普萘洛爾治療嬰兒型血管瘤的研究進展

沈　綱　趙慧莉.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院整形外科，上?！?00092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院護理部，上海　200092

普萘洛爾治療嬰兒型血管瘤的研究進展

沈綱1趙慧莉2▲
1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院整形外科，上海200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院護理部，上海200092

嬰兒型血管瘤是幼兒常見的良性腫瘤，以往使用手術(shù)切除、冷凍治療、激光治療或者使用藥物如激素治療。普萘洛爾是臨床常用的藥物，2008年首次報道對于嬰兒型血管瘤可能有良好的療效。許多研究支持普萘洛爾治療嬰兒型血管瘤有較好的療效，且副作用少。該文對普萘洛爾的藥物特性、國內(nèi)外用于治療血管瘤的現(xiàn)狀、治療血管瘤的機制，目前常見的治療劑量方案、外用普萘洛爾凝膠的效果、停藥后的復(fù)發(fā)以及可能存在的不良反應(yīng)等相關(guān)方面，進行了一個綜述。

嬰兒型血管瘤；普萘洛爾；治療；復(fù)發(fā)

［Abstract］Infantile hemangiomas（IH）is a common benign tumour in infancy.In the past，the treatments for IH include operation，laser therapy，drug such as steroids.Propranolol is a common clinical drug.In 2008，Propranolol was reported that it may have good curative effect on the treatment of hemangioma for the first time.Many research report impressive effect of propranolol in the treatment of infantile hemangioma.This paper introduces the medicinal characteristic of propranolol，the treatment of domestic and international status quo，mechanism of action，treatment plan，recurrence，and adverse effects of propranolol.

［Key words］Infantile hemangioma；Propranolol；Treatment；Recurrence

毛細血管瘤是臨床中幼兒常見的一種良性腫瘤，發(fā)病率大約是10%［1］。Mulliken［2］將血管瘤分為血管瘤和血管畸形。毛細血管瘤常于出生后1～2周出現(xiàn)，前12個月為增生期，通常將其稱為嬰兒型血管瘤（infantile hemangioma，IH），IH好發(fā)于頭頸部，也可見于身體的任何部位。如果血管瘤位于深部的組織器官則嚴重影響器官功能甚至威脅生命。目前認為的發(fā)病高危因素包括女性、早產(chǎn)、出生體重較輕［3-4］。目前對嬰兒型血管瘤發(fā)病機制還不明確，主要有以下幾種學(xué)說：血管內(nèi)皮生長因子受體信號通路上調(diào)學(xué)說［5］、胎盤學(xué)說［6］、低氧誘導(dǎo)的增殖學(xué)說［7］。既往常用的方法包括：手術(shù)切除、冷凍治療、放射與放射性核素治療、激光治療、血管瘤銅針療法、藥物治療，其中藥物治療常常選用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松、倍他米松）或抗腫瘤藥物（如平陽霉素、博來霉素、環(huán)磷酰胺）。但這些藥物如果長期應(yīng)用則副作用相當大，尋找對嬰兒型血管瘤治療更加安全有效的治療藥物，一直是廣大臨床工作者的愿望。

2008年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上第一次報道了將普萘洛爾（propranolol，心得安）用于血管瘤的病例后［8］，這項發(fā)現(xiàn)經(jīng)過不斷的研究，普萘洛爾最初作為二線用藥［8］的地位不斷上升，并建議作為治療血管瘤的一線用藥［9-11］。本文將對普萘洛爾治療血管瘤近年來的研究進展進行綜述。

1　普萘洛爾藥物特性

普萘洛爾是常用的非選擇性腎上腺素β受體阻斷劑。β1受體主要分布于心肌，激動受體能夠引起心率和心肌收縮力增加；而β2受體多分布于血管平滑肌以及支氣管，激動受體引起血管舒張、支氣管擴張、內(nèi)臟平滑肌松弛等。普萘洛爾非選擇性地阻斷β1、β2受體，具有拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺的作用；可使心臟的收縮速率和收縮力下降，同時明顯降低心肌耗氧量、心排出量；并能抑制血管平滑肌的收縮。普萘洛爾作為治療心律失常、高血壓和心絞痛的藥物廣泛應(yīng)用于臨床。進一步發(fā)現(xiàn)普萘洛爾具有預(yù)防食管靜脈曲張出血、治療偏頭痛等作用。

2　普萘洛爾用于血管瘤的國內(nèi)外現(xiàn)狀

2008年，Léauté-Labrèze等［8］常規(guī)使用了普萘洛爾治療肥厚梗阻性心肌病的患兒，患兒原患有顏面部血管瘤，在治療心肌病的過程中，Léauté-Labrèze等發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)了血管瘤體的表面顏色變淺，同時血管瘤的質(zhì)地變軟、范圍縮小。他們察覺到了這一現(xiàn)象不是巧合，可能與普萘洛爾有關(guān)。于是他們在隨后對另外9例頜面部血管瘤患兒使用了普萘洛爾。用藥24 h后，患兒的血管瘤顏色變淺，質(zhì)地變軟，體積不同程度縮小。其中部分病例出現(xiàn)血壓偏低，但未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)迅速引起了相關(guān)學(xué)者的關(guān)注，Laranjo等［12］使用普萘洛爾治療了30例患者，均效果顯著，也沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。Moodley等［13］治療了15例嬰幼兒血管瘤，只有1例效果不佳，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。國內(nèi)學(xué)者秦中平等［14］治療58例嬰兒，同樣效果顯著。近幾年來，普萘洛爾在血管瘤的治療中越來越為廣大醫(yī)師所采納，并認為其應(yīng)該作為治療的一線藥物［9-11］。

3　普萘洛爾治療血管瘤的作用機制

普萘洛爾治療血管瘤的作用機制還不明確。根據(jù)現(xiàn)有文獻，考慮主要通過下列機制影響。

3.1普萘洛爾抑制血管生成作用

在血管瘤中，血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）促進基質(zhì)細胞和新生血管生長，堿性成纖維因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）可以促進內(nèi)皮細胞移入細胞外基質(zhì)。在嬰幼兒血管瘤的增殖期，內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出PCNA、Ⅳ型膠原酶以及促血管生成因子的表達增強，尤其是VEGF的表達要明顯強于bFGF。普萘洛爾通過阻滯Rac/絲裂原激活蛋白激酶通路，使得堿性成纖維因子和血管內(nèi)皮生長因子表達下調(diào)［15-16］。

3.2普萘洛爾的血管收縮作用

普萘洛爾可以使血管收縮、血管瘤顏色變淡、質(zhì)地變軟，該反應(yīng)在用藥后幾天內(nèi)就可明顯出現(xiàn)變化［8］。自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺素的調(diào)控在此過程中發(fā)生了關(guān)鍵的作用。腎上腺素激活α1-AR促使血管收縮，激活β2-AR促使血管擴張。毛細血管內(nèi)皮細胞主要表達β2-AR。普萘洛爾主要作用于β受體，從而抑制了腎上腺素調(diào)控的血管擴張，但是并不能拮抗α受體的作用，因此發(fā)生血管收縮［16］。Lee等［17］發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能夠增強增生期血管瘤病灶內(nèi)周細胞的收縮活力，從而縮小血管瘤。

3.3普萘洛爾促進血管內(nèi)皮細胞的凋亡作用

細胞凋亡是血管瘤自發(fā)消退的一個重要原因，在消退期內(nèi)皮細胞凋亡會達到增殖期的5倍多，且至少有大約30%左右的凋亡細胞為內(nèi)皮細胞［18］。血管瘤中在消退期中的凋亡信號 （bcl-2、bax、Fas和caspase-3等）表達明顯高于增殖期，且bcl-2/bax比例減小，表明bcl-2/bax和Fas/Fas配體兩條通路均參與激活caspase-3，進而促進細胞凋亡［19］。β2-AR參與調(diào)控凋亡的信號通路，普萘洛爾通過阻滯β2-AR，誘導(dǎo)細胞凋亡增加［20］。

4　口服普萘洛爾治療血管瘤的劑量方案

目前還沒有普萘洛爾針對嬰幼兒的臨床使用指南，但也沒有發(fā)現(xiàn)致6歲以下兒童死亡和嚴重心血管病的記錄 。盡管認為嬰幼兒每天口服10～20 mg普萘洛爾劑的風(fēng)險極低［21］，但普萘洛爾存在一定的藥物副作用，將其應(yīng)用于原先無心血管疾病的患者更加需要關(guān)注其用量，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。Siegfried等［22］率先提出了“階梯治療”的概念來指導(dǎo)藥物的逐漸加減量。在患兒治療前必須要進行心臟彩超及血糖監(jiān)測，如無異常，則住院患兒治療的初始普萘洛爾劑量為0.5 mg/（kg·d）［0.17 mg/（kg·8 h）］，每2周增加1倍劑量，最終逐漸增加到最大劑量2.0 mg/（kg·d）［0.67 mg/（kg·8 h）］；門診患兒初始劑量為0.5 mg/（kg·d）［0.17 mg/（kg·8 h）］，服藥1 h后必須檢測患者的生命體征和血糖水平，隨后每3天增加一倍劑量，逐漸加量至2.0 mg/（kg·d）［0.67 mg/（kg·8 h）］。建議用心得安治療血管瘤時減量時間最好大于14 d，以避免過快的減量。在血管瘤增生期結(jié)束或消退期逐漸減量至停藥。停藥后應(yīng)密切觀察患兒的生命體征，突然快速的停藥可能會出現(xiàn)心臟高敏反應(yīng)［23］。部分研究者認為在門診口服普萘洛爾同樣安全［24］。

關(guān)于目前普萘洛爾應(yīng)用于血管瘤的標準劑量尚無定論。Menezes等［25］回顧了2008～2010年報道的49篇相關(guān)文獻，共213例患者。顯示在嬰兒期給藥的占92.9%（平均4.5個月），患兒中65%接受2.0 mg/（kg·d）普萘洛爾口服治療，25.3%采用3.0 mg/（kg·d）治療，這49篇文獻臨床結(jié)果均提示效果滿意。熊師等［26］應(yīng)用普萘洛爾治療嬰幼兒的眼部血管瘤，劑量為1.0～1.5 mg/（kg·d），總有效率為100%。Xue等［27］使用1.0～1.5 mg/（kg·d）［年齡≤3個月，1.0 mg/（kg·d）；年齡＞3個月，1.5 mg/（kg·d）］治療26例眶周高風(fēng)險血管瘤，效果滿意且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。但值得注意的是，以上診斷療效的標準并不統(tǒng)一。有研究者指出國內(nèi)人群對β受體阻斷藥的敏感性比白種人至少高2倍［28］。謹慎起見，國內(nèi)臨床應(yīng)用普萘洛爾治療血管瘤的劑量應(yīng)低于國外劑量。雖然目前的研究大部分患者對普萘洛爾是有作用的，但也有部分出現(xiàn)藥物作用的抵抗［29］，Nieuwenhuis等［30］報道，類固醇類激素全身治療可作為口服普萘洛爾治療不佳病例的替代治療。部分小樣本量的研究顯示在口服普萘洛爾聯(lián)合小劑量強的松的治療效果優(yōu)于單純口服普萘洛爾［31］。

5　外用普萘洛爾凝膠治療血管瘤

由于患兒口服普萘洛爾依從性較差、首過效應(yīng)，且存在長期口服安全性隱患，故部分研究者改為使用普萘洛爾凝膠外用［32］。Kunzi-Rapp等［32］使用1%普萘洛爾親水軟膏治療45例患兒局部涂敷皮膚淺表血管瘤，患兒均出現(xiàn)明顯改善，沒有不良反應(yīng)發(fā)生。魯陽春等［33］使用不同濃度的普萘洛爾凝膠治療63例幼兒血管瘤，并記錄6個月內(nèi)血管瘤大小、質(zhì)地、顏色、用藥后不良反應(yīng)以及停藥后復(fù)發(fā)情況以及用藥后的并發(fā)癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3%濃度（20 g：600 mg）的普萘洛爾凝膠的效果優(yōu)于2%（20 g：400 mg）、1%（20 g：20 mg）的普萘洛爾凝膠，且均未出現(xiàn)嚴重的全身不良反應(yīng)。唐玉娟等［34］使用3%濃度的普萘洛爾凝膠治療淺表型增殖期嬰幼兒血管瘤，同時檢測患兒血漿中VEGF、bFGF和MMP-9的表達水平，發(fā)現(xiàn)治療后1、3個月血漿VEGF、bFGF的含量較治療前明顯下降，MMP-9則未變化。

6　普萘洛爾停藥后的血管瘤復(fù)發(fā)

研究者也同時發(fā)現(xiàn)患兒在停用普萘洛爾后存在病灶復(fù)發(fā)的可能性。Shehata等［35］報道了在212例中口服普萘洛爾停藥后13例出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)，同時指出晚期復(fù)發(fā)可能存在于患兒為局限的小型、混合型和深部型血管瘤。而這些病灶可以在前幾個月的治療中表現(xiàn)為有臨床效果。Shehata認為復(fù)發(fā)機制在于普萘洛爾在一定程度上延長了血管瘤的增生期，使部分已經(jīng)處于消退期的血管瘤復(fù)發(fā)。Saqi［36］認為患兒年齡及治療時間長短并非導(dǎo)致復(fù)發(fā)的決定性因素。在臨床中出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況病例往往之前就存在治療后期血管瘤效果較差的情況。大部分臨床醫(yī)生對于復(fù)發(fā)仍繼續(xù)使用普萘洛爾。Wong［37］通過對血管瘤干細胞與血管瘤內(nèi)皮細胞作用的研究，認為普萘洛爾抑制兩者的增殖，并促進內(nèi)皮細胞的凋亡，他推測停藥后部分血管瘤干細胞仍在緩慢增殖來解釋復(fù)發(fā)現(xiàn)象。目前復(fù)發(fā)的機制目前尚未闡明，仍需進一步探索。

7　普萘洛爾的不良反應(yīng)及預(yù)防

普萘洛爾是一種非選擇性的腎上腺素β受體阻斷劑，故服用后可能引起心動過緩、低血壓、低血糖，支氣管痙攣、胃腸不適等多種不良反應(yīng)甚至并發(fā)癥。目前研究認為比較常見的不良反應(yīng)是心動過緩、低血壓、低血糖、高血鉀等，而持續(xù)的低血糖可以造成神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［38］，同時也可以便體重增長緩慢［39］。在使用中，需嚴格檢測生命體征、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能等，在治療前需要檢查心電圖、超聲心動圖等。

8　小結(jié)

普萘洛爾應(yīng)用于嬰幼兒血管瘤已經(jīng)取得了非常鼓舞人心的結(jié)果，但是關(guān)于β受體阻滯劑治療血管瘤，仍有許多問題存在，其中最重要的是藥物不良反應(yīng)，這方面的研究較多。而有關(guān)藥物的規(guī)范劑量、治療的周期、用藥的最佳時機、長期隨訪的結(jié)果等問題的相關(guān)臨床研究還并不多，尚需進一步的深入研究。

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Advance of propranolol in the treatment of infancy hemangioma

SHEN Gang1ZHAO Huili2▲
1.Department of Plastic Surgery，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200092，China；2.Department of Nursing，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China

R732.2

A

1674-4721（2016）08（b）-0049-04

2016-04-20本文編輯：趙魯楓）