胃癌晚期靶向治療研究進(jìn)展

劉　越　屈中玉　萬(wàn)里新

·臨床研究·

胃癌晚期靶向治療研究進(jìn)展

劉越屈中玉萬(wàn)里新

隨著醫(yī)療技術(shù)研究的深入，人們對(duì)抗體結(jié)構(gòu)及功能有了更深入的認(rèn)識(shí)，靶向消除或抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的治療技術(shù)正已為抗腫瘤的研究方向。目前，被批準(zhǔn)在臨床應(yīng)用的靶向藥物已有20多種，其主要通過(guò)靶向阻斷腫瘤細(xì)胞的血供和細(xì)胞信號(hào)通路，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的作用；在胃癌晚期患者中應(yīng)用靶向治療，能夠準(zhǔn)確作用于腫瘤病灶，阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，提高治療效果。

胃癌晚期；靶向治療；腫瘤干細(xì)胞；抗體

胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率占所有腫瘤的第3位，占消化道惡性腫瘤的首位[1]。早期胃癌因?yàn)椴≡钕鄬?duì)局限，可通過(guò)手術(shù)切除腫瘤達(dá)到治療目的，但晚期胃癌患者，只能通過(guò)藥物化療等保守治療方法進(jìn)行治療，且治療效果較差[2]。近年來(lái)，隨著腫瘤分子病理生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等的深入研究，靶向清除腫瘤干細(xì)胞（CSCs）已成為抗腫瘤治療的重要策略和研究發(fā)展方向，也為胃癌晚期患者治療帶來(lái)新的希望[3]。本文將通過(guò)對(duì)靶向藥物對(duì)胃癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑和靶向清除CSCs的策略進(jìn)行研究分析，為臨床腫瘤靶向治療提供借鑒。

1　靶向治療的優(yōu)點(diǎn)

靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，用標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別以明確的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的基因或基因譜，利于相應(yīng)的藥物直接與癌細(xì)胞相結(jié)合，并發(fā)生作用，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、存活的特異性細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)等通道，新生血管形成和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或促進(jìn)凋亡的抗腫瘤作用[4]。針對(duì)胃腸道腫瘤的靶向藥物抗體進(jìn)入機(jī)體后，與胃腸道腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合，可干擾癌細(xì)胞的通信傳導(dǎo)，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，有效抑制腫瘤的繁殖和擴(kuò)散，同時(shí)這些特異性抗體還能夠與腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物結(jié)合，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷力。靶向藥物抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力不亞于化療藥物，但其作用原理又與化療藥物具有本質(zhì)性的差別，靶向藥物不具有細(xì)胞毒性，其只針對(duì)靶向腫瘤細(xì)胞作用，對(duì)腫瘤周圍或機(jī)體其他細(xì)胞不具有殺傷力，對(duì)患者機(jī)體免疫力不造成損傷，也無(wú)毒副作用，是腫瘤治療的發(fā)展方向。

2　對(duì)腫瘤新生血管的靶向機(jī)制

腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移都需要腫瘤血管新生，腫瘤細(xì)胞可以分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體，提高血管通透性，促進(jìn)治療細(xì)胞的增殖和遷移；有目的性的干擾血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，可有效制止腫瘤的繁殖，達(dá)到控制腫瘤擴(kuò)散的目的[5]。某些靶向藥物可直接與VEGF抗體相結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖所需的營(yíng)養(yǎng)供給，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)Bevacizumab（Avastin）貝伐珠單抗（安維?。┦且环N人源性抗VEGF的單克隆抗體，是美國(guó)最早通過(guò)FDA審批的應(yīng)用于臨床的抑制腫瘤細(xì)胞血管生成的靶向藥物，它可以準(zhǔn)確的與胃癌腫瘤細(xì)胞VEGF結(jié)合，使其使其活性，利于腫瘤細(xì)胞的局限甚至加速其凋亡。Shah等曾研究[6]，將貝伐珠單抗與順鉑、多西他賽等化療藥物相結(jié)合應(yīng)用于胃癌患者，85%的患者腫瘤得到有效局限甚至消退，取得了良好臨床療效，且患者的藥物毒副作用并未加重，有效說(shuō)明了貝伐珠單抗在抗胃癌的靶向治療中的良好療效和安全性。目前，作用于腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向藥物除了貝伐珠單抗之外，還有索拉非尼與血管內(nèi)皮抑素等，但是患者均出現(xiàn)一些不適癥狀，這些不良反應(yīng)較難控制，降低了臨床應(yīng)用安全性，因此臨床應(yīng)用受到一定限制。

3　酪氨酸激酶抑制作用

酪氨酸蛋白激酶抑制劑可與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)發(fā)生結(jié)合，抑制細(xì)胞的磷酸化反應(yīng)，阻斷下游信號(hào)的傳輸，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。目前Gefitinib（Iressa）吉非替尼（易瑞沙）和Erlotinib （Tarceva）厄洛替尼（特羅凱）是臨床應(yīng)用最為廣泛的酪氨酸蛋白激酶抑制劑。EGFR作為胃癌治療效果及預(yù)后的標(biāo)志分子，在胃癌患者的表達(dá)中最為常用，其不僅與腫瘤的治療效果和預(yù)后有一定關(guān)系，同時(shí)與治療的惡性程度也有一定的關(guān)系。吉非替尼和厄洛替尼作為腫瘤靶向治療的二線藥物，對(duì)治療的抑制作用顯而易見(jiàn)，國(guó)外有學(xué)者將吉非替尼聯(lián)合順鉑化療胃癌患者，與單純化療相比，靶向治療患者的3年生存率高于單純化療患者，用藥期間不良反應(yīng)未見(jiàn)加重[7]。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者研究，將厄洛替尼、順鉑聯(lián)合局部放療，作用于食管癌晚期患者，患者2年生存率為70.1%，腫瘤局限控制率為87.55%，且經(jīng)過(guò)相應(yīng)處理，患者對(duì)治療基本耐受，基本能夠完成治療[8]，其治療效果在國(guó)內(nèi)外的晚期食管癌治療中處于領(lǐng)先水平。這也說(shuō)明了吉非替尼和厄洛替尼在抗腫瘤方面的高效性和低毒性。

4　討論

隨著抗體技術(shù)在抗腫瘤臨床中的應(yīng)用和深入性研究，人源抗體技術(shù)將逐漸走向成熟，多種靶向治療和聯(lián)合單抗的應(yīng)用將更加廣泛，為腫瘤疾病的治療提供更為廣闊的發(fā)展空間[9]，新型胃癌靶向藥物的研制與應(yīng)用也會(huì)增多，這就要求我們臨床工作者，不僅要不斷學(xué)習(xí)新知識(shí)，同時(shí)還要時(shí)刻關(guān)心靶向治療新動(dòng)向，積極開(kāi)展臨床研究。

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Advances in Targeted Therapy for Advanced Gastric Cancer

LIU Yue QU Zhongyu WAN Lixin The First Department of Oncology，Nanyang Central Hospital， Nanyang He'nan 473000， China

With the in-depth study of medical technology， people have a deeper understanding of the structure and function of antibody， To eliminate or inhibit the growth of tumor cells in the treatment of cancer is the direction of research. At present， there are more than 20 kinds of targeted drugs approved in clinical applications， mainly through the target to block the blood supply of tumor cells and cell signaling pathway， and then to kill the role of tumor cells. Targeted therapy in patients with advanced gastric cancer can be used in the treatment of tumor lesions， blocking tumor cell division and proliferation， and improve the treatment effect.

Advanced gastric cancer， Targeted therapy， Tumor stem cells，Antibody

R735.2

A

1674-9308（2016）20-0121-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.080

河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤一科，河南 南陽(yáng) 473000