心肌致密化不全診治進展

鄔秋德 蔣承建 郭航遠

心肌致密化不全診治進展

鄔秋德 蔣承建 郭航遠

心肌致密化不全（noncompaction of ventricular myocardium，NVM），在病理解剖上稱為海綿狀心肌或心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)，是一種少見的、有家族遺傳傾向性、非單一遺傳的先天性心臟病，在國外報道始于上世紀80年代[1]，國內(nèi)的初次報道是2000 年[2]。臨床上，由于該病的發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師對其認識不足，經(jīng)常出現(xiàn)漏診和誤診，筆者通過對該病的目前的檢查和治療最新進展做一綜述，進一步探討存在的問題。

1 概述

早期NVM的報道病例大多數(shù)為兒童，隨著研究的深入，有關(guān)成人的報道也逐漸增多。其病理過程一般認為是心臟胚胎時期，由于心肌纖維致密化過程異常而形成，可以伴隨其他先天性心臟病，包括左右心室流出道受阻、冠狀動脈始于肺動脈、房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等。如果是未伴隨上述疾病就被稱為孤立性NVM[3]，國外和國內(nèi)對該心肌病的分類仍存在爭議。2006年美國心臟學(xué)會將其歸為遺傳性心肌病，而2008歐洲心臟學(xué)會將其歸為未定型心肌病。隨著對該病認識的提高和重視，以及影像和超聲技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)逐漸增多。

2 NVM遺傳學(xué)特點

本病呈現(xiàn)家族發(fā)病傾向，國外文獻報道NVM的家族發(fā)病率高達44%，可發(fā)生在同胞子女、異父（母）兄弟、父母和子女及父母的近親中[4]。研究同時發(fā)現(xiàn)家族性NVM存在基因變異，嬰幼兒和兒童患者呈現(xiàn)X連鎖遺傳，其基因變異位點位于Xq28的G4.5，成人表現(xiàn)出顯性遺傳和線粒體遺傳，其變異位點可能存在于TAZ、DTNA、LDB3這3個基因上[5-9]，但Xing等[6]的研究發(fā)現(xiàn)成人NVM患者的TAZ、DTNA、LDB3基因突變的比率僅為17%，并且成人NVM的基因變異位點可能不是位于G4.5，Dod等[10]研究發(fā)現(xiàn)某些成人NVM與1P36、1q43基因位點的變異有關(guān)。因此，關(guān)于NVM基因變異具體的位點目前還沒有定論，通過基因檢測NVM的手段還不可行，以上發(fā)現(xiàn)提示我們NVM的發(fā)病機制可能是多種致病基因的變異造成。

NVM是胚胎期正常致密化過程失敗，導(dǎo)致心腔內(nèi)隱窩的持續(xù)存在，肌小梁發(fā)育異常粗大，而相應(yīng)區(qū)域的致密心肌減少，病變可侵及左心室，伴或不伴右心室受累。

NVM可能是特殊血流動力學(xué)條件下的一個適應(yīng)性結(jié)果[11]。與致密化正常的心肌比較發(fā)現(xiàn)，致密化不全心肌有顯著不同的粘彈性特性，從而影響心臟收縮和舒張的頻率和質(zhì)量。

心室肌致密化不全還有可能是伴隨心肌細胞損傷、粘連而發(fā)生的連接間隙功能障礙。細胞內(nèi)連接的時空類型影響心肌彈性和機械性的結(jié)合。心肌細胞的功能障礙可發(fā)生在出生前或出生后[12]。

3 NVM影像學(xué)和超聲檢查

目前的診斷主要是根據(jù)Jenni等[13]提出的超聲診斷標準，主要包括以下幾點：（1）心腔內(nèi)多發(fā)、過度隆起的肌小梁和深陷期間的隱窩，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。心室收縮末期內(nèi)層非致密化心肌厚度與外層致密化心肌厚度之比＞2。（2）未并發(fā)其他心臟畸形。（3）病變區(qū)域主要位于心尖部（＞80%），以及側(cè)壁和下壁。（4）彩色多普勒超聲科探測到深陷期間的隱窩間隙有低速血流，并且與心腔相通。（5）受累的心室腔增大，運動能力減弱，心肌的收縮和舒張功能均降低。

患有NVM的心臟在X線胸片顯示明顯的心影增寬，并且有不同程度的肺紋理增粗和肺淤血表現(xiàn)。但蔣桔泉等[14]觀察22例患者，僅有17例表現(xiàn)心影增大，以向左下擴大為主，有4例患者心影在正常范圍內(nèi)。由此可以看出X線胸片對NVM的診斷并無特異性。

心臟MRI對軟組織的分辨率較高，可以檢測出心肌瘢痕以及隱藏在隱窩內(nèi)的血栓，其成為檢測血流、心功能及心肌活性的又一重要手段，但是目前還沒有統(tǒng)一的標準，以下4點可作為參考：（1）排除其他并存的心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常。（2）左心室心肌存在增多的粗亂的肌小梁，并且可見深陷隱窩。（3）隱窩內(nèi)的血流與心腔相通。（4）舒張期左心室的厚度致密化和非致密化之比為2[15]。Wang等[16]認為三維超聲心動圖可以更好地區(qū)分心肌致密化和非致密化，可以較準確地對其作出診斷。而國外有報道超聲心動圖未能明確心力衰竭病因的NVM患者，可以通過增強MRI作出明確診斷[17]。

心臟CT的檢查顯示心肌NVM區(qū)域的限制性灌注。鉈心肌顯像檢查可見NVM的部位，顯示透壁的心肌灌注損傷。心導(dǎo)管檢查通過判斷左心室功能是否減退、左心室流出道是否梗阻以確認NVM其他的心臟異常，但是其具有一定的危險性，且缺乏特異性，所以臨床上很少使用[18]。

4 NVM臨床表現(xiàn)

NVM并無特異性的臨床表現(xiàn)，偶爾會伴有胸悶、氣短及呼吸困難，患者最終就診的原因為心力衰竭[19]。NVM主要以漸進性心功能障礙、系統(tǒng)性栓塞、心律失常為臨床表現(xiàn)，既往在臨床上容易把這種疾病診斷為擴張型心肌病。國外一項研究表明，患者出現(xiàn)癥狀到確診NVM平均時長為3.5年[20]，所以該病容易誤診和漏診。隨著病程的發(fā)展，患者心肌供血和眾多肌小梁的不匹配造成心內(nèi)膜的纖維化可能，導(dǎo)致嚴重的心力衰竭而死亡[21]。

4.1心功能不全心功能不全是NVM最常見的并發(fā)癥，也是患者就診的原因，NVM患者的心功能不全的病因目前還不明確，舒張功能不全可能是由于異常的心室肌松弛和心腔內(nèi)過多的肌小梁而產(chǎn)生心室充盈受限的聯(lián)合作用所致。左心室收縮功能的障礙可能是由于心內(nèi)膜下低灌注和微循環(huán)障礙造成的心肌缺血[22]。此類患者的冠狀動脈造影多屬正常。

4.2心律失常心律失常形成的電生理機制可能為肌小梁及其分支不規(guī)則連接，心肌供血不足，局部灌注不足，導(dǎo)致心肌電生理不穩(wěn)。局部心肌缺血和繼發(fā)性瘢痕組織也可能是心律失常發(fā)生的機制。該病發(fā)生心律失常的概率非常高，國外報道為88%～94%，以快速型室性心律失常多見，包括易發(fā)生心臟性猝死的室性心動過速，左束支傳導(dǎo)阻滯亦較常見,研究還發(fā)現(xiàn)成人較常見的心律失常為心動過速和束支傳導(dǎo)阻滯[23-24]。Ichida等[25]報道的17例心室肌致密化不全患兒中，常見的心律失常多為預(yù)激綜合征。

4.3心臟栓塞事件主要體現(xiàn)在體循環(huán)栓塞，可能NVM患者心肌間隙隱窩內(nèi)血流減慢，血液瘀滯，從而形成附壁血栓，血栓脫落后進入體循環(huán)導(dǎo)致栓塞事件的發(fā)生。閆朝武等[26]對31例NVM患者研究發(fā)現(xiàn)患者左心室附壁血栓的概率為96%，僅有1例有明確的腦栓塞史。Stollberger等[27]研究認為單純的左心室致密化不全因素并不會增加周圍動脈栓塞發(fā)生的概率。

5 鑒別診斷

NVM與以下幾種心血管疾病的臨床癥狀相似，臨床醫(yī)師很容易誤診或漏診，所以對以下幾種疾病做以鑒別[28-29]：（1）肥厚型心肌病，超聲心動圖顯示心室肌肥厚，但心室腔內(nèi)缺乏典型的深陷隱窩和粗大的肌小梁，其心內(nèi)膜光滑，一般的超聲結(jié)果即可做鑒別。（2）擴張型心肌病，其和NVM的臨床癥狀極為相似，所以在臨床上難以鑒別，病理改變?yōu)樾氖仪粩U大、質(zhì)量增加、心室壁均勻性變薄、心室壁運動減弱、瓣膜返流形成、心內(nèi)膜光滑等，但是仍缺少典型的深陷隱窩，超聲心動圖可以鑒別。（3）缺血性心肌病，NVM有其特殊的超聲心動圖表現(xiàn)，并且冠狀動脈造影顯示正常，缺血性心肌病患者常有心絞痛病史。（4）心內(nèi)膜彈力纖維增生癥，其超聲心動圖顯示心室擴大，心內(nèi)膜回聲增強，收縮功能明顯降低，而NVM的超聲心動圖顯示肌小梁增多，NVM受累的區(qū)域心肌收縮能力下降，致密化不全心肌厚度和正常心肌厚度之比大于1.4，兩者一般都需要借助MRI和心臟CT進一步明確診斷。

6 NVM治療

NVM病因目前尚未明確，因此尚無有效的治療方法。治療方法基本認可的是參照擴張型心肌病。主要針對心力衰竭、各種心律失常和血栓栓塞等各種并發(fā)癥的治療。

6.1藥物治療同于一般的心力衰竭治療，NVM藥物治療可選用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、利尿劑以及洋地黃等。同時可使用輔酶Q10、維生素B、極化液（GIK）、卡尼汀或鹽酸曲美他嗪（商品名：萬爽力）等改善心肌細胞的能量代謝；對肥厚型無心室功能障礙患者可選用鈣通道阻滯劑。Toyono等[30]針對兒童患者選用β受體阻滯劑卡維地洛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒的左心室功能、神經(jīng)激素異常均有所改善。更有學(xué)者建議，對有收縮功能不全者或非NVM范圍較廣的患者均預(yù)防性地給予抗凝治療，但其是否讓患者能獲益更多，仍然缺乏前瞻性研究[31]。

6.2心臟器械治療針對惡性室性心律失常可參考器械治療安裝指南安置心臟復(fù)律除顫器（ICD），但是心肌出現(xiàn)嚴重的纖維化、局部瘢痕等可能造成ICD功能下降或者無效[32-33]。Beste等[34]發(fā)現(xiàn)具有心臟驟停、暈厥、室性心動過速及左心室功能降低患者植入ICD可明顯降低其死亡率。Stollberger 等[35]給8例患者采用心臟再同步化治療，隨訪39個月，有一半的患者心功能得到改善，并且其肌小梁也有所減少。Bertini等[36]認為NVM患者NVM階段越多，心臟再同步化治療的效果越佳，并且左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)能夠得到明顯改善。Lim等[37]發(fā)現(xiàn)行射頻導(dǎo)管消融治療NVM患者室性心律失常，同樣雙心室同步起搏對NVM心力衰竭、左心室功能降低以及心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲的患者也有治療作用。

6.3外科手術(shù)和心臟移植NVM患者合并其他心臟畸形可以選擇外科手術(shù)治療，心臟移植是終末階段的主要治療方法。Tigen等[38]建議盡早地進行心臟移植，但心臟移植手術(shù)后的預(yù)后價值還沒有定論。

7 NVM預(yù)后

NVM患者預(yù)后的差異較大，隱窩間隙的肌小梁覆蓋面積較小的患者可能終生無癥狀，相關(guān)的影像學(xué)檢查亦很難確診。有學(xué)者報道成年心室NVM患者6年的隨訪結(jié)果，59%的患者死亡或需要心臟移植，有癥狀者較無癥狀者的預(yù)后更差[39]。

總之，NVM患者的發(fā)病機制還尚不明確，臨床癥狀缺乏特異性，主要針對其并發(fā)癥進行對癥治療，對有家族傾向性發(fā)病人群應(yīng)盡早做相應(yīng)的檢查，同時提高臨床、影像科和超聲科醫(yī)生對該病的認識，以減少誤診和漏診的概率。

[1]Caselli S,Attenhofer Jost C H,Jenni R,etal.Left Ventricular Noncompaction Diagnosis and Management Relevant to Pre-participation Screening of Athletes[J].Am J Cardiol,2015,116（5）：801-808.

[2]唐紅偉,劉漢英,劉延玲,等.超聲診斷心肌致密化不全[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,2000,16（2）：104-106.

[3]Hussein A,Karimianpour A,Collier P,etal.Isolated Noncompaction of the Left Ventricle in Adults[J].J Am CollCardiol,2015,66（5）：578-585.

[4]Weiford B C,Subbarao V D,Mulhern K M.Noncompaction of theventricular myocardium[J].Circulation,2004,109（24）：2965-2971.

[5]Ichida F,Tsubata S,Bowles K R,etal.Novel gene mutations inpatients with left ventricular noncompaction or Barth syndrom[J]. Circulation,2001,103（9）：1256-1263.

[6]Xing Y,Ichida F,Matsuoka T,etal.Genetic analysis in patientswith left ventricular noncompaction and evidence for geneticheterogeneity [J].Mol Genet Metab,2006,88（1）：71-77.

[7]Sasse-Klaassen S,Probst S,Gerull B,etal.Novel gene locus forautosomaldominantleftventricularnoncompactionmaps tochromosome 11p15[J].Circulation,2004,109（22）：2720-2723.

[8]Kanemcto N,Horigome H,Nakayama J,etal.Interstitial 1q43-q43 deletion with left ventricular noncompaction myocardium[J].Eur J Med Genet,2006,49（11）：247-253.

[9]Saglam M,Saygin H,Kozan H,etal.Noncompaction of Ventricular Myocardium Involving the Right Ventricle[J].Korean Circ J,2015,45 （5）：439-441.

[10]Dod H S,Bhardwaj R,Hummel M,etal.Left ventricular noncompaction:a rare disorder in adults and its association with 1p36 chromosomal anomaly[J].Am J Med Genet A,2010,152（1）：191-195.

[11]王夢縈,劉燕娜.影像學(xué)技術(shù)在心肌致密化不全診治中的應(yīng)用進展[J].中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2015,21（2）：152-155.

[12]蔣桔泉,丁世芳,陳志楠,等.46例心肌致密化不全患者心律失常特征及其與受累部位關(guān)系[J].中國心臟起搏和心電生理雜志, 2014,28（5）：412-414.

[13]JenniR,OechslinE,vanderLooB.Isolatedventricularnon-compaction of themyocardium in adults[J].Heart,2007,93（1）:11-15.

[14]蔣桔泉,夏利,丁世芳,等.心肌致密化不全22例臨床分析[J].臨床心血管病雜志,2005,21（5）:277-279.

[15]Jenni R,Oechslin E,Schneider J,etal.Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular noncompaction:a step towardsclassification as a distinct cardiomyopathy[J]. Heart,2001,86（6）：666-671.

[16]Wang X X,Song Z Z.Isolated left ventricular noncompation diagnosedtransthoracic three-dimensional echocardiography[J].Neth Heart J,2009,17（5）：208-210.

[17]I washima S,Ishikama T,Oh zeki T.Delayed EnhancementCardiacMRI in Isolated Noncompaction of the Left Ventricular Myocardiumin a Child:A Case Report[J].Circ J,2008,72（4）：676-678.

[18]Arbustini E,Weidemann F,Hall J L.Left ventricular noncompaction:a distinct cardiomyopathy or a trait shared by different cardiac diseases?[J].J Am CollCardiol,2014,64（17）：1840-1850.

[19]Thavendiranathan P,Dahiya A,Phelan D,etal.Isolated left ventricular non-compaction controversies in diagnostic criteria,adverse outcomes and management[J].Heart,2013,99（10）：681-689.

[20]Hussein A,Karimianpour A,Collier P,etal．Isolated Noncompaction of the Left Ventricle in Adults[J].J Am Coll Cardiol,2015,66 （5）：578-585.

[21]Gati S,Papadakis M,Papamichael N D,etal.Reversible de novo left ventricular trabeculations in pregnant women:implications for the diagnosisofleftventricularnoncompactioninlow-risk populations[J].Circulation,2014,130（6）：475-83.

[22]Kalavakunta J K,Tokala H,Gosavi A,etal.Left ventricularnoncompaction and myocardial fibrosis:a case report[J].IntArchMed,2010, 3:20．

[23]Weiford B C,Subbarao V D,Mulhern K M.Noncompaction of theventricular myocardium[J].Circulation,2004,109（24）：2965-2971．

[24]Ergul Y,Nisli K,Demirel A,etal.Left ventricular noncompactionin children and adolescents:clinical features,treatment and follow-up [J].Cardiol J,2011,18（2）：176-184.

[25]Ichida F,Hamamichi Y,Miyawaki T,etal.Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium:long-term clinical course,hemodynamic properties,and genetic background[J]. J Am Coll Cardiol,1999,34（1）：233-240.

[26]閆朝武,趙世華,陸敏杰,等.左室肌致密化不全的臨床特征和磁共振成像表現(xiàn)[J].中華心血管病雜志,2006,34（12）：1081-1084.

[27]StolIberger C,Kopaa W,Tscherney R,etal.Diagnosing left ventricularnoncompaction by echocardiography and cardiac:magnetic resonanceimaging and its dependency on neuromuscular disorders [J].ClinCardiol,2008,31（5）：383-387.

[28]Song Z Z.The treatment of noncompaction of ventricular myocardium [J].CardiovascTher,2011,29（5）：315-321.

[29]厲玉彬,劉志欣.超聲心動圖診斷左室心肌致密化不全[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2008,10（2）：128-130.

[30]Toyono M,Kondo C,Nakajima Y,etal.Effects of carvedilol on left ventricular function,mass,and scintigraphic findings in isolated left ventricular non-compaction[J].Heart,2001,86（1）：E4.

[31]Muser D,Nucifora G,Gianfagna E,etal.Clinical spectrum of isolated left ventricular noncompaction:thromboembolic events,malignant left ventricular arrhythmias,and refractory heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2014,63（16）：e39.

[32]Zaragoza M V,Arbustini E,Narula J.Noncompaction of the leftventricle:primary cardiomyopathy with an elusive geneticetiology[J]. Curr Opin Pediatr,2007,19（11）：619-627．

[33]Oechslin E,Jenni R.Left ventricular non-compaction revisited: adistinct phenotype with genetic heterogeneity?[J].Eur Heart J, 2011,32（8）：446-456．

[34]BesteOzben,Bulent Mutlu,Okan Erdogan.ICD implantation in leftventricular noncompaction:A case report and review of the literature[J].Cardiology Journal,2011,18（6）：691-694.

[35]Stollbergell C,Bizek G,Rucher E,etal.Cardiac resynchronizaliontherapy left ventrieularhypertrabeeulationnoncompaeoon and rnyopathy[J].Eumpaee,2008,10（1）：59-62.

[36]Bertini M,Ziacchi M,Biffi M,etal.Effects of cardiac resynchronisation therapy on dilated cardiomyopathy with isolatedventricular non-compaction[J].Heart,2011,97（4）：295-300．

[37]Lim H E,Pak H N,Shim W J,etal.Epicardial ablation of ventricular tachycardia associated with isolated ventricular noncompaction[J].Pacing ClinElectrophysiol,2006,29（7）:797-799．

[38]Tigen K,Karaahmet T,Kahveci G,etal.Left ventricular noncompaction:case of aheartransplant[J].European Journal of Echocardiography,2008,9（1）：126-129.

[39]OechslinEN,AttenhoferJostCH,RojasJR,etal.Long-termfollowup of 34 adults with isolated left ventricularnoncompaction:a distinct cardiomyopathy with poor prognosis[J].J Am Coll Cardiol, 2000,36（2）：493-500．

2015-03-23）

（本文編輯：楊麗）

315613浙江省寧波市寧海縣西店鎮(zhèn)衛(wèi)生院（鄔秋德），紹興市人民醫(yī)院心內(nèi)科

郭航遠,E-mail:ghangyuan@hotmail.com