心房觸發(fā)活動(dòng)增加，發(fā)展成為自發(fā)性心房顫動(dòng)[9]。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)器（CREM）表達(dá)小鼠心房觸發(fā)活動(dòng)增加，出現(xiàn)自發(fā)性心房顫動(dòng)，RyR2介導(dǎo)的舒張期Ca2+泄漏則是其中的中心環(huán)節(jié)[10]。房顫時(shí)快速心房率導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的積聚，可激活細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定機(jī)制對(duì)抗這種病理性的Ca2+超載[11]。Ca2+依賴磷酸酶/活化的T細(xì)胞核因子（NFAT）系統(tǒng)緊接著被激活。NFAT轉(zhuǎn)位進(jìn)入核內(nèi)，抑制基因編碼LTCCs（CACNAlC）的轉(zhuǎn)錄[12]，減少Ical，從而降低內(nèi)向Ca2+電流，縮短了動(dòng)作電位平臺(tái)期及峰電位時(shí)限，易于促進(jìn)折返。

2.2.3 小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道的上調(diào)

小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道由基因KCNNl/KCNN2/KCNN3編碼，可被增加的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平激活。最近研究表明，心房顫動(dòng)導(dǎo)致的快速心房率可以上調(diào)小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道的表達(dá)[13]，有利于房顫的維持。 另有研究實(shí)驗(yàn)表明[14]，房顫患者心房基質(zhì)改變過(guò)程中增生的肌纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及神經(jīng)元上的小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道結(jié)構(gòu)及功能的改變縮短后除極化時(shí)限，促進(jìn)房顫的發(fā)生。

2.2.4 縫隙連接重構(gòu)

縫隙連接離子通道如連接蛋白40和連接蛋白43，可介導(dǎo)心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞間的電耦合。結(jié)構(gòu)蛋白編碼基因的變異可導(dǎo)致特發(fā)性房顫的發(fā)生。而縫隙連接離子通道的改變可導(dǎo)致局部的傳導(dǎo)障礙，從而有利于折返通路的形成及維持。

其它引起心房顫動(dòng)的重要重構(gòu)機(jī)制還包括自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控重構(gòu)，Ca2+處理異常等。

3 MicroRNA參與調(diào)控心房電重構(gòu)

MicroRNA是一系列在轉(zhuǎn)錄后水平通過(guò)結(jié)合3’端非編碼區(qū)以調(diào)控靶基因的微小非編碼RNA。大部分miRNA基因定位于基因間隔區(qū)，少數(shù)位于蛋白編碼基因或其它轉(zhuǎn)錄元件的內(nèi)含子上。miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生pri-miRNA。Pri-miRNA在核酸內(nèi)切酶Drosha及其協(xié)同因子DGCR8作用下被切割，產(chǎn)生長(zhǎng)約60～70個(gè)核苷酸的莖環(huán)狀前體,即pre-miRNA。pre-miRNA經(jīng)Ran-GTP依賴的核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin-5從核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，在胞漿中經(jīng)核酸內(nèi)切酶Dicer剪切形成長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的雙鏈成熟miRNA分子[15]。其中一條與核蛋白復(fù)合體結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體 （RNA induced silencing complex,RISC）并與靶mRNA結(jié)合發(fā)揮基因沉默效應(yīng)，參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，而另一條則被降解。

本文通過(guò)回顧近年的大量研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因芯片技術(shù)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在房顫患者心臟組織中有多種MicroRNA表達(dá)異常，這些異常表達(dá)可能對(duì)房顫產(chǎn)生有重要調(diào)節(jié)作用。比如，Boye等[16]證實(shí)MicroRNA-21表達(dá)上調(diào)可通過(guò)

Ras/ERK通路調(diào)控Inhibit spry基因表達(dá)，激活纖維蛋白生長(zhǎng)因子LOX及CTGF,促進(jìn)心肌纖維細(xì)胞生長(zhǎng)及細(xì)胞基質(zhì)增生，增加房顫易感性及維持性；Fiedler等[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-101的靶基因?yàn)镵CNJ2，KCNJ2可以調(diào)控表達(dá)Kir2蛋白，該蛋白是內(nèi)向鉀離子電流通道重要組成部分。并且Harada等[18]發(fā)現(xiàn)MicroRNA-26可與MicroRNA-101共同調(diào)控該基因表達(dá)，但是二者對(duì)KCNJ2的調(diào)控呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性，從而正/負(fù)調(diào)節(jié)Ik1通道，縮短或者延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)限，促進(jìn)或者抑制房顫的發(fā)生。Dawson等[19]MicroRNA-29可正性靶向調(diào)節(jié)Col1A1、Col3A1及TGF-β基因，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)（ECM）生長(zhǎng)，形成房顫基質(zhì)增生，有利于折返的形成及房顫發(fā)生。Ling等[20]最近發(fā)現(xiàn)MicroRNA-499可調(diào)控KCNN系列基因，控制小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道表達(dá)，增加心肌與心肌纖維細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞之間傳導(dǎo)性，并且縮短動(dòng)作電位，促進(jìn)房顫發(fā)生。由此可見，MicroRNA在多方面參與調(diào)控房顫相關(guān)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)。近年來(lái)心房電重構(gòu)，包括間質(zhì)細(xì)胞如心肌成纖維電重構(gòu)越來(lái)越引起研究者們的關(guān)注。目前為止，已經(jīng)證實(shí) MicroRNA-328、MicroRNA-26、Micro RNA-1、MicroRNA-499、MicroRNA-155均通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道相關(guān)蛋白的表達(dá)而參與電重構(gòu)的調(diào)控[21-24]。其中Micro RNA-499不但調(diào)控心肌細(xì)胞離子通道表達(dá)，還對(duì)心肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞表面離子通道進(jìn)行調(diào)控，引起越來(lái)越多研究人員的重視。下文將就此展開論述。

3.1 MicroRNA-328

鈣離子通道尤其是L型鈣離子通道（LTCC）在心肌的興奮收縮耦聯(lián)中對(duì)維持心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期和介導(dǎo)心率依賴的動(dòng)作電位變化起著重要作用。Yuan等[25]在犬快速起搏誘導(dǎo)房顫模型及風(fēng)心病合并房顫患者的心房標(biāo)本中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MicroRNA-328明顯升高，以及Ical電流明顯減弱。在后續(xù)的研究中他們發(fā)現(xiàn)CACNA1C和CACNB1基因可以通過(guò)調(diào)控LTCC的α1和β1亞單位，減小Ca2+介導(dǎo)的內(nèi)向電流（Ical），從而縮短動(dòng)作電位時(shí)限，促進(jìn)房顫的發(fā)生。同時(shí)證實(shí)了CACNA1C和CACNB1為MicroRNA-328的靶基因，并且在實(shí)驗(yàn)中他們觀察到MicroRNA-328表達(dá)水平與LTCC通道蛋白的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)證明MicroRNA-328表達(dá)上調(diào)促進(jìn)房顫的發(fā)生。Karnabi等[26]發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)敲除LTCCα1亞單位情況下，MicroRNA-328表達(dá)上調(diào)并未增加房顫易感性，也反向證明MicroRNA-328可通過(guò)調(diào)控LTCC通道蛋白的表達(dá)參與房顫的發(fā)生。

3.2 MicroRNA-26

Ik1通道被認(rèn)為是房顫相關(guān)電重構(gòu)的重要組成部分之一。 Ik1通道主要分布在心房肌，其電流是心房肌APD復(fù)極末期的重要離子流，也被稱為背景電流。 Gaborit等[27]證明Kir 2.1是Ik1通道蛋白重要組成成分，該蛋白受KCNJ2基因表達(dá)調(diào)控。Luo等[28]在動(dòng)物模型及風(fēng)心病合并房顫患者右心耳組織的研究中，發(fā)現(xiàn)MicroRNA-26表達(dá)下調(diào)時(shí)KCNJ2表達(dá)方向性的升高；運(yùn)用反義MicroRNA-26抑制MicroRNA-26的表達(dá)后KCNJ2表達(dá)明顯降低。證明MicroRNA-26通過(guò)調(diào)節(jié)KCNJ2影響Ik1通道的重構(gòu)，從而參與調(diào)控房顫的發(fā)生。

3.3 MicroRNA-1

Girmatsion等[29]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者左心房miRNA-1表達(dá)較竇性心律者下降接近86%，同時(shí)Kir 2.1表達(dá)增加，IK1增加，他們推測(cè)miRNA-1通過(guò)調(diào)控Kir 2.1調(diào)節(jié)IK1強(qiáng)度，引起APD變化而參與心房顫動(dòng)的發(fā)生。但是，近期Jia等[30]發(fā)現(xiàn)快速心房起搏的兔右心房miRNA-1表達(dá)上調(diào)，通過(guò)下調(diào)KCNE1和KCNB2的表達(dá)，增加IKs，縮短心房APD而誘發(fā)心房顫動(dòng)。以上兩個(gè)研究中miRNA-1表達(dá)呈現(xiàn)相反的趨勢(shì)，是否miRNA-1在左右心房表達(dá)存在差異造成這種現(xiàn)象，有待于進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。除此之外，編碼縫隙連接蛋白43的CJA1基因也被證實(shí)為MicroRNA-1的調(diào)控靶基因[31]。Chen等[32]證明MicroRNA-1還可以通過(guò)抑制熱休克蛋白-60及-70的表達(dá)，促進(jìn)快速心律失常的發(fā)生。

3.4 MicroRNA-499

近年來(lái)小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道（SK3）受到房顫研究人員的重視，它的調(diào)節(jié)基因KCNN3被認(rèn)為與房顫的發(fā)生密切相關(guān)[33]。小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道由基因KCNNl/KCNN2/ KCNN3編碼，可被增加的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平激活[34]。心房顫動(dòng)導(dǎo)致的快速心房率可以上調(diào)小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道的表達(dá)，有利于房顫的維持[35]。并且該調(diào)控機(jī)制可以通過(guò)縮短APD，促進(jìn)房顫的發(fā)生。Ling等[20]證實(shí)SK3是MicroRNA-499的靶基因，并發(fā)現(xiàn)在房顫患者組織中，MicroRNA-499表達(dá)上調(diào)伴隨著SK3的表達(dá)下降。抑制MicroRNA-499的表達(dá)后，SK3表達(dá)明顯上升。這一發(fā)現(xiàn)證明MicroRNA-499參與調(diào)控電重構(gòu)。

3.5 MicroRNA-155

Wang等[36]研究非瓣膜性心房顫動(dòng)相關(guān)的miRNAs，在房顫患者左心耳組織中發(fā)現(xiàn)10個(gè)差異表達(dá)的miRNA，其中miR-155表達(dá)差異最大，為健康人組織的5.78倍。體外構(gòu)建報(bào)告載體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-155可以結(jié)合到編碼LTCC的α1亞單位的CACNAIC基因的3’-UTR區(qū)，下調(diào)LTCC的α1表達(dá)。表明在非瓣膜性房顫中的miR-155調(diào)控LTCC的α1亞單位表達(dá)，進(jìn)而影響了心房的電重構(gòu)，導(dǎo)致了房顫的發(fā)生和發(fā)展。

4 展望

隨著對(duì)MicroRNA研究的積累，MicroRNA在房顫重構(gòu)中的重要作用得到越來(lái)越多的重視，使MicroRNA作為心房顫動(dòng)的檢測(cè)指標(biāo)及治療靶點(diǎn)成為可能。但要達(dá)到這一目標(biāo)還有很長(zhǎng)的路需要我們繼續(xù)探索。因?yàn)槟壳懊鞔_的MicroRNA數(shù)量還不足人體中總量的百分之一，而基因之間的調(diào)控并非是“一對(duì)一”的關(guān)系，一個(gè)MicroRNA可以調(diào)控多個(gè)靶基因，而一個(gè)編碼基因又可以受多個(gè)MicroRNA調(diào)控，這種網(wǎng)絡(luò)式的調(diào)控關(guān)系，以及單個(gè)MicroRNA在其中發(fā)揮的作用并未明確。另外多疾病之間調(diào)控基因的重疊使單個(gè)基因的作用界限被淡化。但是，我們可以展望隨著對(duì)MicroRNA的不斷研究，這些難題終將會(huì)被科學(xué)工作者攻克，從基因水平來(lái)治療房顫成為可能。

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（2015-11-04收稿）

R541.7+5

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.02.020

張 根（1986-），男，碩士研究生。E-mail：314755948@qq.com