白細(xì)胞介素在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用

鄧映綜述，杜宇審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州646000）

綜述

白細(xì)胞介素在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用

鄧映綜述，杜宇審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州646000）

白癜風(fēng)；自身免疫；白細(xì)胞介素

白癜風(fēng)是一種因黑素細(xì)胞缺失導(dǎo)致皮膚或黏膜出現(xiàn)色素減退斑或色素脫失斑的色素障礙性皮膚病，發(fā)病機(jī)制尚未闡明。目前主要提出了自身免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)和生化學(xué)說(shuō)，其中自身免疫學(xué)說(shuō)是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞因子在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著重要作用，同時(shí)也是黑素細(xì)胞所處微環(huán)境中不可或缺的物質(zhì)。研究表明細(xì)胞因子與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)，主要通過(guò)參與白癜風(fēng)患者的免疫應(yīng)答,干擾黑素細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖、凋亡等過(guò)程。相應(yīng)地，當(dāng)黑素細(xì)胞所在的表皮微環(huán)境發(fā)生變化時(shí)將導(dǎo)致黑素細(xì)胞的功能發(fā)生改變，最終導(dǎo)致黑素合成及轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而引起皮膚色素脫失[1]。在各細(xì)胞因子中，白細(xì)胞介素（Interleukins,ILs)與這些生理病理過(guò)程尤為密切,它與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等負(fù)向調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖[2-7，10-11，15]，因此本文旨在綜述白細(xì)胞介素在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用。

有學(xué)者通過(guò)對(duì)皮膚移植模型的研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者病灶周?chē)つw中的黑素細(xì)胞抗原特異性T淋巴細(xì)胞增多,證實(shí)了T淋巴細(xì)胞在尋常型白癜風(fēng)的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用[2]。T淋巴細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟，幼稚的輔助性T細(xì)胞(Th)分化為T(mén)h1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞以及Tregs細(xì)胞（調(diào)節(jié)T細(xì)胞），它們是白細(xì)胞介素一族細(xì)胞因子的主要來(lái)源。白細(xì)胞介素是一類(lèi)免疫調(diào)節(jié)因子,具有參與免疫應(yīng)答、構(gòu)建機(jī)體防御機(jī)制、調(diào)節(jié)機(jī)體的生理病理過(guò)程等作用。近年來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)IL-1,IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-22以及IL-23等通過(guò)自分泌或旁分泌方式影響黑素細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過(guò)程以及黑素的形成。

1 白細(xì)胞介素-1（IL-1）

IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-33等成員，它們具有相似的生物學(xué)效應(yīng)，主要參與調(diào)節(jié)先天性免疫及獲得性免疫中淋巴細(xì)胞的分化。Birol等對(duì)比了白癜風(fēng)患者和對(duì)照組的皮損區(qū)、非皮損區(qū)以及血漿中IL-1α的含量后發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者皮損區(qū)的IL-1α明顯高于非皮損區(qū)，同時(shí)血漿中IL-1α的量亦較對(duì)照組高[3]。Levandowski等學(xué)者發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者外周血中的IL-1β在核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1（NLRP1）的介導(dǎo)下增加[4]。我國(guó)學(xué)者顧勁松等也發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中的IL-1β高于正常人[5]。Swope等人證實(shí)IL-1α、IL-6和TNF-α可抑制正常人黑素細(xì)胞分化及酪氨酸酶活化，IL-1β可減輕對(duì)新生兒酪氨酸酶活性的抑制，但對(duì)黑素細(xì)胞分化的作用甚微[6]。同時(shí)，他們進(jìn)一步驗(yàn)證了IL-1α協(xié)同IL-6、TNF-α通過(guò)旁分泌方式抑制黑素細(xì)胞增殖和黑素生成[7]。有學(xué)者利用Western印跡法、ELISA等技術(shù)發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損和血清中IL-33均升高，同時(shí)IL-33誘導(dǎo)IL-6、TNF-α產(chǎn)生增多,推測(cè)Il-33可誘導(dǎo)細(xì)胞微環(huán)境中的黑素細(xì)胞死亡[8]。由此可知，IL-1家族可能在黑素細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及黑素形成過(guò)程中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，其中以IL-1α、IL-33的負(fù)性調(diào)節(jié)為主。

2 白細(xì)胞介素-2（IL-2）

IL-2主要由CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，能影響Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞以及Tregs細(xì)胞的分化，B細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中具有重要作用[9]。國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者得出一致結(jié)論：白癜風(fēng)患者血清中的IL-2顯著高于正常組[10、11]。Franczuk等的研究結(jié)果顯示白癜風(fēng)患者血清中的可溶性白介素-2受體（sIL-2R）明顯減少，且進(jìn)展期患者血清中的sIL-2R低于穩(wěn)定期患者[12]。相反地，我國(guó)學(xué)者彭安厚等發(fā)現(xiàn)尋常型白癜風(fēng)患者血清中的IL-2明顯低于正常組。同F(xiàn)ranczuk等的結(jié)果一致，他們亦檢測(cè)出白癜風(fēng)患者血清中的sIL-2R減少顯著，且進(jìn)展期患者血清sIL-2R明顯低于穩(wěn)定期患者[13]。IL-2可誘導(dǎo)sIL-2R產(chǎn)生，sIL-2R與T淋巴細(xì)胞上的白細(xì)胞介素-2受體（IL-2R）的數(shù)量有關(guān)。作為一種低親和力受體，sIL-2R能與細(xì)胞膜上的IL-2R競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2。IL-2能促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞增殖，對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞增殖卻具有抑制作用,故sIL-2R可抑制已活化的T淋巴細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究說(shuō)明sIL-2R的水平與白癜風(fēng)的活動(dòng)性一致，并且在白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中IL-2的水平異常提示T細(xì)胞活化異常，細(xì)胞免疫紊亂，但白癜風(fēng)患者血清中IL-2水平的升降趨勢(shì)仍需更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

3 白細(xì)胞介素-4（IL-4）

IL-4主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)Th0細(xì)胞、Th1細(xì)胞分化為T(mén)h2細(xì)胞，并促進(jìn)B細(xì)胞增殖。Sharma等在白癜風(fēng)患者血清中檢測(cè)出IL-4水平明顯高于對(duì)照組[10]。Imran等利用PCR、免疫組化等技術(shù)檢測(cè)IL-4基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比較白癜風(fēng)患者的IL-4 mRNA、血清IL-4及IgG抗體明顯升高[14]。推斷白癜風(fēng)患者血清中IL-4水平上升可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)黑素細(xì)胞表面抗原與抗體反應(yīng)，抑制黑素細(xì)胞的增殖，同時(shí)提示Th2細(xì)胞在白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展中占優(yōu)勢(shì)。

4 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

IL-6主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，具有促炎和抗炎的雙重效應(yīng)。同IL-La一樣，IL-6是黑素細(xì)胞增殖及黑素形成的有效旁分泌抑制因子[7]。國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果顯示，白癜風(fēng)患者血清中IL-6水平顯著高于對(duì)照組[11，15]。顧勁松等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦提示非節(jié)段型白癜風(fēng)患者血清IL-6增高，且進(jìn)展期顯著高于穩(wěn)定期，但節(jié)段型無(wú)增高[5]。然而，Basak等發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較白癜風(fēng)患者血清中的IL-6含量并未改變[16]。據(jù)此推測(cè)IL-6可能協(xié)同IL-1、TNF-β以及TNF-γ誘導(dǎo)黑素細(xì)胞表面的細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）產(chǎn)生，促使白細(xì)胞與黑素細(xì)胞粘附，B淋巴細(xì)胞激活,自身抗體產(chǎn)生增多，最終引起黑素細(xì)胞免疫損傷[7，15]。

5 白細(xì)胞介素-8（IL-8）

IL-8又稱(chēng)嗜中性粒細(xì)胞因子，能趨化并激活中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)細(xì)胞免疫。據(jù)報(bào)道，尋常型白癜風(fēng)患者血清中存在抗黑素細(xì)胞表面抗原的IgG抗體，在體外培養(yǎng)時(shí)IL-8可以通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)機(jī)制和抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)黑素細(xì)胞損傷[17]。Yu HS等發(fā)現(xiàn)非節(jié)段型白癜風(fēng)患者血清中IL-6、IL-8增多，IL-6可能誘導(dǎo)抗黑素細(xì)胞表面抗原的IgG抗體產(chǎn)生，IgG抗體誘導(dǎo)黑素細(xì)胞釋放IL-1β、IL-8和ICAM-1。最終自身抗體產(chǎn)生增多導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷，同時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞識(shí)別并提呈黑素細(xì)胞表面抗原，激活的CD4+T淋巴細(xì)胞具細(xì)胞毒性作用，可選擇性誘導(dǎo)自體正常著色皮膚中的黑素細(xì)胞凋亡[15，17-18]。由此推測(cè)IL-8可間接介導(dǎo)抗原抗體反應(yīng)及細(xì)胞毒性作用，從而引起黑素細(xì)胞的損傷。

6 白細(xì)胞介素-10（IL-10）

免疫系統(tǒng)中幾乎所有類(lèi)型的細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-10，其中以Th2細(xì)胞為主。IL-10不僅是一種有效的Th1細(xì)胞因子抑制劑，還可促進(jìn)B細(xì)胞分化、生長(zhǎng)，影響單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等提呈抗原[19]。Shi等學(xué)者以Smyth line(SL)雞為白癜風(fēng)模型發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)初期及進(jìn)展期T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)超過(guò)B淋巴細(xì)胞，且CD8+淋巴細(xì)胞多于CD4+淋巴細(xì)胞，同時(shí)伴隨著IL-10的增加[20]。Aydinq?z等通過(guò)對(duì)單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行鑒定分析發(fā)現(xiàn)，IL-10_1082G和TNF-a-308A等位基因的相伴出現(xiàn)顯著增加了白癜風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)血清中IL-10明顯高于正常組，證實(shí)了IL-10在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的地位[21]。相反，Basak等卻發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中的IL-10與正常組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。Taher等的研究發(fā)現(xiàn)，外用他克莫司后白癜風(fēng)患者皮損區(qū)IL-10顯著增高，故認(rèn)為IL-10可能與皮損區(qū)的色素恢復(fù)有關(guān)[22]。而國(guó)內(nèi)學(xué)者王芳等發(fā)現(xiàn)適當(dāng)濃度的IL-10作用下，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，酪氨酸酶的活性提高、黑素細(xì)胞增殖率增加，但當(dāng)IL-10的濃度超過(guò)一定范圍，其增殖率隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)反而有下降趨勢(shì)[23]。IL-10的活躍提示其可能通過(guò)抑制Th1細(xì)胞因子參與白癜風(fēng)發(fā)病，且IL-10的濃度需超過(guò)一定限度時(shí)方具有抑制作用。

7 白細(xì)胞介素-17（IL-17）

IL-17家族包括IL-17A～F，其中IL-17A、IL-17F由Th17細(xì)胞產(chǎn)生。多位學(xué)者的研究顯示白癜風(fēng)患者血清中IL-17水平顯著高于對(duì)照組[23-25]。而且，Bassiouny等還證實(shí)了白癜風(fēng)患者皮損中的IL-17亦升高，血清中及皮損中IL-17的水平與白癜風(fēng)病情及病程呈正相關(guān)[25]。Zhou等分析循環(huán)血中的Th17細(xì)胞和血清中的IL-17A含量后發(fā)現(xiàn)，兩者在非節(jié)段型白癜風(fēng)中均升高。我國(guó)楊莉莉等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，不僅白癜風(fēng)患者外周血Th17細(xì)胞占總T細(xì)胞比例明顯升高，血清中IL-17A較正常人升高，而且進(jìn)展期白斑周?chē)つw中浸潤(rùn)的IL-17A+細(xì)胞亦較正常皮膚增多[27]。王芳等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, IL-17在高濃度時(shí)對(duì)體外培養(yǎng)的正常人黑素細(xì)胞的生長(zhǎng)和酪氨酸酶的活性有抑制作用，且隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)其抑制作用與空白對(duì)照組之間的差異越大，黑素細(xì)胞凋亡率也較空白對(duì)照組明顯升高[23]。白癜風(fēng)皮損真皮網(wǎng)狀層中Th17和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，引起黑素細(xì)胞細(xì)胞毒性損傷,同時(shí)IL-17A誘導(dǎo)IL-1β、IL-6產(chǎn)生，黑素生成減少，導(dǎo)致局部皮膚脫色[28]。據(jù)此，推測(cè)IL-17不僅能抑制黑素的合成，直接損傷黑素細(xì)胞，亦可誘導(dǎo)其他炎性因子產(chǎn)生，從而改變患者皮膚局部的微環(huán)境，間接引起黑素細(xì)胞的損傷及白癜風(fēng)的發(fā)生。

8 白細(xì)胞介素-22（IL-22）

IL-22主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子、趨化因子等，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與白癜風(fēng)、銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中IL-22含量明顯高于正常對(duì)照組，且進(jìn)展期明顯高于穩(wěn)定期、接受表皮移植的患者皮損皰液中IL-22水平顯著高于供皮區(qū)。同時(shí)，經(jīng)系統(tǒng)治療后,療效較好患者血清中IL-22水平與治療前比較下降明顯[29-31]。白癜風(fēng)患者IL-22水平異常說(shuō)明其可能通過(guò)聯(lián)合IL-17、IL-23抑制黑素合成，促進(jìn)黑素細(xì)胞凋亡，從而在白癜風(fēng)發(fā)病及加重過(guò)程中起重要作用,并且IL-22水平變化有可能成為預(yù)測(cè)白癜風(fēng)患者病情進(jìn)展及評(píng)價(jià)治療療效的指標(biāo)之一。

9 白細(xì)胞介素-23（IL-23）

IL-17和IL-23是Th17細(xì)胞亞群中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子。IL-23可影響多種免疫細(xì)胞的分化、增殖并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在體內(nèi)，IL-23可影響T細(xì)胞分化，同時(shí)可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞亞群產(chǎn)生IL-17，維持Th17細(xì)胞的活性。Vaccaro等對(duì)比非節(jié)段型白癜風(fēng)患者與正常人血清中IL-23含量后發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者血清中的IL-23較正常人明顯升高[32]。王芳等國(guó)內(nèi)學(xué)者證實(shí)一定濃度的IL-23不僅抑制體外培養(yǎng)的黑素細(xì)胞增殖，還能抑制酪氨酸酶活性，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[33]。推測(cè)IL-23可能通過(guò)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17從而參與白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。

10 結(jié)語(yǔ)

對(duì)白細(xì)胞介素一族的研究證實(shí)了細(xì)胞因子在自身免疫機(jī)制中的重要性，一方面IL-1、IL-4、IL-6、IL-8等通過(guò)誘導(dǎo)B細(xì)胞激活，促使自身抗體產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)針對(duì)黑素細(xì)胞表面抗原的特異性體液免疫；IL-2、IL-10、IL-17、IL-23通過(guò)介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞為主的T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用參與白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。另一方面，正常情況下Th1/Th2/Th17處于相對(duì)平衡狀態(tài),各細(xì)胞因子水平異常提示Th1/Th2/Th17漂移，Th1/ Th2/Th17漂移又反過(guò)來(lái)影響白癜風(fēng)病情的進(jìn)展。有研究證實(shí)，白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑對(duì)自身免疫性疾病中的無(wú)肌病性皮肌炎有顯著的治療效果[34]，提示通過(guò)白介素受體拮抗劑等生物制劑下調(diào)白癜風(fēng)患者血清中白細(xì)胞介素的水平，可能使白癜風(fēng)患者皮損復(fù)色的成功率提高。但是各白細(xì)胞介素之間并不是相互孤立的，它們或協(xié)調(diào)合作或相互抑制，構(gòu)成一個(gè)密切的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)自分泌或旁分泌方式，直接或間接參與免疫反應(yīng)，引起黑素細(xì)胞的損傷及黑素合成障礙,上述發(fā)現(xiàn)不僅讓我們對(duì)白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及治療方向有了更深層的認(rèn)識(shí)，同時(shí)亦提示我們開(kāi)展免疫治療這一新方向?qū)⒚媾R更多的難題。

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（2015-10-25收稿）

R75.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.023

鄧映（1990-），女，研究生。E-mail:dengying200929@sina.com