人乳頭瘤病毒檢測的臨床意義研究進(jìn)展

李紅威　葉　芳.清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院病理科，北京000；.清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院血液科，北京000

人乳頭瘤病毒檢測的臨床意義研究進(jìn)展

李紅威1葉芳2
1.清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院病理科，北京100022；2.清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院血液科，北京100022

人乳頭瘤病毒（HPV）是世界上最常見的性傳播病毒，與其關(guān)系最密切、目前研究最多的是子宮頸良性疣及子宮頸癌。隨著其感染普遍性的增加，HPV與身體其他多部位的病變甚至癌的密切關(guān)系均被發(fā)現(xiàn)并引起關(guān)注。早期發(fā)現(xiàn)HPV感染，從而將疾病抑制在可控階段，成為了醫(yī)學(xué)診療任務(wù)的當(dāng)務(wù)之急，HPV的檢測在臨床上的重要意義不言而喻，本文就HPV檢測臨床意義的研究進(jìn)展做了綜述。

人乳頭瘤病毒；檢測；臨床意義；癌

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是世界上最常見的性傳播病毒，幾乎所有人，無論男性還是女性，一生中總有某個(gè)時(shí)期感染至少一種HPV。HPV是一種環(huán)狀DNA病毒，屬乳頭瘤病毒家族，可引起人類黏膜組織良性及惡性腫瘤。目前發(fā)現(xiàn)的HPV型別已超過150種［1］。眾所周知，當(dāng)前研究最多的婦科病變是宮頸病變，尤其是宮頸癌。根據(jù)HPV與宮頸癌的相關(guān)性將其分為高危型與低危型，高危型可以導(dǎo)致宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌，而低危型僅引起生殖器疣。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)［2-3］，HPV與食管、外陰、陰道、肛周、陰莖的病變甚至癌以及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）也具有密切的相關(guān)性。因此，HPV檢測在臨床上具有重要的意義，本文在此做一綜述。

1　HPV檢測在宮頸病變中的臨床意義

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌［4］，對女性生命健康造成嚴(yán)重威脅。超過99%的宮頸癌與HPV相關(guān)，HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致癌發(fā)生。因此，HPV檢測對于預(yù)測宮頸癌的發(fā)生具有重要意義。

1.1HPV檢測方法

1.1.1分子檢測目前常用的HPV檢測方法主要是高危型HPVDNA檢測技術(shù)，從第二代雜交捕獲技術(shù)（HC-Ⅱ）［5］，到高危型HPV分型方法——HybriBio HPV分型檢測、Cobas 4800 HPV檢測，從能夠檢測14種高危亞型，不能具體分型，到能夠檢測出15種高危亞型，且能夠具體分型，檢測方法不斷進(jìn)步。近年來HPV RNA檢測技術(shù)的應(yīng)用使處于具有轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài)的病毒檢測成為可能。

1.1.2細(xì)胞形態(tài)學(xué)方法宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（Thinprepcytologic test，TCT）檢測HPV也是宮頸癌篩查的主要方法之一，其結(jié)果分類根據(jù)Bethesda系統(tǒng)，將宮頸病變分為非典型鱗狀細(xì)胞，不能明確意義（Atypical squamous cells of unknown significance，ASC-US）、低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（Low-grade squamous intraepithelial neoplasia，LSIL）、高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（High-grade squamous intraepithelial neoplasia，HSIL）、鱗狀細(xì)胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）及非典型腺細(xì)胞（Atypical glandular cells，AGC）［6］。

1.1.3病理組織學(xué)檢查根據(jù)組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)將子宮頸病變歸為炎性病變、宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelisal neoplasia，CIN）、宮頸癌，CIN又根據(jù)病變程度輕重分為LSIL（CIN 1級）、HSIL（CIN 2級和CIN 3級）。

1.1.4免疫組織化學(xué)染色目前最常用的是SP法，評估宮頸病變最重要的免疫學(xué)標(biāo)記是P16、Ki67，這兩個(gè)生物標(biāo)記雙染用于宮頸細(xì)胞學(xué)，也顯示出了很好的病變評價(jià)效果［7-8］；最近的研究表明［9］，MKRN1作為新的生物標(biāo)志物在宮頸癌初篩中可能具有非常重要的意義。

1.2HPV檢測對于宮頸癌篩查的意義

宮頸癌是可預(yù)防的疾病，在過去一個(gè)世紀(jì)，在能夠建立宮頸癌國家篩查項(xiàng)目的一些發(fā)病率較高的國家，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)顯著降低［10］。HPV感染首先導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變，從癌前病變發(fā)展為宮頸癌的緩慢過程對于宮頸癌的篩查是個(gè)很好的機(jī)會(huì)。

1.2.1HPV檢測對于宮頸癌初篩的意義宮頸癌篩查的目的是發(fā)現(xiàn)宮頸癌的癌前病變，從而進(jìn)行早期追蹤或臨床干預(yù)，避免宮頸癌的發(fā)生。但同時(shí)，HPV陽性并不一定都存在進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，很大一部分HPV一過性感染及低度病變需要分流出來，以免造成過度治療。所以，HPV檢測結(jié)果的敏感度和陰性預(yù)測值成為檢測最重要的參考指標(biāo)。高危型HPV基因檢測對于篩查CIN 2陽性病變，較細(xì)胞學(xué)檢查顯示出更好的敏感性和重復(fù)性；如細(xì)胞學(xué)與分子檢測聯(lián)合，則會(huì)使檢測的假陽性率顯著降低，提高宮頸癌篩查結(jié)果的敏感度及陰性預(yù)測值。因此，高危型HPV基因檢測聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢測成為公認(rèn)的宮頸癌篩查的最優(yōu)手段。也有研究通過3年的隨訪比較HPV檢測和細(xì)胞學(xué)篩查對于宮頸癌預(yù)測能力的研究，發(fā)現(xiàn)在陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值方面對于CIN2陽性的預(yù)測能力均為HPV檢測高，適合作為首選初篩方法［11］。另外，HPV分型檢測尤其是HPV 16/18型分型檢測，對于宮頸癌的陽性預(yù)測價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)提示意義重大。2015年，美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)ASCCP（the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）新版宮頸癌篩查指南［12］明確推薦，對行cobasRHPV檢測，HPV16/HPV18陽性的女性需進(jìn)行陰道鏡檢查，而其他高危型HPV陽性的女性應(yīng)進(jìn)行隨后的細(xì)胞學(xué)檢查。

1.2.2HPV檢測對指導(dǎo)篩查間隔和臨床處理的意義

對女性而言，只有持續(xù)感染高危型HPV、并整合到宿主細(xì)胞基因才可能導(dǎo)致宮頸癌變［13］，此過程較緩慢。對于年輕女性，即使感染了HPV也因時(shí)間短而很少發(fā)展成CIN2陽性，而大部分一過性感染或LSIL均可以通過患者自身免疫清除。太早或太密集的宮頸癌篩查存在弊端，包括過度診療、對患者精神心理造成壓力、醫(yī)療資源巨大浪費(fèi)甚至影響生育等。因此，2015年ASCCP宮頸癌篩查共識(shí)推薦：基于年齡分組進(jìn)行HPV檢測。對年齡＜21歲女性，無論是否有性生活，均不進(jìn)行宮頸癌篩查，因?yàn)檫@些女性罹患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)非常低（＜20歲被診斷為宮頸癌的病例僅0.1%）；鑒于HPV檢測敏感性高而特異性較細(xì)胞學(xué)低，建議21～29歲婦女不以HPV檢測作為篩查首選，可采取每3年1次的細(xì)胞學(xué)檢查（減少HPV檢測陽性帶來的不必要的診療及心理負(fù)擔(dān)）；對30～65歲的婦女，優(yōu)先選擇高危型HPV檢測和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測，每5年1次，也可選擇每3年1次細(xì)胞學(xué)檢查；對＞65歲的婦女，若常規(guī)宮頸癌篩查陰性（指在過去10年內(nèi)連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)檢查陰性，或高危型HPV檢測和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查2次陰性，且最近1次篩查是在5年之內(nèi)）或近20年內(nèi)無CIN2陽性病史，應(yīng)停止所有宮頸癌篩查。

而對于特殊人群，包括既往CIN 2、3甚至有宮頸癌病史患者、HIV感染、免疫缺陷、宮內(nèi)己烯雌酚暴露、HPV垂直傳播者則應(yīng)加大HPV篩查頻率。對于HIV感染患者［14］，除做每年1次細(xì)胞學(xué)篩查外，還建議行HPV分型檢測并追蹤隨訪。對于有CIN 2陽性病史的女性則術(shù)后應(yīng)至少隨訪20年，無論有無做過子宮全切術(shù)，即使超過65歲。反之，對于因良性病變而行子宮全切者，沒有CIN2陽性病史，常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查和HPV檢測應(yīng)完全停止。

1.2.3HPV檢測對于宮頸病變術(shù)后隨訪的意義目前，宮頸HSIL治療方法仍以宮頸錐切術(shù)為主，包括宮頸冷刀錐切或環(huán)形電極切除術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）。術(shù)后隨診發(fā)現(xiàn)部分CIN復(fù)發(fā)和殘存，多數(shù)治療失敗發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)。除CIN復(fù)發(fā)外，遠(yuǎn)期宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也遠(yuǎn)高于正常對照人群。復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括生物學(xué)因素（高危型HPV感染、HIV感染等）、切緣陽性、細(xì)胞核有絲分裂、巨噬細(xì)胞浸潤以及病變累及宮頸管腺體、年齡較大、性生活過早、多個(gè)性伴、早絕經(jīng)、吸煙等。研究認(rèn)為［15］，HPV16、HPV18型感染、同一高危亞型持續(xù)感染及HPV多重感染是復(fù)發(fā)的高危因素，且術(shù)后高危型HPV轉(zhuǎn)陰或持續(xù)陽性可以早期預(yù)測治療成功或失敗。一項(xiàng)研究［16］對238例行錐切術(shù)治療的HSIL患者觀察后發(fā)現(xiàn)，若HSIL患者錐切術(shù)后存在HPV多重感染和同一亞型持續(xù)感染，則提示病變復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高；而術(shù)后18個(gè)月內(nèi)HPV轉(zhuǎn)陰者則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。另一項(xiàng)研究［17］回顧性分析了行LEEP手術(shù)、病理學(xué)診斷為HSIL切緣有病灶累及的404例患者，術(shù)后12個(gè)月內(nèi)液基細(xì)胞學(xué)、高危型HPV DNA進(jìn)行隨訪，術(shù)后1年18.7%可出現(xiàn)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查再次異常和/或HPV再次感染或復(fù)發(fā)，51.1%的患者宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可持續(xù)異常和/或HPV持續(xù)感染，對于HSIL且LEEP術(shù)后切緣累及的患者，術(shù)后復(fù)查液基細(xì)胞學(xué)和/或高危型HPV DNA可成為聯(lián)合檢測方法，為二次手術(shù)提供依據(jù)。不過，這些結(jié)論尚需更多大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)的論據(jù)支持，若結(jié)合其他生物學(xué)指標(biāo)的檢測結(jié)果，將會(huì)增加其預(yù)測的精準(zhǔn)度。

1.2.4HPV檢測對宮頸良性病變的提示意義高危型HPV感染是宮頸癌的主要致病因素。陰道炎是影響生育年齡女性陰道環(huán)境平衡的常見原因［18］，其中，細(xì)菌性陰道?。˙acterial vaginosis，BV）最常見。然而，HPV感染與BV之間的關(guān)系尚不明確。有研究［6］對3502名女性進(jìn)行HPV、BV、支原體、衣原體和TCT檢測，數(shù)據(jù)顯示BV感染多發(fā)生在HPV陽性婦女，而HPV感染也傾向于發(fā)生在BV陽性的女性，CIN和宮頸癌發(fā)生主要在HPV/BV陽性和HPV與BV陽性組。提示HPV感染與BV可能具有一致性或協(xié)同效應(yīng)，HPV與BV可能增加CIN和宮頸癌的發(fā)病率，HPV感染、宮頸癌的發(fā)生可能與陰道黏膜乳酸桿菌減少、陰道菌群失調(diào)相關(guān)。此外，有報(bào)道［19］推測支原體感染可能是高危型HPV持續(xù)感染的因素，而高危型HPV感染導(dǎo)致的宮頸組織病理損害程度是宮頸性不孕不可忽視的因素。也有持相反觀點(diǎn)的研究結(jié)論，在對比了感染BV、需氧菌陰道炎、念珠菌性陰道炎及滴蟲性陰道炎的患者與高危型HPV感染情況之后，認(rèn)為陰道環(huán)境不平衡與高危型HPV感染沒有顯著相關(guān)性［20］。綜上，HPV與部分宮頸良性病變可能具有協(xié)同性與一致性。

2　HPV檢測在其他部位病變的臨床意義

2.1HPV檢測在外陰、陰道、肛周、陰莖病變的臨床意義

高危型HPV除引起宮頸癌外，大多數(shù)肛周和部分外陰、陰道、陰莖的癌也與HPV感染相關(guān)［21-22］。目前HPV分子檢測在宮頸病變以外的病變中，尚無明確推薦的篩查方法或指南，但對不同部位HPV檢測的陽性結(jié)果，可能對其病變甚至癌變有一定的提示意義。HPV分子檢測在提示患者肛門癌的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，用處有限；但建議P16免疫組織化學(xué)染色用于組織活檢標(biāo)本，可以提示鱗狀上皮不典型增生即癌前病變的程度。

此外，對于男性外生殖器及肛周等部位的HPV檢測，還可以對其性伴侶感染HPV有預(yù)防和提示作用。原因是男性雖然也發(fā)生HPV感染，但其外生殖器及其周邊等部位的HPV相關(guān)腫瘤卻非常罕見，針對男性HPV感染的檢測和研究，對女性宮頸癌的發(fā)生機(jī)制和防御的研究也非常有益。

2.2HPV檢測在食管病變及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的臨床意義

部分食管癌及癌前病變中存在HPV感染。食管癌高發(fā)地區(qū)的HPV感染率常與食管癌發(fā)病率呈正比，推測HPV可能是食管癌的一個(gè)重要致癌因素。檢測和干預(yù)食管HPV有可能降低食管癌發(fā)病或減少復(fù)發(fā)。而對于HNSCC，盡管早期5年生存率可以＞80%，但是大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此時(shí)5年生存率驟降到40%以下，而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者則5年生存率不到20%。部分HPV陽性的HNSCC患者對放療反應(yīng)良好。所以，及時(shí)檢測和發(fā)現(xiàn)HPV陽性的HNSCC［3，23-24］對提高患者的生存率具有重大意義。近年來，口咽部位與HPV相關(guān)的癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢，越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視，HPV檢測被推薦用于口咽鱗狀細(xì)胞腫瘤的預(yù)后評價(jià)指標(biāo)［25］。

3　總結(jié)與展望

HPV感染在人體可以導(dǎo)致多器官的良性及惡性病變，可見HPV檢測和篩查的重要性。疫苗在疾病預(yù)防中發(fā)揮重要的作用：2006實(shí)施疫苗接種以來，幾乎所有未感染過HPV16和HPV18的女性均受到了疫苗的保護(hù)，沒有發(fā)生CIN［26］（對HPV疫苗效果的評價(jià)也離不開對HPV的檢測，這也是HPV檢測重要臨床意義的一面）；但是，目前所有疫苗只能覆蓋少數(shù)HPV亞型，且預(yù)防接種范圍有限、接種人群依從性差，不能夠作為HPV相關(guān)疾病的主要預(yù)防手段。所以，HPV篩查還應(yīng)放在疾病預(yù)防、控制的首位。我們期待后續(xù)更多的研究出現(xiàn)，制備出更多更好的HPV疫苗，適用于各個(gè)系統(tǒng)、各個(gè)亞型HPV感染的預(yù)防。

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Research progress about clinical significance of HPV detection

LIHongwei1YE Fang2
1.Department of Pathology，the Affiliated Beijing Chuiyangliu Hospital of Tsinghua University，Beijing 100022，China；2.Departmentof Hematology，the Affiliated Beijing Chuiyangliu Hospitalof Tsinghua University，Beijing 100022，China

Human papillomavirus（HPV）is themost common sexually transmitted virus of the world，at present，what have the most closely relationship with HPV and is studied most are the warts and the cancer of cervix.With the increase of its infection universality，the close relationship between HPV and the lesion or even cancer occur in many other parts of the body were found and caused concern.Early detected the HPV infection，so as to inhibit the disease under control，has become a task priority ofmedical diagnosis and treatment.The clinical significance of HPV testing is self-evident，the research progress of the clinical significance about HPV detection were reviewed in this paper.

Human papillomavirus；Detection；Clinical significance；Cancer

R373

A

1673-7210（2016）06（c）-0058-04

李紅威（1984.6-），女，碩士；研究方向：婦產(chǎn)病理。

葉芳（1973.9-），女，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師，清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院血液科主任；研究方向：血液病的基礎(chǔ)和臨床研究。

（2016-03-17本文編輯：任念）