超藥品說明書用藥15例分析

秦秋霞，潘亞飛，馮國旗

鄭州隴海醫(yī)院藥劑科，河南鄭州　450004

超藥品說明書用藥15例分析

秦秋霞，潘亞飛，馮國旗

鄭州隴海醫(yī)院藥劑科，河南鄭州450004

目的 規(guī)范并合理用藥，提高藥物治療效果，避免不良用藥事件，保護醫(yī)生和患者用藥的安全、有效。方法對工作中發(fā)現(xiàn)的15例超藥品說明書的處方/病歷醫(yī)囑用藥加以分析。結(jié)果 超藥品說明書應(yīng)用包括聯(lián)合用藥4例、每日給藥次數(shù)3例、注射劑藥物溶劑/稀釋注射液3例、注射液稀釋濃度2例與藥品說明書不符及選用藥物不當(dāng)3例。結(jié)論 超藥品說明書使用對醫(yī)生和患者均有潛在的醫(yī)療風(fēng)險，嚴格按藥品說明書選用藥物對醫(yī)生和患者都是一種自我保護措施，在沒有足夠循證醫(yī)學(xué)支持的情況下最好不要超說明書用藥。

藥品；說明書；用藥風(fēng)險

藥品說明書是由藥品生產(chǎn)企業(yè)印制并通過國家食品藥品監(jiān)督管理局核準的技術(shù)性資料，不僅具有技術(shù)的嚴謹性，而且具有法律的嚴肅性。其目的是為了有效指導(dǎo)醫(yī)患雙方安全、有效的用藥。藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，也是判斷用藥行為得當(dāng)與否最具法律效力的依據(jù)。

1　聯(lián)合用藥超藥品說明書

1.1雙黃連注射液與注射用頭孢曲松鈉聯(lián)合使用

患者女性，49歲，臨床診斷：急性咽炎。醫(yī)生醫(yī)囑：雙黃連注射液60 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d；注射用頭孢曲松鈉2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，2次/d。

雙黃連注射液說明書［1］【注意事項】3.“本品禁與氨基糖苷類（如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素等），大環(huán)內(nèi)酯類（如阿奇霉素、吉他霉素等），β-內(nèi)酰胺類（如青霉素、氨芐西林、頭孢哌酮、頭孢曲松等）等抗生素，喹諾酮類（如環(huán)丙沙星、左氧沙星等），維生素C，利巴韋林，氫化可的松，氯丙嗪，氨茶堿，復(fù)方氯化鈉注射液，堿性藥物，中藥注射劑等聯(lián)合使用”。此處的兩藥配伍屬于說明書中聯(lián)合禁忌。早在2001年11月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了雙黃連注射劑引起的過敏反應(yīng)。通報發(fā)布后，國家中心仍陸續(xù)收到有關(guān)雙黃連注射劑的嚴重不良反應(yīng)/事件報告。雙黃連注射劑死亡病例報告分析顯示，80%的患者有合并用藥，多數(shù)合并使用了1～4種的注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。死亡的主要原因為過敏性休克和過敏樣反應(yīng)，不排除原患疾病進展、合并用藥、混合配伍、過敏體質(zhì)、救治不及時或不當(dāng)?shù)取?/p>

國家中心收到的雙黃連注射劑嚴重不良反應(yīng)/事件報告顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問題已經(jīng)引起嚴重不良事件。不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)如下：配伍禁忌用藥，將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先后使用同一輸液器滴注，沒有其他液體間隔；兒童超劑量用藥，發(fā)生嚴重不良反應(yīng)/事件的兒童患者中，27%存在不同程度的超劑量用藥現(xiàn)象；過敏體質(zhì)患者用藥，部分患者存在過敏體質(zhì)，或既往有藥物過敏史，使用雙黃連注射劑后發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)；超適應(yīng)證用藥，4%的病例存在超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象，如用于風(fēng)寒感冒或肺氣腫。

1.2舒血寧注射液與注射用奧美拉唑鈉聯(lián)合使用

患者男性，54歲，臨床診斷：Ⅱ型糖尿病并血管神經(jīng)病變；腦梗塞。醫(yī)生醫(yī)囑：舒血寧注射液20 mL+ 5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d；注射用奧美拉唑鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，1次/d。國家食品藥品監(jiān)督管理局2013年11月20日修改的朗致集團萬榮藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的舒血寧注射液說明書【注意事項】6.“到目前為止，已確認本品不能與氨茶堿、阿昔洛韋、注射用奧美拉唑鈉配伍使用”。兩藥配伍明顯屬于說明書中的禁忌。

有研究報道［2］臨床在使用奧美拉唑鈉以及舒血寧注射液時，應(yīng)注意存在的藥物配伍禁忌，嚴禁出現(xiàn)將二者相互伍用的現(xiàn)象，致使不僅無法發(fā)揮藥物獨立性的作用，且由于相互之間產(chǎn)生藥效發(fā)揮的抑制，最終不僅無法起到治療目的，且易出現(xiàn)不良反應(yīng)，或者對患者的身體產(chǎn)生影響。臨床曾報道舒血寧與前列地爾、脂肪乳、碳酸氫鈉、氨茶堿等注射液均存在配伍禁忌。

1.3吲達帕胺片與碳酸鈣片聯(lián)合使用

患者女，72歲；診斷：腦梗塞；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病穩(wěn)定型心絞痛心律失常室上性早搏Ⅱ度Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯心功能Ⅱ級；高血壓病高血壓3級很高危；2型糖尿??；慢性支氣管炎；慢性乙型病毒性肝炎。醫(yī)生醫(yī)囑：吲達帕胺片2.5 mg qdpo.碳酸鈣D3片1片qdpo.等藥物治療。

吲達帕胺是一種磺胺類利尿劑，通過抑制遠端腎小管皮質(zhì)稀釋段的再吸收水與電解質(zhì)而發(fā)揮作用。臨床上多用于高血壓病。但本品說明書［3］【藥物相互作用】5.聯(lián)合用藥時應(yīng)考慮到：（2）鈣鹽：由于減少尿鈣排泄而增加了高鈣血癥的危險性。

1.4黃芪注射液與注射用克林霉素磷酸酯聯(lián)合應(yīng)用

患者女，57歲；診斷：慢性支氣管炎急性發(fā)作；慢性阻塞性肺氣腫；慢性胃炎；陳舊性肺結(jié)核；甲狀腺結(jié)節(jié)。醫(yī)生醫(yī)囑：注射用克林霉素磷酸酯0.9 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d；黃芪注射液20 mL+0.9%氯化鈉注射液200 mL靜脈滴，1次/d。

黃芪注射液為黃芪的干燥根經(jīng)提取制成的滅菌水溶液，具有益氣養(yǎng)元，扶正祛邪，養(yǎng)心通脈，健脾利濕?，F(xiàn)代藥理研究，該品靜脈注射，具有利尿、擴血管、抗缺氧、明顯改善心功能等作用。臨床上常用于病毒性心肌炎、充血性心力衰竭、冠心病、肺心病、腎病綜合征等疾病。其說明書［4］【注意事項】14.本品與氯霉素存在配伍禁忌。本品不能與青霉素類高敏類藥物、頭孢類合并使用，禁止與抗生素類聯(lián)合使用。顯然，此處黃芪注射液與抗生素“注射用克林霉素磷酸酯聯(lián)合應(yīng)用存在醫(yī)療風(fēng)險。

2　注射劑藥物溶劑/稀釋注射液與藥品說明書不符

2.1注射用環(huán)磷腺苷+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注

患者，女性，75歲，臨床診斷為冠心病不穩(wěn)定型心絞痛心功能2級。醫(yī)生醫(yī)囑：注射用環(huán)磷腺苷40 mg+ 0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d。

環(huán)磷腺苷是一種核苷酸類藥物，為非洋地黃類強心藥。其主要藥效成份環(huán)磷腺苷是細胞內(nèi)參與調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和生物學(xué)功能的重要物質(zhì)，是生命信息傳遞的“第二信使”。作為一個心血管藥物，具有穿透性好、藥理作用溫和、穩(wěn)定性高、毒副作用小的優(yōu)點。在體內(nèi)可以促進心肌細胞的存活，增強心肌細胞抗損傷、抗缺血和缺氧能力；促進鈣離子向心肌細胞內(nèi)流動，增強磷酸化作用，促進興奮-收縮偶聯(lián)，提高心肌細胞收縮力，增加心輸出量；同時還擴張外周血管，降低心臟射血阻抗，減輕心臟前后負荷，增加心排出量，改善心功能。從而對心臟起到營養(yǎng)心肌、正性肌力、舒張血管、抗血小板凝聚和抗心律失常的作用。進入細胞的環(huán)磷腺苷在發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)后被磷酸二酯酶降解成5-腺苷-5'-磷酸失去活性，進而被分解成腺苷和磷酸。臨床上用于心功能不全、心絞痛和心肌梗死；對洋地黃類強心藥中毒或不敏感的患者；治療心律失常的輔助藥物。

注射用環(huán)磷腺苷說明書［5］【用法用量】“靜脈滴注，本品40 mg溶于250～500 mL 5%葡萄糖注射液中，1次/d?！备鶕?jù)藥品說明書規(guī)定：本品靜脈滴注以5%葡萄糖注射液500 mL稀釋為妥。若肌內(nèi)注射或靜脈注射則可用0.9%氯化鈉注射液溶解或稀釋。

2.2鴉膽子油乳注射液20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注

患者女性，42歲，臨床診斷：腦垂體瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。醫(yī)生醫(yī)囑：鴉膽子油乳注射液20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1次/d。

鴉膽子油乳注射液為豆磷脂抗癌藥，用于肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療用藥。其說明書［6］【用法用量】“靜脈滴注，10～30 mL/次，1次/d（本品須加滅菌生理鹽水 250 mL，稀釋后立即使用）”。

注射給藥為臨床一線常用的給藥途徑，約占用藥總數(shù)量的50%，其中靜脈滴注給藥最為常用，對于急性病、危重病、兒童或老年病者在搶救治療中常作為首選，尤其在住院患者中應(yīng)用的比例幾近100%。選擇適宜的溶媒、溶解和稀釋液對于藥品質(zhì)量以及用藥效果極其重要。每種藥品的溶媒、稀釋注射液都是根據(jù)藥品理化性質(zhì)確定的，為確保所用藥品的安全、有效，應(yīng)嚴格按藥品說明書規(guī)定的溶劑及濃度使用。

2.3胞磷膽堿鈉注射液0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注

患者女，69歲；診斷：短暫性腦缺血發(fā)作；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 穩(wěn)定型心絞痛 心功能2級；高血壓病高血壓3級 極高危；頸椎病。醫(yī)生醫(yī)囑：胞磷膽堿注射液0.5 g+0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，1次/d。胞磷膽堿為胞嘧啶核苷酸的衍生物，是磷脂類磷脂酰膽堿的前體物質(zhì)，為卵磷脂合成的主要輔酶，可以促進卵磷脂的生物合成，從而起到改善腦功能的作用。本品說明書［7］【用法用量】靜脈滴注：0.25～0.5 g/d（1～2支），用5%或10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢滴注，每5～10 d為1個療程。此處的本品以0.9%氯化鈉注射液作為稀釋液與說明書明顯不符。

3　藥物濃度超藥品說明書

3.1利巴韋林注射液

患者女性，60歲，臨床診斷：上呼吸道感染。醫(yī)生處方：利巴韋林注射液0.5+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，2次/d。利巴韋林注射液說明書【用法用量】“用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋成每1 mL含1 mg的溶液后靜脈緩慢滴注?！备鶕?jù)規(guī)定此處的使用濃度超倍。利巴韋林注射液具廣譜抗病毒性能，體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、腺病毒等多種病毒生長的作用，并在臨床上廣泛應(yīng)用。隨著臨床應(yīng)用的日趨廣泛，有關(guān)不良反應(yīng)的報道也日益增多。分析其原因，輸液中利巴韋林濃度過高，是其發(fā)生不良反應(yīng)的重要因素之一，特別是可致急性腎功能損害［8］。

3.2注射用奧扎格雷鈉

患者男性，76歲，臨床診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 不穩(wěn)定型心絞痛 心功能2級；腦梗塞；慢性胃炎；2型糖尿病；腰椎間盤退行性變。醫(yī)生醫(yī)囑：注射用奧扎格雷鈉80 mg+0.9%氯化鈉注射液250ml靜脈滴注，2次/d。注射用奧扎格雷鈉說明書【用法用量】“成人80 mg/次，2次/d，溶于500 mL生理鹽水或5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注”。此處的使用濃度超倍。輸液時藥物的濃度超出規(guī)定要求時，不僅會對輸液部位有刺激，而且不良反應(yīng)的發(fā)生概率也會增加［9］。

4　每日給藥次數(shù)超藥品說明書

4.1氟康唑膠囊3次/d口服

患者女性，36歲，臨床診斷：陰道炎。醫(yī)生處方：氟康唑膠囊50 mg tid po。氟康唑膠囊說明書［10］【用法用量】“口服。成人（4）念珠菌外陰陰道炎：單劑量0.15 g/次”。本品【藥代動力學(xué)】“血消除半衰期為27～37 h”。藥品的每日給藥次數(shù)是根據(jù)其血消除半衰期確定的，該藥品沒必要3次/d服用，但處方的單次用量達不到治療有效量，可用150 mg，qd po。

4.2阿奇霉素腸溶片2次/d口服

患者女性，33歲，臨床診斷：宮頸炎；尿路感染。醫(yī)生處方：阿奇霉素腸溶片0.25 bid po；左氧氟沙星片0.1 bid po.阿奇霉素腸溶片說明書【用法用量】“口服，在飯前1 h或飯后2 h服用。本品需要整片吞服。成人用量：1、沙眼衣原體或敏感淋病奈瑟菌所致傳播性疾病，僅需單次口服本品1.0 g；2、對其他感染的治療：第1天，0.5 g頓服，第2～5天，0.25 g/d頓服：或0.5 g/d頓服，連服3 d”。

阿奇霉素在抗感染作用和藥代動力學(xué)等方面是非常特殊的一種抗生素，通過作用于細菌核糖體干擾抑制蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌作用，細菌恢復(fù)核糖體功能及恢復(fù)核蛋白質(zhì)時間較長，故其抗生素后效應(yīng)較長。所以根據(jù)【藥代動力學(xué)】“本品血中消除半衰期為（36.2±8.3）h”，及其抗生素后效應(yīng)機理，服用1次/d即可［11］。

4.3二甲雙胍緩釋片3次/d口服

患者女，63歲，診斷：2型糖尿病并周圍血管病變周圍神經(jīng)病變；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 不穩(wěn)定型心絞痛 心功能Ⅱ級；高血壓病3級 很高危。醫(yī)生醫(yī)囑：二甲雙胍緩釋片0.5 g tid po.等藥物治療。

二甲雙胍【用法用量】緩釋片：開始時 1次/d，0.5 g/次，晚餐時服用。后根據(jù)血糖調(diào)整藥量。日最大劑量不超過2 g［12］。緩釋制劑是具有用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑。對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，如普通制劑的3次/d，制成緩釋或控釋制劑可改為1次/d。

5　選用藥物不當(dāng)

5.1腸梗阻用消旋山莨菪堿注射液

患者女性，75歲，臨床診斷：不完全性腸梗阻；胃穿孔術(shù)后；腦梗塞；慢性胃炎；便秘。醫(yī)生醫(yī)囑：鹽酸消旋山莨菪堿注射液10 mg+維生素C注射液2 g+液體靜脈滴注。消旋山莨菪堿注射液說明書［13］【禁忌】“顱內(nèi)壓增高、腦出血急性期、青光眼、幽門梗阻、腸梗阻及前列腺肥大者、對本品過敏者和尿潴留者禁用”。鑒于藥品說明書“腸梗阻”為本品禁忌，且本品常用肌內(nèi)注射，只有在抗休克及有機磷中毒時采用靜脈注射給藥，此處選用本品并靜脈滴注的給藥方式及液體均欠妥當(dāng)。

5.2高血壓病選用阿司匹林緩釋片

患者男性，51歲，臨床診斷：腦梗塞；高血壓病高血壓3級很高危；冠狀動脈硬化性心臟病。醫(yī)生醫(yī)囑：阿司匹林緩釋片75 mg qdpo.等藥物治療阿司匹林緩釋片說明書【注意事項】6.“有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應(yīng)慎用”?；颊吒哐獕翰。哐獕?級，很高危，且患冠狀動脈硬化性心臟病，最好選用它藥為宜。大量的現(xiàn)代研究表明，阿司匹林（ASA）能顯著降低心肌梗死，急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定型心絞痛患者的心血管事件，顯著改善患者的預(yù)后。長期服用阿司匹林和某些其他抗血小板藥物，能減少致命和非致命性冠心病的發(fā)生，也能降低中風(fēng)和其他心血管疾病的死亡率。但是，心功能不全或高血壓，大量用藥時可能引起心力衰竭或肺水腫是禁忌。著名心血管專家胡大一等認為為了降低出血風(fēng)險，高血壓患者服用阿司匹林的血壓控制非常重要，并認為嚴重末控制的高血壓是阿司匹林的禁忌證。所以高皿壓患者應(yīng)在血壓控制在150/90 mmHg時使用阿司匹林［14］。

5.3不穩(wěn)定型心絞痛選用硝苯地平緩釋片

患者男，43歲，診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病不穩(wěn)定型心絞痛 心功能Ⅱ級；高血壓病3級 很高危。醫(yī)生醫(yī)囑：硝苯地平緩釋片20 mg bid po.等藥物治療。硝苯地平緩釋片（II）說明書［15］【禁 忌】4.不穩(wěn)定型心絞痛。由于硝苯地平可以舒張冠狀動脈，增加冠脈血量，抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，舒張外周阻力血管，降低外周阻力。臨床適用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。但硝苯地平不利的方面是加重左心功能不全，造成低血壓和反射性加快，所以，本品禁用于不穩(wěn)定型心絞痛。

綜上所述，超藥品說明書使用對醫(yī)生和患者均有潛在的醫(yī)療風(fēng)險，嚴格按藥品說明書選用藥物對醫(yī)生和患者都是一種自我保護措施，在沒有足夠循證醫(yī)學(xué)支持的情況下最好不要超說明書用藥。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.雙黃連注射液說明書［S］.河南福森藥業(yè)有限公司，2015.

［2］吳煥春.注射用奧美拉唑鈉與舒血寧注射液的配伍禁忌［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，13（9）：542-43.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局.吲達帕胺片說明書［S］.山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，2015.

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理局.黃芪注射液說明書［S］.神威藥業(yè)集團有限公司，2015.

［5］國家食品藥品監(jiān)督管理局.注射用環(huán)磷腺苷說明書［S］.山西普德藥業(yè)股份有限公司，2013.

［6］國家食品藥品監(jiān)督管理局.鴉膽子油乳注射液說明書［S］.廣州白云山明興制藥有限公司，2009.

［7］國家食品藥品監(jiān)督管理局.胞磷膽堿鈉注射液說明書［S］.上海旭東海普藥業(yè)有限公司，2015.

［8］鮑紅榮.利巴韋林注射液致急性腎功能損害分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，26（8）：1007

［9］陳燕華.靜脈輸液中不合理用藥分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29（7）：953-955.

［10］國家食品藥品監(jiān)督管理局.氟康唑膠囊說明書［S］.山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，2015.

［11］薛海霞，李曉霞.淺談阿奇霉素的臨床應(yīng)用及抗生素后效應(yīng)［J］.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2013，13（18）：207.

［12］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)［M］.17版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：659

［13］國家食品藥品監(jiān)督管理局.鹽酸消旋山莨菪堿注射液說明書［S］.杭州民生藥業(yè)有限公司，2013.

［14］史淑霞，李娟.臨床使用阿司匹林的分析［J］.中外健康文摘，2010，7（19）：242

［15］國家食品藥品監(jiān)督管理局.硝苯地平緩釋片（Ⅱ）說明書［S］.德州博誠制藥有限公司，2015.

Analysis on 15cases of Off-label Drug Use

QIN Qiu-xia，PAN Ya-fei，F(xiàn)ENG Guo-qi
Pharmaceutical Preparation Section，Zhengzhou Longhai Hospital，Zhengzhou，Henan Province，450004 China

Objective Regulate rational drug use，improve effective drug treatment.Avoid adverse drug events，ensure drug use safe and effective.Methods Off-label drug use were collected and analyzed from prescription and medication order.Results There were 15 cases of off-label use of drug，including 4 cases of irrational drug combination，5 cases of irrational administration frequency，1 case of irrational solvent selection，2 cases of irrational drug concentration，3cases of irrational drug selection.Conclusion Off-label use of drug have potential medical risks，strictly according to the drug instruction is a spontaneous protection to physicians and patients.In the absence of sufficient evidence，it is best to use drug according to instruction.

Drug；Specification；Medication risk

R9

A

2096-1782（2016）10－0112-04

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.10.112

秦秋霞（1983.8-），女，河南安陽人，本科，執(zhí)業(yè)藥師，主要研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。

（2016-07-15）