脾虛胃潰瘍動(dòng)物模型研究概況※

張　標(biāo)　錢會(huì)南

（北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京　100029）

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脾虛胃潰瘍動(dòng)物模型研究概況※

張標(biāo)錢會(huì)南*

（北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京100029）

摘要：脾虛是胃潰瘍發(fā)病或復(fù)發(fā)的根本因素，也是潰瘍發(fā)病、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)歸和愈合的關(guān)鍵因素。建立穩(wěn)定、可靠的動(dòng)物模型，是開展疾病相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究的重要基礎(chǔ)，目前脾虛胃潰瘍模型的復(fù)制主要是基于脾虛證候模型和胃潰瘍疾病模型兩者的結(jié)合。常用的方法有耗氣破氣加飲食失節(jié)結(jié)合醋酸浸蝕法、苦寒瀉下結(jié)合無水乙醇灌胃法、飲食偏嗜法、耗氣破氣結(jié)合藥物誘導(dǎo)法，以及幽門螺桿菌感染等方法建立脾虛胃潰瘍動(dòng)物模型。

關(guān)鍵詞：脾虛證；胃潰瘍；動(dòng)物模型；綜述

胃潰瘍是一種由多種因素引起的累及胃黏膜肌層的壞死性缺損病變，是消化系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，臨床主要以經(jīng)常性的胃脘部疼痛為主癥，且反復(fù)發(fā)作[1]。《外臺(tái)秘要·心痛方》記載：“足陽明為胃之經(jīng)，氣虛逆乘心而痛，謂之胃心痛。”李東垣強(qiáng)調(diào)脾胃虛弱，生發(fā)之氣不升是導(dǎo)致胃脘痛的主要病機(jī)。中醫(yī)認(rèn)為脾為氣血生化之源和后天之本，脾虛“運(yùn)化失職，化生不足”可導(dǎo)致機(jī)體抵抗能力下降。機(jī)體在脾虛狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)胃黏膜防御能力降低和胃黏膜細(xì)胞的持續(xù)微損傷，在內(nèi)、外因各種因素作用下致使?jié)兊男纬苫驈?fù)發(fā)。因此，脾虛是胃潰瘍發(fā)病或復(fù)發(fā)的根本因素，也是潰瘍發(fā)病、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)歸和愈合的關(guān)鍵因素[2]。臨床實(shí)踐中，通過使用健胃運(yùn)脾的方藥，對(duì)消化性潰瘍的治療和防止復(fù)發(fā)都有良好的效用。證病結(jié)合模型，就是依據(jù)現(xiàn)代中醫(yī)臨床辨證和辨病相結(jié)合的特點(diǎn)，在同一動(dòng)物體上同時(shí)復(fù)制疾病和證候，形成“XX (證)型XX病模型”，這一方法在中醫(yī)臨床和中醫(yī)基礎(chǔ)研究之間架起了橋梁，使臨床病理、藥理能得到直接、準(zhǔn)確的闡明[3]。本文就近年來脾虛胃潰瘍病證結(jié)合模型的建立作一概述，旨為今后進(jìn)一步開展相關(guān)研究提供幫助。

1脾虛證模型及胃潰瘍模型的建立

1.1脾虛證模型的建立自1979年北京師范大學(xué)運(yùn)用大黃煎劑復(fù)制脾虛動(dòng)物模型以來，脾虛證動(dòng)物模型的研究不斷發(fā)展和深入，造模方法種類多樣?？嗪疄a下法根據(jù)“苦寒之藥損其脾胃”，常用大黃、番瀉葉、大承氣湯等苦寒瀉下藥物，致脾胃虛弱。破氣耗氣法由苦寒瀉下法演變而成，依據(jù)脾虛忌下，常用厚樸三物湯或小承氣湯等破氣降氣之品，耗氣破氣而造成脾虛證。“飲食勞倦則傷脾”“勞則氣耗”，勞倦一般有溫水游泳法、震蕩器震蕩法、跑步機(jī)跑步法等，饑飽失常法常采取“飽食-禁食”循環(huán)的方法[4]。勞倦過度和饑飽失常常作為復(fù)合因素造模的輔佐因素。“味過于酸，肝氣以津，脾氣乃絕”，彭成等[5]采用飲食偏嗜法復(fù)制脾虛證動(dòng)物模型，除出現(xiàn)典型的脾虛癥狀表現(xiàn)，亦見胃腸病理損害。

中醫(yī)證的形成常涉及多個(gè)方面，現(xiàn)代脾虛造模時(shí)常使用多因素或多途徑造模，如勞倦過度合并饑飽失常法、耗氣破氣合并饑飽失常法、苦寒瀉下合并勞倦過度法等等，從而解決造模因素單一的問題，使模型更加接近臨床實(shí)際[6]。

1.2胃潰瘍模型的建立藥物、應(yīng)激、激素，心理因素及不良生活習(xí)慣均可引起潰瘍的發(fā)生。根據(jù)胃潰瘍的發(fā)病機(jī)制，常用的實(shí)驗(yàn)胃潰瘍模型的建立有應(yīng)激法、幽門結(jié)扎發(fā)、高濃度乙醇灌胃法、醋酸浸蝕法、藥物誘導(dǎo)法等。

應(yīng)激法通過對(duì)機(jī)體心理和生理的刺激，使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高，血管收縮，引起粘膜缺血缺氧，抵抗力下降。副交感神經(jīng)-垂體-腎上腺系統(tǒng)興奮性升高，引起胃酸、胃蛋白酶和胃泌素分泌增加，從而引起應(yīng)激性潰瘍。水浸-束縛應(yīng)激模型作為應(yīng)用非常廣泛的一種急性潰瘍模型有其明顯的優(yōu)點(diǎn)，所需實(shí)驗(yàn)設(shè)備十分簡單，模型制備簡便，易于復(fù)制，且潰瘍發(fā)生率高。幽門結(jié)扎可造成胃液在胃內(nèi)潴留，胃酸和胃蛋白酶等損傷胃黏膜，攻擊因素增強(qiáng)，防御能力減弱，引起急性潰瘍，嚴(yán)重時(shí)可形成穿孔。過度飲酒能夠?qū)е孪晕笣?，飲酒的時(shí)間長短及酒精的濃度與胃黏膜的損傷程度密切相關(guān)。用無水乙醇給大鼠灌胃，可直接破壞了胃黏膜屏障，引起胃黏膜明顯損傷，另外乙醇還可以刺激胃劇烈蠕動(dòng)，引起機(jī)械性胃損傷[7]。醋酸法直接以醋酸浸蝕造成胃壁組織損傷，在受損傷部位形成深可涉及胃壁各層組織的圓形或橢圓形潰瘍。此外，某些藥物如阿司匹林、消炎痛和利血平等非甾體抗炎藥能抑制胃粘膜環(huán)氧化酶，使前列腺素合成減少，致胃粘膜細(xì)胞屏障機(jī)能減弱，攻擊因素增強(qiáng)而誘發(fā)潰瘍。盧文麗等[8]對(duì)比水浸拘束、醋酸、磷酸組胺、消炎痛、利血平、乙醇6種方法復(fù)制胃潰瘍動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)不同造模方法的胃潰瘍模型小鼠存在各自的證候特點(diǎn)。

2脾虛胃潰瘍模型的復(fù)制

2.1苦寒瀉下結(jié)合冰醋酸法冰醋酸致胃潰瘍模型，主要是因?yàn)榇姿釗p傷局部組織，引起微循環(huán)障礙局部缺血，破壞胃黏膜的防御因素所致，潰瘍深而大，可涉及胃壁各層組織，與人類的慢性胃潰瘍極為相似[9]。

4℃生大黃100％濃度煎劑，每天6 ml/200 g，日2次給藥，灌藥當(dāng)日禁食，飲水不限，次日喂飼不限，造模14天。大鼠出現(xiàn)精神萎靡，被毛張開，食欲減退，體肌瘦削，體重減輕，腹瀉脫肛，動(dòng)作遲緩無力，成群倦臥，毛疏散豎立等脾虛表現(xiàn)。然后，將脾虛大鼠禁食不禁水16 h，乙醚麻醉下開腹，暴露胃，用自制小夾將一直徑為5 mm、長為3 cm塑料管，緊貼于胃前壁小彎側(cè)，向管內(nèi)注入1 ml 100％濃度冰醋酸，60 s后，吸出剩余冰醋酸，將塑料管拿開，用生理鹽水擦拭潰瘍面，用大網(wǎng)膜包裹，將胃回納入腹腔，縫合腹腔。術(shù)后禁食禁水24 h。造模成功后，用香砂六君子湯進(jìn)行治療10 d，潰瘍指數(shù)明顯減少，IL-2水平、脾胸腺指數(shù)提高，增強(qiáng)胃黏膜防御因子，削弱攻擊因子從而達(dá)到抗?jié)冏饔?。黃秋云等[10]采用“苦寒瀉下結(jié)合冰醋酸法”法建立大鼠脾虛胃潰瘍模型，光鏡觀察：模型組黏膜中斷，潰瘍處黏膜缺損大，局部腺體完全被破壞，見大量炎性細(xì)胞浸潤及炎性滲出物。與正常組相比，模型組血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性明顯降低，血清丙二醛（MDA）含量明顯升高。趙素賢等用“耗氣破氣結(jié)合醋酸法”[11，12]，以厚樸三物湯為致虛藥建立大鼠脾氣虛模型，造型后第10d用醋酸浸蝕從而建立脾虛胃潰瘍大鼠模型。陳天娥等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層、海馬、特別是下丘腦等部位的神經(jīng)元合成及分泌SST、SP、VIP和IL-2的活性在脾虛、脾潰模型中均增強(qiáng)。提示高級(jí)神經(jīng)中樞也參與了脾虛和脾虛合并胃潰瘍過程的調(diào)節(jié)。

醋酸法胃潰瘍模型重復(fù)性好，方法可靠，且與人類的慢性胃潰瘍發(fā)生機(jī)制及病理組織學(xué)形態(tài)極為相似，因此在篩選治療慢性胃潰瘍藥物、觀察藥物治療效果方面有著廣泛應(yīng)用。但手術(shù)操作易發(fā)生感染、出血等并發(fā)癥，對(duì)實(shí)驗(yàn)人員有著較高要求，難以進(jìn)行大樣本實(shí)驗(yàn)。

2.2耗氣破氣結(jié)合藥物誘導(dǎo)法消炎痛可以抑制胃黏膜環(huán)氧化酶，減少前列腺素合成，導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞屏障機(jī)能減弱，胃酸分泌增多，引發(fā)嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，從而誘發(fā)潰瘍[14]。

姬愛冬等[15]用SD大鼠每日灌飼小承氣湯(大黃：厚樸：枳實(shí)=4∶5∶3)煎劑60 g/kg (20 ml/kg)，隔日半量進(jìn)食，自由飲水。15天后，大鼠禁食不禁水24 h，取消炎痛先溶解在5％的碳酸氫鈉溶液中，實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸鎦水稀釋成0.14％的濃度。以消炎痛20 mg/kg背部皮下注射，制成脾氣虛型胃潰瘍動(dòng)物模型。脾虛型胃潰瘍大鼠造模后有不同程度的胃腸運(yùn)動(dòng)遲緩，從而出現(xiàn)胃腸脹氣等脾虛癥狀。健中愈瘍片能夠明顯改善脾氣虛證胃潰瘍患者的中醫(yī)臨床癥狀，對(duì)于脾氣虛證胃潰瘍患者具有較好的治療效果。

藥物造模所形成的潰瘍其發(fā)生機(jī)制明確，但潰瘍較淺表，多發(fā)生在黏膜上皮層，難以到達(dá)肌層，與人類典型的胃潰瘍病變差距較大，因此多用于抗?jié)兯幬锖臀笣儼l(fā)病學(xué)的研究。

2.3苦寒瀉下結(jié)合乙醇法乙醇引起胃黏膜損傷與多種因素有關(guān)，如減少胃黏膜中前列腺素、氨基己糖含量，降低胃黏膜血流量，減小胃黏膜跨膜電位差，破壞主細(xì)胞，減少黏液分泌，引起胃黏膜微循環(huán)障礙，破壞胃黏膜屏障完整性等，繼而誘發(fā)胃潰瘍[16]。

張泓、栗艷梅等人[17，18]采用大黃苦寒瀉下法建立脾虛動(dòng)物模型：200％的大黃濃縮液4℃灌胃（1 ml/100 g）每天2次，連續(xù)14 d。觀察大鼠體質(zhì)量、食量、飲水、毛色、大便、精神狀態(tài)、行為等變化脾虛造模成功后：大鼠禁食24 h，用灌胃針將無水乙醇注入大鼠胃內(nèi)，注入劑量0.6 ml/100 g。模型組大鼠胃黏膜損傷明顯，可見明顯壞死和較大的破損、脫落，胃黏膜下可見大量炎性細(xì)胞浸潤。說明無水乙醇灌胃導(dǎo)致胃黏膜損傷，造模成功。李鐵浪等[19]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯與艾灸均能明顯上調(diào)TFF1、TFF2、ERK1/2及PCNA的表達(dá)水平，進(jìn)而到達(dá)加強(qiáng)黏膜損傷后增殖修復(fù)的效應(yīng)。張潔等[20]用耗氣破氣加飲食失節(jié)結(jié)合無水乙醇灌胃復(fù)制胃潰瘍脾虛模型，與空白組對(duì)照，模型組大鼠血清SOD、CAT水平降低，MDA水平升高。

無水乙醇灌胃模擬過度飲酒對(duì)胃黏膜的損害，制作方便，重復(fù)性好，與人類胃潰瘍在外形、組織學(xué)特點(diǎn)、愈合和復(fù)發(fā)過程相類似，但有一定的動(dòng)物死亡率。

2.4飲食偏嗜法“過食酸味”造成大鼠脾虛，同時(shí)醋酸灌胃可刺激胃粘膜導(dǎo)致胃潰瘍甚至胃出血，從而建立大鼠醋酸胃潰瘍脾虛模型。

鄔燕文等[21]每天給予大鼠食醋灌胃1 ml/100 g（10 ml/kg），每天1次，連續(xù)10天。大鼠后期攝食減少，出現(xiàn)明顯的精神萎靡、蜷縮、拱背、扎堆、咪眼、四肢不收，自主活動(dòng)減少，體重增長緩慢等典型脾虛癥狀。造模后大鼠腸道菌群ERIC-PCR指紋圖譜中條帶的位置及亮度與健康時(shí)期相比發(fā)生明顯變化。統(tǒng)計(jì)造模前后ERIC-PCR指紋圖譜中各條帶的出現(xiàn)率，發(fā)現(xiàn)500bp條帶在造模前后穩(wěn)定出現(xiàn)，出現(xiàn)率均高達(dá)90％以上，但條帶亮度與造模前相比卻明顯增強(qiáng)，給予不同中藥復(fù)方治療后，亮度均有不同程度的減弱恢復(fù)。孫虎等[22]采用“過食酸味加耗氣破氣”法建立脾虛胃潰瘍模型。厚樸三物加味湯隔日灌胃1次，連續(xù)4周，其中灌胃日禁食，隔日飽食喂養(yǎng)。4周后，大鼠每天灌胃給予食醋，斷續(xù)給食，2天飽食1天禁食，連續(xù)10 d。模型組大鼠出現(xiàn)精神萎靡、被毛張開、食欲減退、體肌瘦削、體質(zhì)量減輕、便溏脫肛、動(dòng)作遲緩無力，成群倦臥，毛疏散豎立等脾虛表現(xiàn)。血清MDA水平升高，NO、6-keto-PGF1α水平及SOD活性降低。加味黃芪建中湯反證治療胃潰瘍程度有所改善，各指標(biāo)恢復(fù)正常。

食醋灌胃法復(fù)制脾虛胃潰瘍模型，方法簡便易行，無需手術(shù)，可在一定程度上彌補(bǔ)手術(shù)建立脾虛胃潰瘍病癥結(jié)合模型的。

2.5幽門螺桿菌感染法單純幽門螺桿菌感染一般只會(huì)引起感染動(dòng)物的胃黏膜炎癥反應(yīng)，很少造成黏膜的破損或潰瘍，但幽門螺桿菌與潰瘍愈合后的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因此，目前多在動(dòng)物潰瘍模型的基礎(chǔ)上使動(dòng)物感染幽門螺桿菌，以建立幽門螺桿菌胃潰瘍模型。

楊麗彩等[23]首先以饑飽失常法建立Wistar大鼠脾虛證模型，又以醋酸浸漬法造成潰瘍病模型，再給大鼠灌服國際標(biāo)準(zhǔn)Hp菌株(SS1) 109 3次，造成Hp感染的脾虛型胃潰瘍大鼠模型。在末次感染40天后，13C呼氣試驗(yàn)顯示模型組大鼠85％感染幽門螺桿菌；尿素酶及Hp培養(yǎng)顯示模型組大鼠胃粘膜全部感染幽門螺桿菌，正常對(duì)照組無Hp感染。此方法可以成功的建立幽門螺桿菌感染脾虛胃潰瘍動(dòng)物模型，為臨床Hp相關(guān)性胃潰瘍的研究提供了較為理想的動(dòng)物模型。

3結(jié)語

隨著科學(xué)研究的發(fā)展，胃潰瘍實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造模方法也不斷改進(jìn)。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的建立脾虛證及胃潰瘍模型的方法較多。造模過程中對(duì)藥物的選擇、劑量的大小、時(shí)間的長短沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，而手術(shù)造模則對(duì)實(shí)驗(yàn)者要求較高，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于脾虛證和胃潰瘍的評(píng)價(jià)也缺乏統(tǒng)一規(guī)范。動(dòng)物模型的正確復(fù)制是實(shí)驗(yàn)成功的前提和基礎(chǔ)。脾虛證和胃潰瘍模型及病證結(jié)合模型的建立，為臨床脾虛胃潰瘍的研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，但動(dòng)物模型的復(fù)制與人類的實(shí)際發(fā)病情況還有一定差距，如何選擇符合中醫(yī)病因造模因子，完善和創(chuàng)新方法，使復(fù)制出的脾虛胃潰瘍病證結(jié)合模型更加符合臨床實(shí)際，仍是尚需努力的方向。

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Review on Animal Model of Spleen Deficiency Gastric Ulcer

ZHANG Biao, QIAN Huinan
(School of Preclinical Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

Abstract:Spleen deficiency is the underlying reason that leads to the onset or recurrence of gastric ulcer, and is also the key to its onset, recurrence, prognosis and rehabilitation.Establishing a stable and reliable animal model is an important basis for the development of disease related foundation and clinical research.The current copy of this animal model is mainly based on the combination of spleen deficiency syndrome model and gastric ulcer model.And common methods include: qi consumption and qi dissipation plus imbalanced diet with acetic acid etching, purgation due to bitter and cold medicine with ethanol gavage, diet preference, qi consumption and qi dissipation combined with drug induction, and Helicobacter pylori infection, etc.which were used to establish the animal model of spleen deficiency gastric ulcer.

Keywords：spleen deficiency syndrome; gastriculcer; animal models; review

收稿日期：（本文編輯：李海燕本文校對(duì)：李海燕2015-12-29）

*通訊作者：qhnan2013@sina.com

基金項(xiàng)目：※國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No：30171188）

doi:10.3969/j.issn.1672-2779.2016.07.068

文章編號(hào)：1672-2779（2016）-07-0143-03