人源生長激素與兩種大腦疾病

冬雪

倫敦大學(xué)神經(jīng)學(xué)研究所的布蘭德納等人在2015年9月10日的《自然》雜志發(fā)表了一篇文章，指出注射提取自尸體大腦中的生長激素或可在接種者機(jī)體中留下潛在的阿爾茨海默?。ɡ夏晷园V呆）的“種子”。

一石激起千層浪，源自人尸體大腦中的生長激素（人源生長激素）引起的禍端并非只是可能“傳染”阿爾茨海默病，而是早就引發(fā)病人患克雅氏病而死亡。如果說人源生長激素是導(dǎo)致某種醫(yī)療災(zāi)難的多米諾骨牌的第一張牌，那么，阿爾茨海默病可能不會(huì)是倒下的最后一張牌。

僅僅是懷疑

布蘭德納等人對(duì)8名在幼年時(shí)接受過人源生長激素注射以治療侏儒癥或身高發(fā)育不良的人的大腦進(jìn)行研究，這些人接受治療的激素取自數(shù)千名尸體的腦垂體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8人中有7人的大腦中含有阿爾茨海默病相關(guān)的β淀粉樣蛋白（Aβ）沉著物，其中4人大腦中Aβ沉著物的濃度較高。

一般情況下，Aβ沉著物只會(huì)在阿爾茨海默病患者和一些老年人的大腦中存在（老人大腦中存在Aβ沉著物并不意味著必然發(fā)?。?，但是，被研究的這些人年齡均在36～51歲之間，并不到患阿爾茨海默病的年齡，因此最有可能的解釋就是，這些患者在兒時(shí)注射了人源生長激素，而且這些生長激素或許受到了引發(fā)克雅氏病的病原體朊病毒，即普里昂的污染。此前研究表明，當(dāng)大腦組織中的Aβ轉(zhuǎn)移到小鼠或者猴子體內(nèi)時(shí)，會(huì)感染宿主動(dòng)物大腦。

研究人員并不清楚Aβ進(jìn)入患者大腦的具體機(jī)制，可以推論的途徑是，這些阿爾茨海默病的“種子”會(huì)通過肌肉注射擴(kuò)散到患者大腦中。

不過，8名過去曾注射過人源生長激素的患者并未出現(xiàn)完全的阿爾茨海默病的癥狀或特征，而且其大腦中也缺少由Tau蛋白引發(fā)的混雜的蛋白纏結(jié)現(xiàn)象，因此研究人員并不知道是否這些人會(huì)在未來患阿爾茨海默病，唯一能指望的是繼續(xù)深入研究，找到確切的證據(jù)。

阿爾茨海默病的病因迄今并未明了，主要涉及的因素或誘因有多種蛋白，包括Aβ、Tau蛋白、YKL-40蛋白（新近發(fā)現(xiàn)的由腦細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白）、APOE基因（攜帶這種特定基因的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)比其他未攜帶該基因的人要高出10倍），還有大腦萎縮等誘因。而且，大腦中存在的淀粉樣蛋白斑塊通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描可以觀察到。

所以，即便人源生長激素導(dǎo)致的Aβ這種阿爾茨海默病的“種子”之一進(jìn)入接受治療侏儒癥患者的大腦，在未來發(fā)生阿爾茨海默病也只是一種潛在的可能，還不是定論。

人源生長激素的開端和災(zāi)難

早在1920年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了人生長激素的存在和功能，主要是刺激人的生長發(fā)育。1956年研究人員首次在人的腦垂體中提取出了人生長激素，是從尸體的腦垂體中提取的，而且提取的過程非常艱難，提取幾滴生長激素需要數(shù)千具尸體的腦垂體。但是，直到1958年，這種從人尸體腦垂體提取的生長激素才開始用于臨床治療侏儒癥和生長發(fā)育不良。從1958年開始，全球約有3萬人（主要是兒童）接受了人源生長激素注射以治療他們的身材矮小。

這種治療方式后來推廣到歐美各國，尤其是法國。在20世紀(jì)60～80年代，有數(shù)以千計(jì)的法國兒童因患垂體性侏儒癥接受人源生長激素治療。但是，災(zāi)難在1984年出現(xiàn)，一名注射了人源生長激素的美國患者在后來患克雅氏病死亡。這自然讓人把使用人源生長激素與克雅氏病聯(lián)系起來。

克雅氏病是一種罕見的大腦疾病，患者有睡眠紊亂、個(gè)性改變、視覺喪失、肌肉萎縮、進(jìn)行性癡呆等多種癥狀，是與瘋牛病相似的疾病，因此也稱“瘋?cè)瞬　被颉叭睡偱２　薄２∪舜蠖嘣诎l(fā)病后一年內(nèi)死亡?？搜攀喜〉闹饕獋鞑ネ緩綖榧易暹z傳、手術(shù)時(shí)接觸受污染的器械、食用被污染的牛肉或牛骨髓，后來注射人源生長激素也被懷疑是染病原因之一。

到了20世紀(jì)90年代，由人源生長激素誘發(fā)的克雅氏病災(zāi)難像滾雪球一般擴(kuò)大，法國是重災(zāi)區(qū)。1991年12月，法國一名注射過人源生長激素的15歲兒童患克雅氏病死亡。隨后，法國有110多名兒童或青少年患克雅氏病死亡，他們均在20世紀(jì)80年代接受過人源生長激素的治療。自1991年以來，全球的統(tǒng)計(jì)是，有120名兒童因于20世紀(jì)80年代接受促進(jìn)生長的人源生長激素治療而引發(fā)克雅氏病并夭亡；另有1500多名曾接受同樣治療的孩子已經(jīng)成年，他們面臨克雅氏病有朝一日發(fā)作的威脅。該病的潛伏期為30年。全球因注射人源生長激素而感染克雅氏病的病例中，57%發(fā)生在法國。

鑒于這些情況，美國和英國等一些國家從1985年起禁止使用人源生長激素，但法國直至1988年才頒布同樣的禁令，取而代之的是一種人工合成的生長激素。

曠日持久的訴訟

由于懷疑注射人源生長激素與克雅氏病有關(guān)，法國的患者家屬組成了一個(gè)名為“生長激素受害者聯(lián)合會(huì)”的民間團(tuán)體，并提出集體訴訟，該團(tuán)體的負(fù)責(zé)人是讓娜·吉爾利安，她的孩子因注射人源生長激素而患克雅氏病于1994年去世。

受害者的訴訟讓法國相關(guān)方面進(jìn)行了長達(dá)10多年的調(diào)查，情況才逐漸明朗。1960～1988年間，法國共有2300人注射了人源生長激素，其中大部分是兒童。僅1984年1月～1985年6月期間，就有968人注射了人源生長激素，他們面臨著染上克雅氏病的風(fēng)險(xiǎn)。

在基本情況查明后，2008年2月6日法國一

家法院開庭審理人源生長激素案，7名醫(yī)生和藥劑師因制造或銷售人源生長激素而成為被告，這些被告中，包括大名鼎鼎的巴斯德研究所的醫(yī)生和藥劑師。這7名醫(yī)生和藥劑師被控犯有過失殺人和欺詐等罪名。如果罪名成立，6名被告將面臨4年監(jiān)禁，另一名同時(shí)被控受賄罪的被告則可能面臨10年監(jiān)禁。

同時(shí)，檢方人員特別提出，法國一些醫(yī)療工作者在1984年前后忽視了有關(guān)人源生長激素和克雅氏病之間潛在聯(lián)系的警告，法國應(yīng)在更早時(shí)候禁止使用人源生長激素。檢方和受害者聘請的律師弗朗索瓦·奧諾拉還提出了其他指控證據(jù)，巴斯德研究所生產(chǎn)的人源生長激素在1985年4月16日被檢驗(yàn)出含有不同成分的癌胚抗原，這種微生物一旦在人體被查出，便是癌癥的征兆。另外，使用人源生長激素還可能誘發(fā)慢性病毒性腦炎。

在發(fā)現(xiàn)問題后，美國于1985年4月停止從人尸體提取人源生長激素，但受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)，巴斯德研究所的有關(guān)人員不但沒有采取任何預(yù)防措施，反而利用其壟斷地位繼續(xù)從事人源生長激素的生產(chǎn)，分別在1985年和1986年將貯存的人源生長激素通過法國藥品管理局進(jìn)行銷售。

然而，被告方辯稱，當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界對(duì)克雅氏病的傳染性危險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足，不應(yīng)對(duì)因注射人源生長激素而患克雅氏病而死亡的人負(fù)責(zé)。初審判決，被控的7名醫(yī)療主管被判無罪。這一判決自然引起了受害者家屬的抗議，后者提起上訴。于是巴黎上訴法庭于2010年接手重審該案，但是，重審后的被告已經(jīng)減少到兩名。一名是巴斯德研究所URIA制藥廠生長激素萃取和生產(chǎn)部前主任費(fèi)南德·德雷教授，被控“嚴(yán)重欺騙”和“過失殺人”罪名。檢察院要求判處他3年緩期徒刑。

另一名被告是62歲的兒科主任醫(yī)師伊麗莎白·繆尼埃女士，她是在醫(yī)院停尸間里收集死人腦垂體的負(fù)責(zé)人之一，被控“同謀嚴(yán)重欺騙”和“過失殺人”罪名。兩人被控在制作人源生長激素期間犯下一系列疏忽和失職行為。

然而，經(jīng)過1年多的審理，巴黎上訴法庭于2011年5月1日宣判，兩名被告無罪，法庭認(rèn)定兩名醫(yī)療主管被告“未犯下任何過錯(cuò)”，兩人因此被無罪開釋。

克雅氏病的前世今生

由人源生長激素推倒的第一塊多米諾骨牌——致患者患克雅氏病而死亡的責(zé)任人沒有受到任何懲處，因?yàn)樗麄儗?duì)人源生長激素的危險(xiǎn)在開始時(shí)并不知情。

事后歐美采取的補(bǔ)救辦法除了停用人源生長激素外，就是使用基因工程研發(fā)的重組人生長激素（rhGH），但是，直到1986年美國研制出有191個(gè)氨基酸的重組人生長激素后，才得以讓生長激素大量制造并應(yīng)用于臨床。盡管此后也有人質(zhì)疑過重組人生長激素的安全性，但美國食品與藥物管理局（FDA）根據(jù)調(diào)查和專業(yè)評(píng)估得出結(jié)論，重組人生長激素是安全的。

人源生長激素誘發(fā)的克雅氏病是一種被視為與瘋牛病相似的

“瘋?cè)瞬　薄?瘋牛病、克雅氏病、羊瘙病等都是病原體對(duì)大腦損害引起的致命性疾病，而且它們之間有相似性。瘋牛病是牛的大腦受損的病，克雅氏病則是人的大腦受損的疾?。ㄒ卜Q“瘋?cè)瞬　保@些病都可以稱為普里昂病，因?yàn)樗鼈兌加善绽锇悍肿樱ㄓ址Q朊病毒）引起。

對(duì)克雅氏病的起源要追溯到20世紀(jì)20～60年代的南太平洋中一個(gè)由600多個(gè)島嶼組成的國家——巴布亞新幾內(nèi)亞，在那些年代一種在當(dāng)?shù)亟凶鲙祠數(shù)墓植。ū灰暈榭搜攀喜〉囊环N）流行于福瑞人群中，每年致使200多人死亡。這種病的癥狀之一是忍不住哈哈大笑，所以當(dāng)?shù)厝擞址Q這種病為“笑病”。

這個(gè)地方的有些部族有一種特殊的宗教葬禮儀式，在這個(gè)儀式上的一個(gè)主要活動(dòng)是分吃死亡的親屬的肉和腦髓，尤其是其中一個(gè)民族叫作福瑞人，經(jīng)常舉行這種葬禮，于是他們當(dāng)中有相當(dāng)多的人患普里昂病。研究人員推測，這種病與吃人肉有關(guān)。

英國倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)研究中心的西蒙·米德等人對(duì)與外界隔絕的福瑞人進(jìn)行了調(diào)查，他們測試的30名婦女中有23人擁有兩個(gè)普里昂基因，一個(gè)是正常的普里昂基因，另一個(gè)是普里昂多態(tài)性基因M129V，這些人沒患普里昂病，提示她們的抗病能力是因?yàn)閷?duì)該病有一種遺傳耐受，即后一個(gè)多態(tài)性基因起到了抗病作用。

真正對(duì)克雅氏病病因提出比較合理解釋的是美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)、病毒學(xué)和生物化學(xué)教授斯坦利·普魯西納。他認(rèn)為，瘋牛病是由普里昂（又稱朊病毒，意為蛋白質(zhì)性質(zhì)的傳染因子）引起的，與瘋牛病相似的克雅氏病也是由普里昂引起的。

1974年普魯西納與同事發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)最重要的事實(shí)。一是所謂的克雅氏病致病因子并不受可破壞DNA的任何過程的影響。二是用可分解蛋白質(zhì)的物質(zhì)處理該致病因子時(shí)，可使其失去活性。1982年他在一篇論文中報(bào)道了這一結(jié)果并用普里昂來命名這種致病因子。有驗(yàn)證意義的是，他們在患羊瘙?。ǒ傃虿。┑难蛑幸舱业搅似绽锇骸?/p>

但是，一開始人們并不接受普魯西納的理論，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，引起瘋牛病和克雅氏病的病因是一種病毒，只是因?yàn)闂l件所限無法找到或提取這種病毒而已。多少年來醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為只有病毒、細(xì)菌和其他有生命的微生物才是導(dǎo)致疾病的禍根，因?yàn)樗鼈冇凶约旱腄NA（脫氧核糖核酸）或RNA（核糖核酸），當(dāng)侵入宿主細(xì)胞后通過自己的DNA或RNA發(fā)出復(fù)制指令，形成新的更多的病毒、細(xì)菌，或單獨(dú)的DNA和RNA，再游離出細(xì)胞去感染更多的宿主細(xì)胞，比如HIV（艾滋病病毒）就是如此。但是普魯西納的理論卻提出沒有任何DNA或RNA的致病因子，即普里昂分子可以致人患病，這令人難以相信。

對(duì)此，普魯西納解釋說，普里昂有兩種形式，一種是正常的普里昂分子（PrPC），存在于健康的哺乳動(dòng)物內(nèi)，是一種蛋白質(zhì)分子；另一種是異常（錯(cuò)誤）的普里昂（PrPSc），存在于瘋牛病和克雅氏病人體內(nèi)，這種普里昂是一種病變的蛋白質(zhì)分子。正常形式的普里昂可被蛋白酶分解，而病變形式的普里昂卻可以抵御蛋白酶的分解作用，例如在患羊瘙病的羊中的普里昂就是如此。這說明蛋白質(zhì)盡管在化學(xué)性質(zhì)上是一樣的，但在幾何形式上卻是不一樣的。正是這種幾何形式的不同導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的功能不同，從而可以致病。

再后來，普魯西納從一名克雅氏病人體內(nèi)分離到了普里昂的基因，并發(fā)現(xiàn)在其750個(gè)堿基對(duì)中有一個(gè)是不正常的，因而致使病人的普里昂由基因編碼產(chǎn)生了脯氨酸并取代了正常的亮氨酸。這一結(jié)果解釋了為什么正常的普里昂與異常的普里昂在結(jié)構(gòu)上有不同。由于發(fā)現(xiàn)普里昂是克雅氏病的病因之一，普魯西納獲得了1997年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

現(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)人源生長激素能誘發(fā)克雅氏病，而且還可能致使大腦中的一些蛋白，如Aβ沉著物來誘發(fā)阿爾茨海默病，這就把人源生長激素、克雅氏病和阿爾茨海默病聯(lián)系起來了，盡管其中的原因還不完全明了。

未來人源生長激素還會(huì)涉及哪一張骨牌，或推倒哪一張骨牌，需要時(shí)間和研究來證明。

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