抑郁癥與睡眠障礙共病研究

翟曉杰 王帆 劉彥隆 康毅敏 柴新麗, 李存保

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特，010110； 2.北京回龍觀醫(yī)院，北京，100096； 3.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，溫州，325035)

抑郁癥與睡眠障礙共病研究

翟曉杰1，2王帆2劉彥隆3康毅敏2柴新麗1,2李存保1

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特，010110； 2.北京回龍觀醫(yī)院，北京，100096； 3.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，溫州，325035)

抑郁癥是與睡眠障礙相關(guān)的最常見的精神疾病。約80%的抑郁癥患者存在睡眠問題。本文在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，對抑郁癥睡眠障礙的腦電圖監(jiān)測、神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制與治療方面的研究進(jìn)行綜述。

抑郁癥；睡眠障礙；共病

抑郁癥是一種常見的精神障礙，世界衛(wèi)生組織根據(jù)DSM-IV診斷評估顯示，發(fā)達(dá)國家抑郁癥患病率為14.6%，發(fā)展中國家為11.1%[1]。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，生活壓力加大，抑郁癥的發(fā)病率也逐年上升。睡眠障礙是抑郁癥最常見的臨床表現(xiàn)，80%的抑郁癥患者存在睡眠障礙[2]。其主要表現(xiàn)為：入睡困難、早醒、睡眠呼吸暫停以及總睡眠時間減少和頻發(fā)噩夢等[3]。

抑郁癥和睡眠障礙常共患發(fā)生，流行病學(xué)分析表明，抑郁癥患者出現(xiàn)睡眠異常的頻率高于正常人群，表現(xiàn)睡眠障礙的人發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險也高于正常人群[4]。研究抑郁癥和睡眠障礙共病對防治和患者生活質(zhì)量的改善都十分重要。

1 抑郁癥和睡眠障礙

1.1 共病 睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea，OSA)、不寧腿綜合癥(Restless Legs Syndrome，RLS)、嗜睡癥等睡眠障礙，在抑郁癥患者中比在正常人群中更為常見[5]。OSA疾病中大約有2.4%的男性和5.2%的女性共患抑郁癥[6]。研究發(fā)現(xiàn)，大約26%抑郁癥患者可出現(xiàn)RLS癥狀，因此認(rèn)為抑郁癥是RLS的危險因素。一項電話調(diào)查顯示，大約50%的精神疾病并發(fā)RLS[7]。Ohayon等人的調(diào)查顯示，正常人群中抑郁癥的發(fā)病率為6.4%，而在發(fā)作性嗜睡癥的患者中抑郁癥發(fā)病率可高達(dá)19.2%[8]。

1.2 腦電圖 睡眠傳統(tǒng)上分為兩個階段，快眼動期(Rapid Eye Movment，REM)和非快眼動睡眠期(Non-rapid Eye Movment，NREM)。NREM期又可分為1、2、3、4期，其中3、4期合稱慢波睡眠期(Slow Wake Sleep，SWS)[9]。15%～35%的抑郁癥患者嗜睡，主要的睡眠腦電圖改變包括：1)睡眠的連續(xù)性減弱(睡眠潛伏期延長、睡眠覺醒增多、清晨早醒)；2)REM期睡眠周期增多；3)NREM期睡眠變化(SWS睡眠減少)[10]。抑郁癥與深睡眠也密切相關(guān)，睡眠障礙越重深睡眠越少。通常，抑郁癥患者出現(xiàn)整晚NREM期SWS時程異常、第一個NREM期慢波波幅降低、慢波睡眠的高峰移到第二個睡眠周期的癥狀。因此，推測抑郁癥患者存在SWS調(diào)控障礙。一項針對無藥物依賴的抑郁癥患者連續(xù)3周的睡眠腦電圖研究顯示，REM睡眠潛伏期減少、睡眠連續(xù)性減弱和NREM期睡眠改變，這可以作為抑郁癥患者睡眠的特征性變化[11]。同樣，對青少年抑郁癥患者的腦電圖研究發(fā)現(xiàn)，與正常青少年相比，青少年抑郁癥患者REM期睡眠明顯減少，這支持了將睡眠腦電圖改變作為抑郁癥生物標(biāo)志的觀點[12]。相反，也有研究指出抑郁癥和睡眠障礙之間不存在相關(guān)關(guān)系，Kupfer等人發(fā)現(xiàn)，漢密爾頓抑郁量表評分和REM潛伏期之間不相關(guān)[13]。Goetz等人的抑郁癥病例-對照研究則認(rèn)為，睡眠腦電圖和抑郁癥之間不相關(guān)[14]。

綜上，雖然抑郁癥和睡眠障礙關(guān)聯(lián)的腦電研究還存在爭議，但就目前所知，二者之間有著不可分割的關(guān)系，而且需要更為詳細(xì)的腦電圖研究明確抑郁癥和睡眠障礙之間的聯(lián)系。抑郁癥和睡眠障礙之間有著密切的相關(guān)性，關(guān)注抑郁癥和睡眠障礙共患的腦電研究尤為重要。

2 抑郁癥睡眠障礙的生物學(xué)機(jī)制

2.1 內(nèi)分泌系統(tǒng) 下丘腦-垂體-腎上腺軸過度興奮是抑郁癥和睡眠障礙的標(biāo)記之一[15]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌因素在抑郁癥睡眠障礙的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用，例如：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇[16]。觀察顯示，抑郁癥患者在急性發(fā)作期皮質(zhì)醇和促腎上腺激素水平顯著上升，且使用CRH拮抗劑的年輕抑郁癥患者與正常人群相比表現(xiàn)出晨起皮質(zhì)醇分泌減少的癥狀[17]。皮質(zhì)醇水平升高時，抑郁癥患者覺醒頻率減少，因此，使用CRH拮抗劑可以使抑郁癥患者的睡眠趨于正常化[11]。一項血清皮質(zhì)醇水平和睡眠抑郁的研究也表明，皮質(zhì)醇水平和Beck抑郁量表的評分呈正相關(guān)[18]。24小時尿皮質(zhì)醇水平升高也可見于抑郁睡眠障礙，血皮質(zhì)醇水平的升高與抑郁復(fù)發(fā)的危險增加有關(guān)[19]。

生理狀態(tài)下，褪黑素(Melatonin，MT)與睡眠節(jié)律密切相關(guān)。MT受體亞型與特異性受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，啟動相應(yīng)的信號傳導(dǎo)影響神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而影響神經(jīng)生物的節(jié)律，導(dǎo)致抑郁情緒和睡眠障礙。抑郁癥睡眠障礙的患者血漿MT水平明顯降低，且睡眠節(jié)律紊亂的嚴(yán)重程度與血漿MT水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。這提示抑郁患者睡眠障礙可能與MT功能低下有關(guān)[20]。嗜睡癥的特點是不可抗拒的睡眠發(fā)作。嗜睡癥除了改變REM期睡眠，還會引起下丘腦分泌素紊亂[15]。神經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦分泌素分布廣泛，包括邊緣結(jié)構(gòu)、藍(lán)斑和中縫核。由于藍(lán)斑和中縫核參與調(diào)節(jié)情緒和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，所以認(rèn)為抑郁癥和嗜睡癥存在共同的發(fā)病因素[15]。由此可見，內(nèi)分泌系統(tǒng)在抑郁癥和睡眠障礙的發(fā)病中起到了重要作用。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)中，抑郁癥與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)密切相關(guān)。多種抗抑郁劑均通過5-HT介導(dǎo)發(fā)揮作用。5-HT參與睡眠周期的調(diào)節(jié)，且5-HT的活性降低有利于膽堿能神經(jīng)元活化，并且介導(dǎo)REM期睡眠[21]。既往研究表明，慢波睡眠的啟動和抑郁患者腦脊液中5-HT的主要代謝產(chǎn)物5-羥吲哚醋酸的水平有關(guān)[22]。睡眠中REM期開始時，去甲腎上腺素和多巴胺的活性減少，而膽堿能的活性增加[23]。膽堿能快眼動睡眠誘導(dǎo)試驗發(fā)現(xiàn)，睡前給予抑郁癥患者膽堿酯酶抑制劑，可以降低抑郁癥患者的睡眠潛伏期，這提示了抑郁癥患者中樞膽堿能敏感性增高[24]。5-HT活性的下降、膽堿能的增強(qiáng)、抑郁癥睡眠潛伏期延長和REM期活動增強(qiáng)的一致性，表明抑郁癥和睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。OSA是一種在睡眠時發(fā)生呼吸暫停的睡眠障礙。據(jù)推測，抑郁癥患者多巴胺水平的降低可能會使氣道的肌肉擴(kuò)張，是合并OSA可能的機(jī)制，但是抗抑郁劑的使用并沒有改善OSA因而解釋未得到證實[25]。

2.3 基因遺傳多態(tài)性 睡眠障礙和抑郁癥之間的親密關(guān)系還表現(xiàn)在控制生物節(jié)律的基因水平上。晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)被定位于視交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus，SCN)和下丘腦的同步控制。研究發(fā)現(xiàn)與SCN相互作用的基因是對睡眠也有重要作用的時間基因，而時間基因在抑郁癥患者中具有多態(tài)性。因此，從最初的睡眠障礙到抑郁的發(fā)生有相關(guān)性[26]。其它與抑郁相關(guān)的基因是單胺氧化酶A和多巴胺啟動子基因多態(tài)性，后者同嚴(yán)重失眠和西酞普蘭治療抑郁的副作用有正相關(guān)性[27]。

一項對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，基因miRNA-182，可以編碼晝夜節(jié)律的內(nèi)源性調(diào)節(jié)。研究顯示，抑郁癥患者血清中存在miRNA-182表達(dá)，由于rs76481776T等位基因單核苷酸變換的多態(tài)性，導(dǎo)致premiRNA-182出現(xiàn)不成熟表達(dá)，由此產(chǎn)生睡眠-覺醒周期紊亂[28]。這一機(jī)制已被提議作為抑郁癥患者發(fā)生睡眠障礙的原因之一。由此可見，在基因遺傳多態(tài)性與表觀遺傳學(xué)水平上也表明抑郁癥和睡眠障礙存在聯(lián)系。

3 抑郁癥睡眠障礙的治療

3.1 藥物治療 對抑郁癥患者失眠治療的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比苯二氮卓類受體激動劑組可改善患者的晝夜節(jié)律和睡眠質(zhì)量[29]。鎮(zhèn)靜抗抑郁藥物如米氮平、三甲丙咪嗪、阿米替林，經(jīng)常在臨床上用于治療抑郁癥患者的睡眠問題，但是沒有確切的證據(jù)表明可以被長期使用[30]。曲唑酮發(fā)揮抗抑郁作用是通過抑制5-HT2A和5-HT2C受體來實現(xiàn)的，但是在一小部分人的使用中也發(fā)現(xiàn)有一定的鎮(zhèn)靜催眠和抗膽堿的功能[31]。另外一種抗抑郁藥阿戈美拉汀是MT，MT1和MT2受體激動劑和5-HT2C受體拮抗劑，可以通過提高抑郁癥患者的睡眠效率達(dá)到改善睡眠質(zhì)量的效果，并且可以增加SWS期和NREM期時長[32]。

3.2 認(rèn)知行為治療 一項進(jìn)行了行為干預(yù)和刺激睡眠控制指令的治療發(fā)現(xiàn)，該行為認(rèn)知療法包括改變對失眠的認(rèn)知和糾正睡眠失調(diào)的信念，這些措施被認(rèn)為可以有效改善抑郁癥患者的睡眠[29]。Manber等人也發(fā)現(xiàn)通過改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能，可以干預(yù)和影響睡眠的行為和信念(自殺觀念、自尊)，這些都被認(rèn)為可以進(jìn)一步改善患者的抑郁狀態(tài)[33]。對于抑郁癥的治療也可以調(diào)節(jié)睡眠，改善睡眠障礙。

3.3 無抽搐電休克治療 無抽搐電休克治療(Electroconvulsive Therapy，ECT)是指通過注射適量肌肉松弛劑，利用一定量的電流刺激大腦引起患者意識喪失，從而達(dá)到治療各種精神疾病目的的方法[34]。近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，ECT治療重性抑郁癥的效果已經(jīng)超越抗抑郁癥的藥物。并且通過分析抑郁癥患者的多導(dǎo)睡眠圖發(fā)現(xiàn)，ECT可以增加抑郁癥患者的總睡眠時間，抑制REM期睡眠[35]。目前關(guān)于ECT治療抑郁癥睡眠障礙的研究資料還不充足，需要進(jìn)一步做深入的探討。

4 展望

抑郁癥共患睡眠障礙嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，也給治療帶來了巨大的問題。神經(jīng)生物學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)等其他學(xué)科已證實抑郁癥和睡眠障礙存在密不可分的關(guān)系。研究二者相關(guān)的發(fā)病機(jī)制和其發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，并尋找相關(guān)的影響因素和治療手段，降低抑郁癥和睡眠障礙的發(fā)生率，對促進(jìn)患者的身心健康有重要意義。

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Comorbidity Research of Depression and Sleep

Zhai Xiaojie1,2, Wang Fan2, Liu Yanlong3, Kang Yimin2, Cai Xinl1,2, Li Cunbao1

(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot, 010110; 2.BeijingHuiLongGuanHospital,Beijing, 100096;3.WenzhouMedicalCollegePharmacySchool,Wenzhou, 325035)

Among all psychiatric disorders，depression is the most common problem correlated with sleep disorder.It is estimated that 80% depressive patients suffer from sleep problems.This review focuses on the electroencephalogram，neurobiological mechanisms and treatment of sleep disorders of depression.

Depression;Sleep disorder;Comorbidity

李存保,E-mail:licunbao5159@sina.com

R56;R749,4-1

A

2095-7130(2016)06-330-334